引用本文： 黃增相, 何超, 陶驊, 徐雯, 徐迅科, 金姝, 魏建東, 張健, 李文放, 林兆奮. 腸源性膿毒癥并發肺毛細血管滲漏綜合征一例救治. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(1): 98-100. doi: 10.7507/1671-6205.2015025 復制
臨床資料??患者女性，40歲。患者于2013年11月10日晚餐食用魚肉后覺得味道不對，未予重視，餐后2 h出現嘔吐胃內容物3次，并解黃色稀水樣便5~6次，自服止瀉藥物后腹瀉癥狀好轉，逐漸出現腹痛、腹脹、發熱，體溫最高39℃，伴有畏寒、寒戰，2013年11月11日凌晨于當地醫院就診。當時查體：精神萎靡，腹脹，全腹散在壓痛，無反跳痛，心悸、胸悶、四肢濕冷，血壓70/47 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，白細胞計數(WBC)12.9×109/L，中性粒細胞百分比(N)0.814，血紅蛋白(Hb)89 g/L，C反應蛋白(CRP)65 mg/L，肌酐101μmol/L，淀粉酶、電解質正常。腹部立位X線片提示腸腔積氣明顯，伴有多發液平，考慮“急性腸胃炎、腸梗阻、休克”。給予胃腸減壓、抗感染、抗休克等治療后腹痛好轉，但腹脹癥狀加重，2013年11月12日出現呼吸急促、尿量減少。血常規示WBC 18.7×109/L，N 0.912，尿素氮18.2 mmol/L，肌酐195μmol/L，為進一步治療轉入我科。既往史：30年前確診為慢性腎炎，10年前行血液透析，5年前行右腎移植術，術后長期口服抗排異藥物，對青霉素及鐵劑過敏。
入院查體：體溫38.6℃，脈搏124次/min，呼吸31次/min，血壓105/78 mm Hg(多巴胺12μg·kg－1·min－1)，神志清楚，精神萎靡，皮膚鞏膜無黃染，無皮疹、出血點，顏面浮腫，雙肺可聞及大量細濕啰音，腹膨隆，肝脾肋下未及，輕壓痛，無反跳痛，莫菲征陰性，腸鳴音消失，無關節紅腫、壓痛，活動自如，雙下肢中度浮腫。
輔助檢查：血常規WBC 21.5×109/L，Hb 79 g/L，血小板(Plt)64×109/L，CRP 191 mg/L，白蛋白24 g/L，肌酐279μmol/L，電解質、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、淀粉酶均正常，降鈣素原(PCT)12.4 ng/mL，內毒素0.5 EU/mL。血氣分析：PO2/FiO2 148 mm Hg。胸部X線片提示雙下肺密度影增高，滲出明顯，雙側胸腔少量積液。腹部B超提示肝膽胰脾腎正常。
診斷：①腸源性膿毒癥，感染性休克，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；②多器官功能障礙綜合征(MODS)(循環、呼吸、腎臟、胃腸道)；③急性腸胃炎；④低蛋白血癥；⑤貧血；⑥右腎移植術后。
治療經過與預后：入院后由于患者呼吸急促，血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭、ARDS，給予經鼻氣管插管、呼吸機輔助通氣，并給予亞胺培南西司他丁鈉、甲硝唑加強抗感染，同時給予補充白蛋白、血漿并加強利尿，留置胃管胃腸減壓，生大黃胃管注入調節腸道功能，甘油灌腸劑灌腸以及腸外營養支持，提高機體免疫力，穩定內環境，甲基潑尼松龍抗排異，脈波指示劑連續心排出量監測儀(PiCCO)監測血管外肺水。患者入院后持續無尿，當天即給予行連續性血液凈化(continous blood purification，CBP)治療，但病情仍加重，呼吸機參數逐漸升高。入院第2 d氣道內吸出較多淡血性液體，將呼吸機參數調整為吸氧濃度100%，呼氣末正壓(PEEP)10 cm H2O，血氣分析提示PO2/FiO2僅102 mm Hg，胸部X線片提示雙肺彌漫性滲出改變，較前明顯加重。考慮診斷為腸源性膿毒癥并發肺毛細血管滲漏綜合征，給予加用大劑量烏司他丁(UTI，50萬U，q6h)抗炎、減輕肺毛細血管滲漏，并給予大劑量白蛋白快速滴注(20 g/次，q8h)快速提高血漿膠體滲透壓，同時加大CBP超濾量，加強腸外營養支持，提高機體免疫力，維持內環境穩定。經治療48 h后患者氣道內淡血性液體減少，入院第5 d患者腹脹癥狀緩解，有排便、排氣，逐步將腸外營養過渡為腸內營養。PiCCO與胸阻抗(TEB)監測結果見表 1。第7 d患者氣道內未再吸出淡血性液體，肺部聽診僅少量的濕啰音，呼吸機參數逐步下調，并逐步將UTI和白蛋白的劑量降低。復查胸部X線片較前明顯好轉，逐步降低呼吸機參數，肺毛細血管滲漏基本控制。入院第10 d予以拔除氣管插管，第17 d時患者尿量開始恢復，給予間斷行連續腎臟替代療法(CRRT)治療，保持出入量平衡。4周后患者腎功能恢復正常，最終痊愈出院。
表1
PiCCO與TEB監測結果
討論??腸道是人體最大的細菌及內毒素貯存庫，這些細菌和毒素在正常情況下并不危害機體健康，但在病理情況下可通過受損的腸黏膜屏障遷移到腸系膜淋巴組織、淋巴液、血液和腸外組織器官，發生腸源性膿毒癥甚至感染性休克和多器官功能衰竭，病死率可高達50%以上[1]。根據患者病史及病原學資料來看，其始動因素考慮為胃腸炎、食物中毒等引起患者腸道微生態失衡。腸道微生態破壞后，一方面可致腸道病原微生物粘附、定植能力發生改變；另一方面，由于胃腸炎發生時腸黏膜通透性增加，致使腸道內細菌及產生的腸毒素穿越受損的腸黏膜上皮進入血液和淋巴液中刺激環化酶系統，引起全身炎癥介質大量釋放，繼而產生腸源性感染、休克，本例患者發病之后很快就出現MODS(循環、呼吸、腎臟、胃腸道)，尤其是肺部病情進展很快，出現ARDS，甚至肺毛細血管滲漏綜合征。引起毛細血管滲漏綜合征的病因有數百種，臨床上最常見的為膿毒癥[2]，目前尚無有效救治方法。
UTI通過競爭性抑制和非競爭性抑制等多種形式與多種酶的位點結合，能獨立抑制多種酶的活性，同時其降解后的低分子量物質均能發揮作用[3]。而UTI治療ARDS主要通過減少血漿及肺泡細胞中腫瘤壞死因子等多種炎癥介質的釋放，調節肺血管內皮細胞的功能，改善肺內微循環及組織損傷[4-6]。Nakatani等[7]在體外實驗中發現，UTI呈劑量依賴性地抑制細胞外中性粒細胞彈性蛋白酶活性的同時，還抑制其在細胞內的活性和分泌，從而抑制中性粒細胞介導的內皮細胞損傷，大劑量UTI可進一步下調炎癥因子水平從而對膿毒癥性ARDS起保護作用[8]。而且UTI的不同應用劑量與改善ARDS的發生率的臨床療效呈正相關，表明UTI的臨床療效存在劑量依賴性[9]。陳曉兵等[10]在動物實驗應用UTI 10萬U/kg的劑量，證實UTI對內毒素所誘導的感染性休克兔肺損傷有明顯的保護作用，通過抑制NF-κB信號轉導通路抑制TNF-α和IL-6的表達是UTI肺保護作用的重要機制之一，且隨著劑量的加大，作用越明顯。
ARDS患者急性期是否使用白蛋白始終是臨床熱點。由于毛細血管滲漏綜合征時白蛋白也能滲漏到組織間隙使其膠體滲透壓濃度增高，導致更多的水分積聚于此，維持血容量的效果欠佳，因此多數學者不主張毛細血管滲漏綜合征擴容時使用白蛋白。國外動物實驗和臨床應用白蛋白的劑量小，滴速慢，且不追加其他藥物，其結論常是病死率更高。而Wilkes等[11]對更多隨機對照研究(55項研究3 504例患者)進行的薈萃分析顯示采用白蛋白進行液體復蘇并不增加病死率，而且白蛋白不會引起全身炎癥反應；使用白蛋白已經顯示出在休克和復蘇后可以調節中性粒細胞和內皮細胞的相互作用，從而減輕肺損傷[12]。Rivers等[13]研究證實補充25%白蛋白有利于改善血漿硫醇依賴性抗氧化劑狀態，并且能夠抑制多形核白細胞產生氧自由基，被認為是自由基清除劑，能改善ARDS的預后。Martin等[14]發現對于急性肺損傷患者，使用速尿聯合白蛋白，比僅使用速尿的患者在24 h的氧合指數有顯著改善，提示人血白蛋白提高了肺泡血管的膠體滲透壓，減少了血管內容物滲出至肺泡，從而改善了肺泡功能[15-16]。因此，當白蛋白使用劑量和滴注速度超過毛細血管滲漏綜合征時膠體外滲量，可將滲至血管外的晶體和膠體回吸收入血管內，然后追加速尿或行CRRT治療加快水分排出體外，常可起到有益作用[17]。
本例患者病情進展迅速，很快就從氣道內吸出較多淡血性液體，呼吸機參數非常高，并且出現了急性腎功能衰竭。我們在控制感染的基礎上給予大劑量UTI“堵漏”，大劑量白蛋白快速滴注提高血漿膠體滲透壓、將血管外肺水回吸收入血管，CBP治療將血管內水分排出體外同時清除炎癥介質的“三步療法”取得了明顯的效果，患者胸部X線片以及氧合指數明顯好轉，呼吸機參數明顯下調，肺毛細血管滲漏綜合征得以控制[18]。
因此，在危重病患者并發肺毛細血管滲漏綜合征時，在有效控制原發病的基礎上給予大劑量的UTI修復內皮細胞以及大劑量白蛋白快速滴注，并給予速尿或者CBP治療肺毛細血管滲漏綜合征是一種行之有效的方法，值得臨床推廣。
臨床資料??患者女性，40歲。患者于2013年11月10日晚餐食用魚肉后覺得味道不對，未予重視，餐后2 h出現嘔吐胃內容物3次，并解黃色稀水樣便5~6次，自服止瀉藥物后腹瀉癥狀好轉，逐漸出現腹痛、腹脹、發熱，體溫最高39℃，伴有畏寒、寒戰，2013年11月11日凌晨于當地醫院就診。當時查體：精神萎靡，腹脹，全腹散在壓痛，無反跳痛，心悸、胸悶、四肢濕冷，血壓70/47 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，白細胞計數(WBC)12.9×109/L，中性粒細胞百分比(N)0.814，血紅蛋白(Hb)89 g/L，C反應蛋白(CRP)65 mg/L，肌酐101μmol/L，淀粉酶、電解質正常。腹部立位X線片提示腸腔積氣明顯，伴有多發液平，考慮“急性腸胃炎、腸梗阻、休克”。給予胃腸減壓、抗感染、抗休克等治療后腹痛好轉，但腹脹癥狀加重，2013年11月12日出現呼吸急促、尿量減少。血常規示WBC 18.7×109/L，N 0.912，尿素氮18.2 mmol/L，肌酐195μmol/L，為進一步治療轉入我科。既往史：30年前確診為慢性腎炎，10年前行血液透析，5年前行右腎移植術，術后長期口服抗排異藥物，對青霉素及鐵劑過敏。
入院查體：體溫38.6℃，脈搏124次/min，呼吸31次/min，血壓105/78 mm Hg(多巴胺12μg·kg－1·min－1)，神志清楚，精神萎靡，皮膚鞏膜無黃染，無皮疹、出血點，顏面浮腫，雙肺可聞及大量細濕啰音，腹膨隆，肝脾肋下未及，輕壓痛，無反跳痛，莫菲征陰性，腸鳴音消失，無關節紅腫、壓痛，活動自如，雙下肢中度浮腫。
輔助檢查：血常規WBC 21.5×109/L，Hb 79 g/L，血小板(Plt)64×109/L，CRP 191 mg/L，白蛋白24 g/L，肌酐279μmol/L，電解質、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、淀粉酶均正常，降鈣素原(PCT)12.4 ng/mL，內毒素0.5 EU/mL。血氣分析：PO2/FiO2 148 mm Hg。胸部X線片提示雙下肺密度影增高，滲出明顯，雙側胸腔少量積液。腹部B超提示肝膽胰脾腎正常。
診斷：①腸源性膿毒癥，感染性休克，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；②多器官功能障礙綜合征(MODS)(循環、呼吸、腎臟、胃腸道)；③急性腸胃炎；④低蛋白血癥；⑤貧血；⑥右腎移植術后。
治療經過與預后：入院后由于患者呼吸急促，血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭、ARDS，給予經鼻氣管插管、呼吸機輔助通氣，并給予亞胺培南西司他丁鈉、甲硝唑加強抗感染，同時給予補充白蛋白、血漿并加強利尿，留置胃管胃腸減壓，生大黃胃管注入調節腸道功能，甘油灌腸劑灌腸以及腸外營養支持，提高機體免疫力，穩定內環境，甲基潑尼松龍抗排異，脈波指示劑連續心排出量監測儀(PiCCO)監測血管外肺水。患者入院后持續無尿，當天即給予行連續性血液凈化(continous blood purification，CBP)治療，但病情仍加重，呼吸機參數逐漸升高。入院第2 d氣道內吸出較多淡血性液體，將呼吸機參數調整為吸氧濃度100%，呼氣末正壓(PEEP)10 cm H2O，血氣分析提示PO2/FiO2僅102 mm Hg，胸部X線片提示雙肺彌漫性滲出改變，較前明顯加重。考慮診斷為腸源性膿毒癥并發肺毛細血管滲漏綜合征，給予加用大劑量烏司他丁(UTI，50萬U，q6h)抗炎、減輕肺毛細血管滲漏，并給予大劑量白蛋白快速滴注(20 g/次，q8h)快速提高血漿膠體滲透壓，同時加大CBP超濾量，加強腸外營養支持，提高機體免疫力，維持內環境穩定。經治療48 h后患者氣道內淡血性液體減少，入院第5 d患者腹脹癥狀緩解，有排便、排氣，逐步將腸外營養過渡為腸內營養。PiCCO與胸阻抗(TEB)監測結果見表 1。第7 d患者氣道內未再吸出淡血性液體，肺部聽診僅少量的濕啰音，呼吸機參數逐步下調，并逐步將UTI和白蛋白的劑量降低。復查胸部X線片較前明顯好轉，逐步降低呼吸機參數，肺毛細血管滲漏基本控制。入院第10 d予以拔除氣管插管，第17 d時患者尿量開始恢復，給予間斷行連續腎臟替代療法(CRRT)治療，保持出入量平衡。4周后患者腎功能恢復正常，最終痊愈出院。
表1
PiCCO與TEB監測結果
討論??腸道是人體最大的細菌及內毒素貯存庫，這些細菌和毒素在正常情況下并不危害機體健康，但在病理情況下可通過受損的腸黏膜屏障遷移到腸系膜淋巴組織、淋巴液、血液和腸外組織器官，發生腸源性膿毒癥甚至感染性休克和多器官功能衰竭，病死率可高達50%以上[1]。根據患者病史及病原學資料來看，其始動因素考慮為胃腸炎、食物中毒等引起患者腸道微生態失衡。腸道微生態破壞后，一方面可致腸道病原微生物粘附、定植能力發生改變；另一方面，由于胃腸炎發生時腸黏膜通透性增加，致使腸道內細菌及產生的腸毒素穿越受損的腸黏膜上皮進入血液和淋巴液中刺激環化酶系統，引起全身炎癥介質大量釋放，繼而產生腸源性感染、休克，本例患者發病之后很快就出現MODS(循環、呼吸、腎臟、胃腸道)，尤其是肺部病情進展很快，出現ARDS，甚至肺毛細血管滲漏綜合征。引起毛細血管滲漏綜合征的病因有數百種，臨床上最常見的為膿毒癥[2]，目前尚無有效救治方法。
UTI通過競爭性抑制和非競爭性抑制等多種形式與多種酶的位點結合，能獨立抑制多種酶的活性，同時其降解后的低分子量物質均能發揮作用[3]。而UTI治療ARDS主要通過減少血漿及肺泡細胞中腫瘤壞死因子等多種炎癥介質的釋放，調節肺血管內皮細胞的功能，改善肺內微循環及組織損傷[4-6]。Nakatani等[7]在體外實驗中發現，UTI呈劑量依賴性地抑制細胞外中性粒細胞彈性蛋白酶活性的同時，還抑制其在細胞內的活性和分泌，從而抑制中性粒細胞介導的內皮細胞損傷，大劑量UTI可進一步下調炎癥因子水平從而對膿毒癥性ARDS起保護作用[8]。而且UTI的不同應用劑量與改善ARDS的發生率的臨床療效呈正相關，表明UTI的臨床療效存在劑量依賴性[9]。陳曉兵等[10]在動物實驗應用UTI 10萬U/kg的劑量，證實UTI對內毒素所誘導的感染性休克兔肺損傷有明顯的保護作用，通過抑制NF-κB信號轉導通路抑制TNF-α和IL-6的表達是UTI肺保護作用的重要機制之一，且隨著劑量的加大，作用越明顯。
ARDS患者急性期是否使用白蛋白始終是臨床熱點。由于毛細血管滲漏綜合征時白蛋白也能滲漏到組織間隙使其膠體滲透壓濃度增高，導致更多的水分積聚于此，維持血容量的效果欠佳，因此多數學者不主張毛細血管滲漏綜合征擴容時使用白蛋白。國外動物實驗和臨床應用白蛋白的劑量小，滴速慢，且不追加其他藥物，其結論常是病死率更高。而Wilkes等[11]對更多隨機對照研究(55項研究3 504例患者)進行的薈萃分析顯示采用白蛋白進行液體復蘇并不增加病死率，而且白蛋白不會引起全身炎癥反應；使用白蛋白已經顯示出在休克和復蘇后可以調節中性粒細胞和內皮細胞的相互作用，從而減輕肺損傷[12]。Rivers等[13]研究證實補充25%白蛋白有利于改善血漿硫醇依賴性抗氧化劑狀態，并且能夠抑制多形核白細胞產生氧自由基，被認為是自由基清除劑，能改善ARDS的預后。Martin等[14]發現對于急性肺損傷患者，使用速尿聯合白蛋白，比僅使用速尿的患者在24 h的氧合指數有顯著改善，提示人血白蛋白提高了肺泡血管的膠體滲透壓，減少了血管內容物滲出至肺泡，從而改善了肺泡功能[15-16]。因此，當白蛋白使用劑量和滴注速度超過毛細血管滲漏綜合征時膠體外滲量，可將滲至血管外的晶體和膠體回吸收入血管內，然后追加速尿或行CRRT治療加快水分排出體外，常可起到有益作用[17]。
本例患者病情進展迅速，很快就從氣道內吸出較多淡血性液體，呼吸機參數非常高，并且出現了急性腎功能衰竭。我們在控制感染的基礎上給予大劑量UTI“堵漏”，大劑量白蛋白快速滴注提高血漿膠體滲透壓、將血管外肺水回吸收入血管，CBP治療將血管內水分排出體外同時清除炎癥介質的“三步療法”取得了明顯的效果，患者胸部X線片以及氧合指數明顯好轉，呼吸機參數明顯下調，肺毛細血管滲漏綜合征得以控制[18]。
因此，在危重病患者并發肺毛細血管滲漏綜合征時，在有效控制原發病的基礎上給予大劑量的UTI修復內皮細胞以及大劑量白蛋白快速滴注，并給予速尿或者CBP治療肺毛細血管滲漏綜合征是一種行之有效的方法，值得臨床推廣。
