引用本文： 余霓雯, 邵長周, 何禮賢. 以呼吸道受累為首發表現的復發性多軟骨炎15例臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(1): 81-83. doi: 10.7507/1671-6205.2015019 復制
復發性多軟骨炎(relapsing polychondritis)是一種軟骨組織復發性退化性炎癥，表現為耳、鼻、喉、氣管、眼、關節、心臟瓣膜等器官及血管等結締組織受累，約半數累及喉、氣管、支氣管軟骨[1]。復發性多軟骨炎的病因目前尚不清楚，研究證據提示與自身免疫反應有密切關系[1]。現對以呼吸道受累為首發表現的15例復發性多軟骨炎患者的資料進行回顧性分析，從臨床表現、輔助檢查、治療及預后方面進行探討。
對象與方法
選取復旦大學附屬中山醫院2004年4月至2013年7月收治的以呼吸道受累為首發表現的復發性多軟骨炎患者15例，其中男12例(80.0%)，女3例(20.0%)；發病年齡19~71歲，中位年齡49歲；<30歲患者2例，30~60歲患者8例，>60歲患者5例。對患者的臨床表現、輔助檢查、治療及預后方面進行總結分析。
結果
一 臨床表現
患者首發和主要表現為咳嗽15例(100.0%)，發熱8例(53.3%)，胸悶氣促8例(53.3%)，聲音嘶啞4例(26.7%)，聽力下降或耳聾2例(13.3%)，耳廓塌陷5例(20.0%)，鼻梁塌陷5例(26.7%)，眼結膜充血3例(16.7%)，關節痛3例(20.0%)。其中1例患者兄妹4人及父親均有鼻梁塌陷。
二 輔助檢查
15例患者全部行胸部CT檢查，其中3例未見異常，7例示氣管、支氣管彌漫性增厚(圖 1)，3例肺部炎性病灶，2例見少量胸腔積液。12例行氣道CT三維重建，10例提示氣管、支氣管管壁廣泛增厚(圖 2)，1例提示氣管、支氣管壁不規則增厚，3例管腔明顯狹窄，1例咽喉部軟組織水腫。13例行氣管鏡檢查，可見氣管、支氣管腔狹窄，黏膜腫脹，部分段支氣管管腔閉塞，3例支氣管軟骨環消失，活檢組織病理顯示黏膜慢性炎。7例行肺功能檢查，6例示重度混合性通氣功能障礙，1例示輕度混合性通氣功能障礙，3例行支氣管舒張試驗陰性。2例行正電子發射計算機斷層掃描(PET-CT)檢查，1例顯示氣管至雙肺葉支氣管壁彌漫性增厚伴糖代謝輕度增高，另1例氣管、左右主支氣管及其分支管壁、雙側肋軟骨及鼻中隔增厚伴糖代謝增高。1例行鼻中隔活檢病理示軟骨細胞明顯增生，1例行右膝關節鏡軟骨活檢術見關節滑膜增生，病理示軟骨炎。
圖1
胸部CT顯示氣管彌漫性增厚，內徑減小
圖2
氣道CT三維重建顯示氣管及主支氣管管壁增厚
三 治療及預后
11例患者開始使用潑尼松50~60 mg/d，后逐漸減至5~10 mg/d維持或停用。其中1例聯合使用氨苯砜(50 mg bid)，1例患者聯合使用雷公藤(10 mg tid)，2例患者聯合使用甲氨蝶呤(15 mg qw)，1例患者聯合環磷酰胺(0.6 g，1次/3周)沖擊療法，3例患者聯合使用硫唑嘌呤(25 mg qd)；1例使用雷公藤(10 mg tid)聯合秋水仙堿(0.5 mg bid)；1例使用甲氨蝶呤(10 mg qw)聯合美洛昔康(7.5 mg bid)；2例患者行氣管支氣管支架置入術，其中1例在氣管和左主支氣管分別置入網狀金屬支架，術后支撐良好(圖 3)，另1例行氣管支架植入術后出現支架周圍肉芽組織的增生，后行氣管內新生物消融切除術。
圖3
胸部CT顯示支架置入前后情況?a．支架植入術前氣管及主支氣管管壁增厚，左主支氣管狹窄；b．支架植入術后氣管及左主支氣管內見支架，管腔未見狹窄
目前隨訪的12例中，2例行氣管支氣管支架植入術的患者癥狀緩解，4例患者通過門診調整激素及免疫抑制劑劑量，病情穩定；其余6例病情反復后再住院，其中2例死于呼吸衰竭。
討論
復發性多軟骨炎是一種累及多系統、侵及軟骨組織及結締組織的復發性疾病。臨床表現復雜多樣，早期表現與急性炎癥相似，表現為受累部位的紅腫熱痛，晚期則遺留不同程度的畸形和功能障礙[2]。現在國內外文獻廣泛采用McAdam在1976年提出的診斷標準：①雙耳復發性軟骨炎；②非侵蝕性多關節炎；③鼻軟骨炎；④眼炎癥；⑤喉和/或氣管軟骨炎；⑥耳蝸和/或前庭受損。滿足上述標準的3條或3條以上者可以確診，無需組織病理學證實。呼吸道受累的復發性多軟骨炎診斷標準：①符合McAdam標準；②在本病發病或病程中出現呼吸道癥狀；③無吸煙史；④除外呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、淀粉樣變、Wegener肉芽腫、支氣管結核等疾病[3]。本組15例患者均符合呼吸道受累的復發性多軟骨炎診斷。
復發性多軟骨炎可累及耳、鼻、喉、氣管、眼、關節、心臟瓣膜等器官及血管等結締組織。可隱匿起病，也可急性發病或病情突然加重。Ernst等[4]報道最常見以耳軟骨炎為最初表現。Rafeq等[5]報道復發性多軟骨炎累及下呼吸道占患者的20%~50%，特異性表現包括聲門下狹窄，氣道狹窄，氣道壁增厚、鈣化，氣管、支氣管軟化。
復發性多軟骨炎可發生在所有種族，大多數在白種人，多發生在20~60歲，本組患者中有1例患者兄妹4人及父親均有鼻梁塌陷，是否存在家族遺傳暫無明確證據。但有報道復發性多軟骨炎與人類淋巴細胞DR4抗原可能有一定關聯[6]。另外也有報道稱該疾病患者存在地中海熱(FMF)的基因雜合子，具體的關聯需進一步探討[7]。
復發性多軟骨炎就診初期易被誤診為呼吸道感染、肺結核、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸科常見疾病，正確診斷十分重要。累及呼吸道的復發性多軟骨炎的診斷以臨床診斷為主，病理檢查非必需，需完善肺功能、氣道CT或CT三維重建及支氣管鏡檢查。肺功能是一種無創檢查，可以早期、敏感地發現復發性多軟骨炎的呼吸道病變，并且可以監測病情變化。氣道受累的復發性多軟骨炎患者肺功能檢查早期常為阻塞性通氣功能障礙，后期逐漸表現為混合性通氣功能障礙，換氣功能多正常[8]。本組患者肺功能以重度混合性通氣功能障礙為主，支氣管舒張試驗為陰性。氣道CT或CT三維重建及氣管鏡是診斷和觀察呼吸道受累的復發性多軟骨炎患者極為有效的方法，可觀察到氣管內徑、氣管壁和氣管軟骨的變化。復發性多軟骨炎的典型CT表現可見氣道壁的增厚、鈣化及氣道狹窄，氣道CT三維重建圖像顯示氣道狹窄多發生在左主支氣管分支，進而出現繼發性軟骨破壞及纖維化改變[9]。本組資料顯示患者的氣道CT三維重建均明確提示氣管、支氣管管壁廣泛增厚，氣管、支氣管壁不規則增厚，管腔明顯狹窄；氣管鏡檢查可見氣管和支氣管腔狹窄，黏膜腫脹，部分可見段支氣管管腔閉塞及支氣管軟骨環消失。同時支氣管鏡下可以取黏膜活檢，有助于氣道黏膜疾病的鑒別，如氣管內膜結核、氣管淀粉樣變性，對于復發性多軟骨炎的盡快診斷、減少誤診有重大意義。
PET-CT也是一種復發性多軟骨炎早期診斷的有力工具，特別是當患者的早期診斷缺乏病理支持時，同時也有助于評估疾病程度和疾病治療效果[10]。18F-FDG-PET-CT掃描是通過18-氟脫氧葡萄糖在鼻軟骨、喉軟骨、氣管、支氣管樹和肋軟骨異常的攝取增高來識別多系統的軟骨異常，如患者早期體檢時無鼻軟骨的變化，而可以在PET-CT掃描中提示鼻軟骨炎。本組2例患者PET-CT掃描均提示氣管、左右主支氣管及分支管壁FDG代謝增高，其中1例提示雙側肋軟骨及鼻中隔FDG代謝增高，檢查結果有助于選擇活檢部位以及監測療效。
復發性多軟骨炎目前尚無理想的治療方案，其治療主要以糖皮質激素、免疫抑制劑及非甾體消炎鎮痛藥物為主，其中激素是首選的治療藥物，其可控制急性癥狀、減少復發次數，但不能改變自然病程[2]。本組病例中有11例使用激素的患者，病情均得到不同程度的緩解，但病程無縮短。對于出現嚴重呼吸困難的患者，氣管內置入支架能緩解急性呼吸道梗阻癥狀。但本組1例患者行氣管支架植入術后出現支架周圍肉芽組織增生，后行氣道內新生物消融切除術可繼續維持氣道內通暢，但氣道內新生物繼續生長、氣管支架移位等情況較易出現，故支架置入遠期療效還有待進一步觀察。復發性多軟骨炎患者的氣道管理問題是富有挑戰性的，需要個體化的治療[4]。也有文獻報道抗腫瘤壞死因子α制劑如依那西普、英夫利昔單抗成功用于治療復發性多軟骨炎呼吸道受累的患者，可作為二線治療藥物[3]。Wendling等[11]報道阿那白滯素在上述2種腫瘤壞死因子拮抗劑無效者可以有效控制患者病情。Hemmati等[12]報道復發性多軟骨炎與丙型肝炎病毒感染有關，通過治療丙肝病毒感染可緩解復發性多軟骨炎的癥狀，但復發性多軟骨炎與丙肝病毒感染之間因果關系并未明確。
綜上所述，復發性多軟骨炎是一種少見的自身免疫性疾病，臨床表現多樣，易累及呼吸道，且癥狀多樣，預后差，極易忽視、誤診，需提高認識，爭取早期診斷，積極治療，改善預后。
復發性多軟骨炎(relapsing polychondritis)是一種軟骨組織復發性退化性炎癥，表現為耳、鼻、喉、氣管、眼、關節、心臟瓣膜等器官及血管等結締組織受累，約半數累及喉、氣管、支氣管軟骨[1]。復發性多軟骨炎的病因目前尚不清楚，研究證據提示與自身免疫反應有密切關系[1]。現對以呼吸道受累為首發表現的15例復發性多軟骨炎患者的資料進行回顧性分析，從臨床表現、輔助檢查、治療及預后方面進行探討。
對象與方法
選取復旦大學附屬中山醫院2004年4月至2013年7月收治的以呼吸道受累為首發表現的復發性多軟骨炎患者15例，其中男12例(80.0%)，女3例(20.0%)；發病年齡19~71歲，中位年齡49歲；<30歲患者2例，30~60歲患者8例，>60歲患者5例。對患者的臨床表現、輔助檢查、治療及預后方面進行總結分析。
結果
一 臨床表現
患者首發和主要表現為咳嗽15例(100.0%)，發熱8例(53.3%)，胸悶氣促8例(53.3%)，聲音嘶啞4例(26.7%)，聽力下降或耳聾2例(13.3%)，耳廓塌陷5例(20.0%)，鼻梁塌陷5例(26.7%)，眼結膜充血3例(16.7%)，關節痛3例(20.0%)。其中1例患者兄妹4人及父親均有鼻梁塌陷。
二 輔助檢查
15例患者全部行胸部CT檢查，其中3例未見異常，7例示氣管、支氣管彌漫性增厚(圖 1)，3例肺部炎性病灶，2例見少量胸腔積液。12例行氣道CT三維重建，10例提示氣管、支氣管管壁廣泛增厚(圖 2)，1例提示氣管、支氣管壁不規則增厚，3例管腔明顯狹窄，1例咽喉部軟組織水腫。13例行氣管鏡檢查，可見氣管、支氣管腔狹窄，黏膜腫脹，部分段支氣管管腔閉塞，3例支氣管軟骨環消失，活檢組織病理顯示黏膜慢性炎。7例行肺功能檢查，6例示重度混合性通氣功能障礙，1例示輕度混合性通氣功能障礙，3例行支氣管舒張試驗陰性。2例行正電子發射計算機斷層掃描(PET-CT)檢查，1例顯示氣管至雙肺葉支氣管壁彌漫性增厚伴糖代謝輕度增高，另1例氣管、左右主支氣管及其分支管壁、雙側肋軟骨及鼻中隔增厚伴糖代謝增高。1例行鼻中隔活檢病理示軟骨細胞明顯增生，1例行右膝關節鏡軟骨活檢術見關節滑膜增生，病理示軟骨炎。
圖1
胸部CT顯示氣管彌漫性增厚，內徑減小
圖2
氣道CT三維重建顯示氣管及主支氣管管壁增厚
三 治療及預后
11例患者開始使用潑尼松50~60 mg/d，后逐漸減至5~10 mg/d維持或停用。其中1例聯合使用氨苯砜(50 mg bid)，1例患者聯合使用雷公藤(10 mg tid)，2例患者聯合使用甲氨蝶呤(15 mg qw)，1例患者聯合環磷酰胺(0.6 g，1次/3周)沖擊療法，3例患者聯合使用硫唑嘌呤(25 mg qd)；1例使用雷公藤(10 mg tid)聯合秋水仙堿(0.5 mg bid)；1例使用甲氨蝶呤(10 mg qw)聯合美洛昔康(7.5 mg bid)；2例患者行氣管支氣管支架置入術，其中1例在氣管和左主支氣管分別置入網狀金屬支架，術后支撐良好(圖 3)，另1例行氣管支架植入術后出現支架周圍肉芽組織的增生，后行氣管內新生物消融切除術。
圖3
胸部CT顯示支架置入前后情況?a．支架植入術前氣管及主支氣管管壁增厚，左主支氣管狹窄；b．支架植入術后氣管及左主支氣管內見支架，管腔未見狹窄
目前隨訪的12例中，2例行氣管支氣管支架植入術的患者癥狀緩解，4例患者通過門診調整激素及免疫抑制劑劑量，病情穩定；其余6例病情反復后再住院，其中2例死于呼吸衰竭。
討論
復發性多軟骨炎是一種累及多系統、侵及軟骨組織及結締組織的復發性疾病。臨床表現復雜多樣，早期表現與急性炎癥相似，表現為受累部位的紅腫熱痛，晚期則遺留不同程度的畸形和功能障礙[2]。現在國內外文獻廣泛采用McAdam在1976年提出的診斷標準：①雙耳復發性軟骨炎；②非侵蝕性多關節炎；③鼻軟骨炎；④眼炎癥；⑤喉和/或氣管軟骨炎；⑥耳蝸和/或前庭受損。滿足上述標準的3條或3條以上者可以確診，無需組織病理學證實。呼吸道受累的復發性多軟骨炎診斷標準：①符合McAdam標準；②在本病發病或病程中出現呼吸道癥狀；③無吸煙史；④除外呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、淀粉樣變、Wegener肉芽腫、支氣管結核等疾病[3]。本組15例患者均符合呼吸道受累的復發性多軟骨炎診斷。
復發性多軟骨炎可累及耳、鼻、喉、氣管、眼、關節、心臟瓣膜等器官及血管等結締組織。可隱匿起病，也可急性發病或病情突然加重。Ernst等[4]報道最常見以耳軟骨炎為最初表現。Rafeq等[5]報道復發性多軟骨炎累及下呼吸道占患者的20%~50%，特異性表現包括聲門下狹窄，氣道狹窄，氣道壁增厚、鈣化，氣管、支氣管軟化。
復發性多軟骨炎可發生在所有種族，大多數在白種人，多發生在20~60歲，本組患者中有1例患者兄妹4人及父親均有鼻梁塌陷，是否存在家族遺傳暫無明確證據。但有報道復發性多軟骨炎與人類淋巴細胞DR4抗原可能有一定關聯[6]。另外也有報道稱該疾病患者存在地中海熱(FMF)的基因雜合子，具體的關聯需進一步探討[7]。
復發性多軟骨炎就診初期易被誤診為呼吸道感染、肺結核、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸科常見疾病，正確診斷十分重要。累及呼吸道的復發性多軟骨炎的診斷以臨床診斷為主，病理檢查非必需，需完善肺功能、氣道CT或CT三維重建及支氣管鏡檢查。肺功能是一種無創檢查，可以早期、敏感地發現復發性多軟骨炎的呼吸道病變，并且可以監測病情變化。氣道受累的復發性多軟骨炎患者肺功能檢查早期常為阻塞性通氣功能障礙，后期逐漸表現為混合性通氣功能障礙，換氣功能多正常[8]。本組患者肺功能以重度混合性通氣功能障礙為主，支氣管舒張試驗為陰性。氣道CT或CT三維重建及氣管鏡是診斷和觀察呼吸道受累的復發性多軟骨炎患者極為有效的方法，可觀察到氣管內徑、氣管壁和氣管軟骨的變化。復發性多軟骨炎的典型CT表現可見氣道壁的增厚、鈣化及氣道狹窄，氣道CT三維重建圖像顯示氣道狹窄多發生在左主支氣管分支，進而出現繼發性軟骨破壞及纖維化改變[9]。本組資料顯示患者的氣道CT三維重建均明確提示氣管、支氣管管壁廣泛增厚，氣管、支氣管壁不規則增厚，管腔明顯狹窄；氣管鏡檢查可見氣管和支氣管腔狹窄，黏膜腫脹，部分可見段支氣管管腔閉塞及支氣管軟骨環消失。同時支氣管鏡下可以取黏膜活檢，有助于氣道黏膜疾病的鑒別，如氣管內膜結核、氣管淀粉樣變性，對于復發性多軟骨炎的盡快診斷、減少誤診有重大意義。
PET-CT也是一種復發性多軟骨炎早期診斷的有力工具，特別是當患者的早期診斷缺乏病理支持時，同時也有助于評估疾病程度和疾病治療效果[10]。18F-FDG-PET-CT掃描是通過18-氟脫氧葡萄糖在鼻軟骨、喉軟骨、氣管、支氣管樹和肋軟骨異常的攝取增高來識別多系統的軟骨異常，如患者早期體檢時無鼻軟骨的變化，而可以在PET-CT掃描中提示鼻軟骨炎。本組2例患者PET-CT掃描均提示氣管、左右主支氣管及分支管壁FDG代謝增高，其中1例提示雙側肋軟骨及鼻中隔FDG代謝增高，檢查結果有助于選擇活檢部位以及監測療效。
復發性多軟骨炎目前尚無理想的治療方案，其治療主要以糖皮質激素、免疫抑制劑及非甾體消炎鎮痛藥物為主，其中激素是首選的治療藥物，其可控制急性癥狀、減少復發次數，但不能改變自然病程[2]。本組病例中有11例使用激素的患者，病情均得到不同程度的緩解，但病程無縮短。對于出現嚴重呼吸困難的患者，氣管內置入支架能緩解急性呼吸道梗阻癥狀。但本組1例患者行氣管支架植入術后出現支架周圍肉芽組織增生，后行氣道內新生物消融切除術可繼續維持氣道內通暢，但氣道內新生物繼續生長、氣管支架移位等情況較易出現，故支架置入遠期療效還有待進一步觀察。復發性多軟骨炎患者的氣道管理問題是富有挑戰性的，需要個體化的治療[4]。也有文獻報道抗腫瘤壞死因子α制劑如依那西普、英夫利昔單抗成功用于治療復發性多軟骨炎呼吸道受累的患者，可作為二線治療藥物[3]。Wendling等[11]報道阿那白滯素在上述2種腫瘤壞死因子拮抗劑無效者可以有效控制患者病情。Hemmati等[12]報道復發性多軟骨炎與丙型肝炎病毒感染有關，通過治療丙肝病毒感染可緩解復發性多軟骨炎的癥狀，但復發性多軟骨炎與丙肝病毒感染之間因果關系并未明確。
綜上所述，復發性多軟骨炎是一種少見的自身免疫性疾病，臨床表現多樣，易累及呼吸道，且癥狀多樣，預后差，極易忽視、誤診，需提高認識，爭取早期診斷，積極治療，改善預后。
