百草枯染毒大鼠支氣管肺泡灌洗液中細胞因子的變化_《中國呼吸與危重監護雜志》

作者：

張志堅 , 彭禮波 , 董瑤瑤 ,  羅萬云

重慶市巴南區人民醫院重癥醫學科(重慶 401320);

關鍵詞：

百草枯大鼠支氣管肺泡灌洗液白細胞介素巨噬細胞炎性蛋白單核細胞趨化因子新喋呤

DOI：

10.7507/1671-6205.2015045

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的探討百草枯(PQ)中毒大鼠早期支氣管肺泡灌洗液(BALF)中細胞炎性因子的變化。方法將成年健康SD大鼠隨機分為正常對照組(n=8)、百草枯一次性灌胃染毒低劑量組(PQ 15 mg/kg,n=24)、中劑量組(PQ 30 mg/kg,n=24)、高劑量組(PQ 60 mg/kg,n=24)。對照組給予相同容積生理鹽水灌胃。每組分別于染毒后第1、7、14、21 d處死大鼠,收集BALF。采用ELISA法測定白細胞介素1(IL-1)、IL-6、巨噬細胞炎性蛋白2(MIP-2)、單核細胞趨化因子1(MCP-1)、新喋呤的濃度。結果各組BALF中炎性細胞因子在各時間點較對照組均有不同程度的增高。在染毒1~14 d時BLAF中IL-1、新喋呤濃度隨染毒劑量的增加而增高趨勢明顯,劑量反應關系明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。14、21 d時IL-6隨染毒劑量增加而增高的趨勢較明顯。染毒組IL-l、IL-6、新喋呤均在14 d時出現濃度峰值。高劑量組14 d時MIP-2明顯高于低、中劑量組;低劑量組各時間點MCP-1明顯低于中、高劑量組,差異均有統計學意義(P<0.05)。結論炎癥因子在PQ染毒后炎癥發生發展過程中發揮了重要作用,可能促進肺損傷的發生與發展。

引用本文： 張志堅, 彭禮波, 董瑤瑤, 羅萬云. 百草枯染毒大鼠支氣管肺泡灌洗液中細胞因子的變化. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(2): 178-181. doi: 10.7507/1671-6205.2015045 復制

百草枯(paraquat，PQ)屬于高效吡啶類接觸性除草劑，在我國有著廣泛應用。PQ具有較強毒性，中毒后死亡率極高，危害遠遠高于其他常見農藥中毒。肺損傷是PQ中毒后最突出的臨床表現，后期大多數患者因肺間質纖維化而死亡^[1-2]。PQ中毒導致肺組織纖維化的機制復雜，其中過氧化反應、炎癥因子、細胞凋亡、成纖維細胞增生等在其中起重要作用^[3-5]。近年來PQ中毒后肺纖維化之前的生物標志物一直是研究熱點，而各細胞因子則是這些生物標志物中重要的成員。PQ進入機體后，因其具有強烈的“嗜肺性”，導致其肺內濃度遠遠大于血中及組織中濃度，當肺泡巨噬細胞活化后產生大量細胞因子，同時促進細胞因子進一步分泌，形成復雜的細胞因子網絡，引起肺泡炎和肺間質纖維化。本實驗采用PQ單次灌胃染毒法建立大鼠PQ中毒模型，探討炎性因子在PQ中毒后早期肺損傷發生發展過程中的變化規律，為尋找PQ中毒后肺損傷的早期生物標志物提供理論依據。

材料與方法

一材料

104只清潔級雄性SD大鼠，體質量(220±40) g，由第三軍醫大學動物實驗中心提供。20%PQ溶液由先正達(中國)投資有限公司提供(蒸餾水稀釋至15 mg/mL)，避光保存；白細胞介素1(IL-1)、IL-6、巨噬細胞炎性蛋白2(MIP-2)、單核細胞趨化因子1(MCP-1)、新喋呤檢測試劑盒由北京博奧森生物技術有限公司提供。

二方法

將實驗動物隨機分為對照組，以及低、中、高劑量PQ灌胃染毒組(劑量分別為15、30、60 mg/kg)。其中對照組8只，各染毒組分別為32只。各染毒組參照文獻^[6]PQ灌胃法建立模型。正常組給予等量生理鹽水灌胃。模型建成后，每組在不同處理后1、7、14、21 d分別取適量大鼠(對照組2只，各染毒組6只)頸椎脫臼處死，立即氣管插管后行肺組織灌洗。注射器抽取37 ℃無菌生理鹽水3 mL，緩慢注入肺組織進行灌洗，反復進行3次，共收集到支氣管肺泡灌洗液(BALF)約7 mL，1500 r/min、4 ℃，離心15 min，取上清液測定細胞因子IL-1、IL-6、MIP-2、MCP-1、新喋呤含量。各細胞因子測量采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法，具體步驟按試劑盒說明書進行。

三統計學處理

所有數據采用SPSS 16.0統計軟件進行分析，計量資料以x±s表示，多樣本比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

BALF中不同染毒劑量和染毒時間IL-1、IL-6差異均有統計學意義(P<0.05)。各染毒劑量組各時間點較對照組均有不同程度升高，在染毒1~14 d時，BALF中IL-1濃度隨染毒劑量的增加而增高，染毒組IL-1、IL-6均在14 d時出現濃度峰值。

各染毒組不同時間點MIP-2、MCP-1濃度較對照組明顯升高(P<0.05)。低、中劑量組14 d時MIP-2明顯低于高劑量組；中、高劑量組21 d時MIP-2明顯低于低劑量組；中、高劑量組各時間點MCP-1明顯高于低劑量組，差異均有統計學意義(P<0.05)，但中高劑量組之間各時間點差異無統計學意義(P>0.05)。

不同劑量染毒組不同時間點新喋呤濃度較對照組明顯升高(P<0.05)。在1~14 d BALF中新喋呤濃度隨染毒劑量的增加而增高，劑量反應關系明顯；染毒組新喋呤濃度峰值均在14 d。結果見表 1。

表1 BALF中IL-1、IL-6、MIP-2、MCP-1和新喋呤濃度變化(nmol/L，x±s)

表選項

下載CSV

組別	1 d	7 d	14 d	21 d
IL-1
對照組	55.71±14.81	59.24±12.18	61.28±17.32	60.18±12.23
低劑量組	106.02±15.62^*	145.85±54.23^*	162.16±56.42^*	131.25±31.50^*
中劑量組	110.25±36.87^*	162.33±47.89^*	165.78±51.23^*	129.58±29.87^*
高劑量組	135.68±29.63^*	165.78±57.32^*	169.47±61.21^*	127.08±24.35^*
IL-6
對照組	56.41±17.65	57.32±11.20	62.24±14.11	58.28±10.21
低劑量組	76.33±12.51	111.83±31.20^*	138.13±23.89^*	77.57±12.57
中劑量組	115.48±31.04^*	112.95±27.89^*	148.53±24.78^*	99.87±18.64^*
高劑量組	105.98±24.54^*	100.58±32.14^*	168.17±29.87*	133.58±28.13^*
MIP-2
對照組	24.63±8.57	25.12±7.98	29.42±9.15	27.89±10.01
低劑量組	50.12±7.25^*	61.58±14.57^*	67.15±9.12^*	71.28±20.14^*
中劑量組	61.25±19.25^*	68.47±17.80^*	67.50±4.59^*	57.59±12.42^*#
高劑量組	60.23±15.42^*	62.89±16.17^*	89.47±10.21^*△#	52.89±9.27^*#
MIP-1
對照組	520.36±59.47	517.24±60.12	542.31±84.25	531.25±65.32
低劑量組	745.07±104.32^*	912.59±210.71^*	654.25±145.38	584.24±55.89^*
中劑量組	973.04±189.45^*△	1 121.58±124.50^*△	825.68±189.35^*△	818.96±147.89^*△
高劑量組	994.78±154.32^*△	1 345.36±114.58^*△	899.42±178.56^*△	809.11±154.52^*△
新喋呤
對照組	50.67±10.23	50.78±10.96	56.01±10.87	57.74±15.01
低劑量組	100.25±22.21^*	130.58±29.21^*	160.78±30.89	155.01±34.59^*
中劑量組	130.24±30.45^*△	140.75±30.98^*	178.45±40.01^*△	164.21±31.98^*
高劑量組	150.20±32.25^*△	175.25±34.57^*△#	216.55±46.89^*△#	167.26±53.89^*
注：與對照組比較，^*P<0.05；與低劑量組比較，^△P<0.05；與中劑量組比較，^#P<0.05

討論

研究表明PQ進入機體后，限制性肺功能損傷不可避免，最終常出現不可逆的肺間質纖維化，對有幸存活的患者生存質量構成極大的危害。我們在既往研究中對PQ染毒大鼠模型進行肺部病理學觀察，發現PQ染毒后大鼠肺間質和肺泡水腫明顯；且隨染毒時間的推移逐漸加重，同時可見大量炎性細胞浸潤，間質不同程度增生，肺泡腔結構破壞，膠原纖維增生；21 d后大鼠膠原纖維增生更明顯，肺泡炎及肺纖維化程度更明顯^[5]。我們在本研究中觀察細胞因子在PQ染毒大鼠早期病變過程中的變化規律，以了解細胞因子在其中發揮的作用，為PQ中毒后防治提供一定的理論基礎。

IL-1能通過自分泌或旁分泌途徑刺激其他細胞炎癥遞質的生成與釋放，介導肺泡早期炎癥期損傷。IL-1可通過激活免疫細胞、促進間質損傷、修復乃至過度修復引起間質纖維化；IL-1對炎性細胞有趨化和粘附作用，增強血管通透性，能促進其他炎癥介質釋放而引起組織損傷^[7-8]。IL-6具有抑制細胞外基質(ECM)分解、刺激成纖維細胞增殖的作用，對纖維結締組織形成及平滑肌增生起促進作用。IL-6是纖維化疾病中主要的炎癥細胞因子之一，是多效性細胞因子，在宿主防御機制中起關鍵作用。它能誘導B細胞分化并產生免疫球蛋白，形成免疫復合物；能誘導單核細胞上調主要組織相容性復合物表達；能誘導c-jun基因磷酸化；能誘導炎性細胞因子的大量表達，通過多種途徑造成肺損傷^[9-11]。本研究觀察到PQ染毒大鼠BALF中IL-1濃度較對照組明顯升高，在14 d時達到濃度峰值，說明其參與了PQ染毒后早期炎癥反應。IL-6在各染毒組14 d時濃度隨染毒劑量增加而增高，說明在14 d時IL-6有較強的量-效反應，可能在炎癥反應中發揮作用，并對后期肺纖維化發揮啟動作用。

MCP-1、MIP-2均是趨化因子家族中重要成員。MCP-1可趨化免疫/炎癥反應細胞，調節效應細胞相關功能，刺激肺成纖維細胞增生并合成膠原，導致具有成纖維特性的細胞因子或介質產生^[12-13]。MIP-2可與內皮細胞外基質中帶有硫酸乙酞肝素的葡聚糖相互作用而增加炎癥細胞與內皮細胞的粘附；可上調細胞表面粘附分子CD11b/CD18的表達來引導白細胞穿透內皮細胞到達炎癥部位；可通過激活整合素增強中性粒細胞與細胞間粘附分子1(ICAM-1)相互作用引起大量中性粒細胞浸潤；可通過促進多種炎癥細胞的趨化活性，增加各種炎癥細胞分泌活性；還能增加血管通透性，導致毛細血管滲漏綜合征^[14-15]。我們研究發現染毒大鼠BALF中MCP-1、MIP-2水平較對照組明顯升高，在第l、7、14 d時隨染毒劑量的增加MCP-1有增高的趨勢。說明其在炎癥反應期持續發揮作用，可能對后續纖維化過程也有啟動作用。MIP-2的劑量反應關系不明顯，可能與其受復雜的細胞因子網絡的影響有關。

新喋呤是體內三磷酸鳥苷(GTP)的代謝產物，是各型一氧化氮合酶(NOS)重要的輔因子，可與NOS緊密結合，促進NO的合成與釋放。其產生主要與脂多糖和細胞因子激活單核/巨噬細胞系統及內皮細胞有關，它是反映體內淋巴細胞/巨噬細胞軸所介導的細胞免疫狀態的主要標志物，在調節細胞的生理與病理反應中具有重要作用^[16-17]。我們在研究中觀察到染毒后新喋呤濃度較對照組明顯升高，在1~14 d中新喋呤濃度隨染毒劑量的增加而增高，劑量反應關系明顯。說明其在炎癥反應期持續發揮作用，同時也可能對后續纖維化過程發揮一定的啟動作用。

本研究探究上述細胞因子在PQ染毒后BALF中濃度變化及與染毒劑量之間的關系，將為確立PQ染毒后肺損傷早期生物標志物的研究提供理論依據，也為PQ中毒后機體中復雜的細胞因子網絡的調控機制開辟新的途徑。

材料與方法

一材料

二方法

三統計學處理

所有數據采用SPSS 16.0統計軟件進行分析，計量資料以x±s表示，多樣本比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

表1 BALF中IL-1、IL-6、MIP-2、MCP-1和新喋呤濃度變化(nmol/L，x±s)

表選項

下載CSV

組別	1 d	7 d	14 d	21 d
IL-1
對照組	55.71±14.81	59.24±12.18	61.28±17.32	60.18±12.23
低劑量組	106.02±15.62^*	145.85±54.23^*	162.16±56.42^*	131.25±31.50^*
中劑量組	110.25±36.87^*	162.33±47.89^*	165.78±51.23^*	129.58±29.87^*
高劑量組	135.68±29.63^*	165.78±57.32^*	169.47±61.21^*	127.08±24.35^*
IL-6
對照組	56.41±17.65	57.32±11.20	62.24±14.11	58.28±10.21
低劑量組	76.33±12.51	111.83±31.20^*	138.13±23.89^*	77.57±12.57
中劑量組	115.48±31.04^*	112.95±27.89^*	148.53±24.78^*	99.87±18.64^*
高劑量組	105.98±24.54^*	100.58±32.14^*	168.17±29.87*	133.58±28.13^*
MIP-2
對照組	24.63±8.57	25.12±7.98	29.42±9.15	27.89±10.01
低劑量組	50.12±7.25^*	61.58±14.57^*	67.15±9.12^*	71.28±20.14^*
中劑量組	61.25±19.25^*	68.47±17.80^*	67.50±4.59^*	57.59±12.42^*#
高劑量組	60.23±15.42^*	62.89±16.17^*	89.47±10.21^*△#	52.89±9.27^*#
MIP-1
對照組	520.36±59.47	517.24±60.12	542.31±84.25	531.25±65.32
低劑量組	745.07±104.32^*	912.59±210.71^*	654.25±145.38	584.24±55.89^*
中劑量組	973.04±189.45^*△	1 121.58±124.50^*△	825.68±189.35^*△	818.96±147.89^*△
高劑量組	994.78±154.32^*△	1 345.36±114.58^*△	899.42±178.56^*△	809.11±154.52^*△
新喋呤
對照組	50.67±10.23	50.78±10.96	56.01±10.87	57.74±15.01
低劑量組	100.25±22.21^*	130.58±29.21^*	160.78±30.89	155.01±34.59^*
中劑量組	130.24±30.45^*△	140.75±30.98^*	178.45±40.01^*△	164.21±31.98^*
高劑量組	150.20±32.25^*△	175.25±34.57^*△#	216.55±46.89^*△#	167.26±53.89^*
注：與對照組比較，^*P<0.05；與低劑量組比較，^△P<0.05；與中劑量組比較，^#P<0.05

討論

表1 BALF中IL-1、IL-6、MIP-2、MCP-1和新喋呤濃度變化(nmol/L，x±s)

組別	1 d	7 d	14 d	21 d
IL-1
對照組	55.71±14.81	59.24±12.18	61.28±17.32	60.18±12.23
低劑量組	106.02±15.62^*	145.85±54.23^*	162.16±56.42^*	131.25±31.50^*
中劑量組	110.25±36.87^*	162.33±47.89^*	165.78±51.23^*	129.58±29.87^*
高劑量組	135.68±29.63^*	165.78±57.32^*	169.47±61.21^*	127.08±24.35^*
IL-6
對照組	56.41±17.65	57.32±11.20	62.24±14.11	58.28±10.21
低劑量組	76.33±12.51	111.83±31.20^*	138.13±23.89^*	77.57±12.57
中劑量組	115.48±31.04^*	112.95±27.89^*	148.53±24.78^*	99.87±18.64^*
高劑量組	105.98±24.54^*	100.58±32.14^*	168.17±29.87*	133.58±28.13^*
MIP-2
對照組	24.63±8.57	25.12±7.98	29.42±9.15	27.89±10.01
低劑量組	50.12±7.25^*	61.58±14.57^*	67.15±9.12^*	71.28±20.14^*
中劑量組	61.25±19.25^*	68.47±17.80^*	67.50±4.59^*	57.59±12.42^*#
高劑量組	60.23±15.42^*	62.89±16.17^*	89.47±10.21^*△#	52.89±9.27^*#
MIP-1
對照組	520.36±59.47	517.24±60.12	542.31±84.25	531.25±65.32
低劑量組	745.07±104.32^*	912.59±210.71^*	654.25±145.38	584.24±55.89^*
中劑量組	973.04±189.45^*△	1 121.58±124.50^*△	825.68±189.35^*△	818.96±147.89^*△
高劑量組	994.78±154.32^*△	1 345.36±114.58^*△	899.42±178.56^*△	809.11±154.52^*△
新喋呤
對照組	50.67±10.23	50.78±10.96	56.01±10.87	57.74±15.01
低劑量組	100.25±22.21^*	130.58±29.21^*	160.78±30.89	155.01±34.59^*
中劑量組	130.24±30.45^*△	140.75±30.98^*	178.45±40.01^*△	164.21±31.98^*
高劑量組	150.20±32.25^*△	175.25±34.57^*△#	216.55±46.89^*△#	167.26±53.89^*
注：與對照組比較，^*P<0.05；與低劑量組比較，^△P<0.05；與中劑量組比較，^#P<0.05

表選項

下載CSV

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《中國呼吸與危重監護雜志》

百草枯染毒大鼠支氣管肺泡灌洗液中細胞因子的變化

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

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