引用本文： 盧善翃, 李俊輝, 歐陽莎, 譚洪毅, 潘頻華. 重癥病毒性肺炎合并急性呼吸窘迫綜合征的預后危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(6): 560-564. doi: 10.7507/1671-6205.2014137 復制
急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)為多種原發疾病所引起的急性進行性缺氧性呼吸衰竭，發病機制至今未闡明。嚴重的肺部感染與膿毒血癥是ARDS的首要原因[1-2]，病毒感染性肺炎是重要的感染形式，也是ARDS的常見并發癥之一[3]。早期客觀準確的病情評估和預后判斷有助于識別高危患者，針對性采取有效措施，對于提高診療效果、改善預后有積極作用。本研究回顧性分析重癥病毒性肺炎合并ARDS患者的臨床資料，探討重癥病毒性肺炎合并ARDS患者的預后危險因素。
對象與方法
一 對象
1．納入標準：ARDS的診斷參照2011年歐洲危重癥協會修訂的ARDS柏林標準[4](表 1)，并根據氧合情況進行分度，中重度ARDS患者入選本研究。
表1
ARDS柏林診斷標準
病毒性肺炎目前尚無廣泛認可的診治指南，病原學診斷是金標準，但是目前臨床診斷過程中對大部分病毒獲得準確的病原學依據較為困難，檢出率不高，主要依靠病史、臨床癥狀、體征、輔助檢查及用藥效果明確診斷。本研究病毒性肺炎患者的診斷依據美國胸科協會社區獲得性肺炎診治指南[5]，肺炎流行病學、影像學等相關文獻[6-10]：① 有明確的病原學依據；② 有明確病毒流行史，以咳嗽、肌痛、鼻部癥狀起病，無明顯咳痰；③ 實驗室檢查：WBC計數＜4×109/L和/或C反應蛋白(CRP)＜20 mg/L和/或降鈣素原(PCT)持續低水平；④ 胸部影像學提示肺部浸潤或實變影，多葉受累；⑤ 抗生素治療無效或效果不顯著，抗病毒藥物有效。其中符合① 或同時符合② 、③ 、④ 、⑤ 可臨床診斷為病毒性肺炎。
重癥肺炎的診斷參照美國感染病學會/美國胸科學會(IDSA/ATS)提出的重癥肺炎診斷標準。主要標準：① 有創機械通氣；② 膿毒性休克需要血管加壓素。次要標準：① 呼吸頻率 30次/min；② PaCO2/FiO2 250 mm Hg；③ 多肺葉浸潤；④ 意識模糊、定向力障礙；⑤ 高尿酸血癥(尿素氮 20 mg/dL)；⑥ 感染致WBC減少(WBC計數4×109/L)；⑦ 血小板減少(血小板計數 100×109/L)；⑧ 低體溫(肛溫 36 ℃)；⑨ 低血壓需積極的液體復蘇。診斷必須符合1項主要標準或3項次要標準。
病原學診斷依據為病毒培養，或血清免疫學檢測，或組織病理上見到病毒包涵體等。
細菌、真菌培養鑒定及藥敏試驗：細菌、真菌培養按《全國臨床檢驗操作規程》進行。 按照美國國家臨床試驗室標準委員會(NCCLS)的指南判斷結果。
2．納入對象：參照上述診斷標準，對中南大學湘雅醫院RICU在2011年1月至2014年4月期間住院患者進行篩選。符合標準的患者共20例，其中男13例，女7例。所有患者均行支氣管鏡檢查，鏡下未見膿性分泌物。臨床診斷15例，病原學診斷5例，咽拭子PCR確診H1N1病毒3例，其中2例行肺組織電鏡病理檢查，電鏡下可見大量病毒顆粒(圖 1和圖 2)；血清免疫學檢測科薩奇病毒1例；巨細胞病毒DNA定量檢測巨細胞病毒1例。所有病例中合并細菌感染5例，其中痰培養檢測銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌1例，鮑曼不動桿菌3例，糞產堿菌1例；合并真菌感染3例，痰培養檢測克柔念珠菌1例，白色念珠菌1例，毛霉菌1例；同時合并細菌和真菌感染2例。根據患者轉歸情況進行分組：存活組6例(咽拭子確診H1N1病毒1例，臨床診斷5例，其中1例合并鮑曼不動桿菌)，死亡組14例(病原學診斷4例，臨床診斷10例)。
圖1
(2013-05-21)H1N1確診患者肺標本的流感病毒透射電鏡照片(負染色法 ×8 000) 鏡下可見大量病毒顆粒，直徑波動在99.1~177 nm之間
圖2
(2013-05-13)H1N1確診患者肺標本的流感病毒透射電鏡照片(負染色法 ×8 000) 鏡下可見大量病毒顆粒
二 方法
1．列表分析：對入選的患者進行詳細的病歷資料搜集，分別記錄患者性別、年齡、起病情況、機械通氣情況、用藥情況及治療轉歸，患者收住ICU第1 d的生命體征、PaO2、吸氧濃度(FiO2)、pH、WBC計數、血紅蛋白(Hb)、血小板、白蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、總膽紅素(TBIL)、CRP、血沉、PCT、肺部影像學表現等情況(表3)。
2．預后判斷：存活組包括治愈組及好轉組，死亡組包括院內死亡和病情危重自動出院者。
三 統計學處理
采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計學處理，計量資料用
結果
一 重癥病毒性肺炎合并ARDS的臨床特點
重癥病毒性肺炎合并ARDS患者20例中，病原學確診H1N1 3例，科薩奇病毒1例，巨細胞病毒1例；5例細菌感染，3例繼發真菌感染，有2例患者同時合并有真菌感染；男13例(65%)，女7例(35%)；年齡15~78歲，平均(41.5±17.5)歲；ICU平均住院時間(9.70±7.31)d，機械通氣時間(9.00±6.55)d。 依據氧合情況對ARDS進行分度：中度7例(35%)，重度13例(65%)，重度患者的病死率明顯高于中度患者，而且死亡組氧合指數明顯較差(P＜0.05)。20例患者中死亡14例，病死率高達70%。
二 影響病重癥毒性肺炎合并ARDS患者預后的相關危險因素
對統計數據進行方差分析，年齡、ICU住院時間、機械通氣時間、氧合指數與重癥病毒性肺炎合并ARDS患者的預后存在顯著相關性(P＜0.05)，血小板、PT、FiO2、性別、體溫、呼吸、脈搏、WBC、Hb、Alb、BUN、Scr、TBIL、血鈉、血鉀、血沉、CRP、PCT、pH、PaCO2、PaO2與患者預后無顯著相關性(P＞0.05)。結果見表 2。
表2
重癥病毒性肺炎ARDS患者預后因素的方差分析(討論
肺炎和ARDS的發生在臨床上聯系非常緊密，肺部感染是ARDS發生的最主要的單個病因，肺炎患者由于通氣損傷、膿毒血癥等易導致ARDS的發生，而病毒是肺炎的重要病因。近年來，病毒性肺炎的發病率有逐年上升的趨勢，而且易發生暴發流行，如嚴重急性呼吸綜合征(SARS)、H1N1、H7N9等病毒性肺炎在ICU重癥肺炎患者中更不少見[11]。在一項涉及9個國家4 279例社區獲得性肺炎患者的病因薈萃研究中，病毒性肺炎的患者更是占到患者總數的49%[6]。而在其他相關研究中，病毒性肺炎患者也達到肺炎患者的18%~32%[12-13]。重癥病毒性肺炎合并中重度ARDS是一組嚴重的臨床綜合征，病情發展迅速，早期臨床診治和病情判斷對患者的預后具有十分重要的意義，延誤治療時機將導致患者死亡。
本研究中重癥病毒性肺炎并發中重度ARDS的患者病死率達70%，提示此類患者預后較差，需要引起臨床高度重視。存活組患者年齡顯著小于死亡組患者，提示患者年齡偏大是預后不好的影響因素，這可能與老年患者在機體免疫力、器官功能等方面的下降有關[14]。根據柏林標準，ARDS的預后與ARDS的分度關系密切。本研究比較兩組不同預后患者的氧合指數，發現死亡組患者的氧合指數明顯低于存活組，說明ARDS的分度及氧合指數的高低是影響病重癥毒性肺炎并發ARDS患者預后的危險因素，且有助于重癥病毒性肺炎并發ARDS的早期診斷和病情判斷，這也與柏林標準對ARDS患者預后分度的標準一致。Britos等[15]分析發現對于ARDS患者，在PaO2/FiO2一定的情況下，高FiO2和高死亡率密切相關。本研究中死亡組患者有相對更高的FiO2(P=0.053)，雖然這與臨床為保持較高水平的PaO2有關，但也應引起重視。
相關研究表明重癥病毒性肺炎患者相對于細菌性肺炎患者其PCT及CRP水平大多在相對低的水平，而Ahn等[16]研究發現細菌與病毒混合感染將使患者的PCT及CRP水平顯著增高。本研究中兩組患者的PCT及CRP水平均較高，且兩組水平無明顯差異，可能是由于本項研究樣本量較少，病情較重，且部分合并細菌或真菌感染有關。
大量研究分析表明病毒感染后繼發細菌感染常見，這可能與病毒感染后氣道上皮損失、氣道功能改變、受體暴露且表達上調及固有免疫改變有關[17-18]。2009年的甲型H1N1流感病毒感染患者中，4%~24%的病例繼發細菌感染[19]，而且有研究指出抗生素治療失敗的兒童肺炎患者大多有細菌和病毒混合感染[20]。而通過重新評價1918年、1957年、1968年流感大流行資料，發現流行期間大多數死亡病例可能是因為細菌感染[21]，混合感染患者預后變差可能與混合感染相對于單一感染有更嚴重的炎癥反應和并發癥有關[13, 17, 22]，這也可能是本研究中患者病死率較高的原因之一。因此，對于重癥病毒性肺炎患者同時應該注意防治細菌感染。
血小板是機體炎性反應的重要部分，血小板減少癥在ICU患者中較為常見，血小板計數異常的重癥社區獲得性肺炎患者也通常有更高的死亡率或更長的住院時間[23]。而Brogly等[24]通過對ICU中 822例重癥肺炎患者分析發現，在總死亡率為38.4%時，血小板≥150×109/L、(51~149)×109/L、 ≤50×109/L的患者死亡率分別為30.8%、44.1%、70.7%。本研究由于樣本量相對較少，兩組患者的血小板及PT差異雖無統計學意義(P=0.135、P=0.097)，但在數值上仍可觀察到一定差異，提示死亡組患者因病情較重，血小板大量消耗，其凝血機制受損，可能也是其預后不佳的因素之一。因此，臨床應注意監測重視患者凝血功能的變化，注意預防活動性出血和彌散性血管內凝血(DIC)的產生。
重癥病毒性肺炎并發ARDS易引起多種并發癥，如膿毒癥、休克、合并細菌及真菌感染等，病情重，治療難度大，需要長期住院針對病因及對癥支持治療。本研究發現死亡組的ICU住院天數及機械通氣天數明顯低于存活組，提示重癥病毒性肺炎并發ARDS患者病情如能得到早期診治，避免病情迅速惡化，其預后可能得到改善。本研究樣本量較少，希望通過多中心聯合，大樣本研究對研究結果進行進一步完善。
綜上所述，研究提示臨床應早期客觀準確評估病情，早期發現重癥病毒性肺炎合并ARDS，提早予以干預，利用研究得出的死亡獨立危險因素指導臨床治療，對氧合指數較低的患者應盡快改善其通氣情況，并注意防治繼發性的細菌感染，將有可能改善其預后，降低患者病死率。
急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)為多種原發疾病所引起的急性進行性缺氧性呼吸衰竭，發病機制至今未闡明。嚴重的肺部感染與膿毒血癥是ARDS的首要原因[1-2]，病毒感染性肺炎是重要的感染形式，也是ARDS的常見并發癥之一[3]。早期客觀準確的病情評估和預后判斷有助于識別高危患者，針對性采取有效措施，對于提高診療效果、改善預后有積極作用。本研究回顧性分析重癥病毒性肺炎合并ARDS患者的臨床資料，探討重癥病毒性肺炎合并ARDS患者的預后危險因素。
對象與方法
一 對象
1．納入標準：ARDS的診斷參照2011年歐洲危重癥協會修訂的ARDS柏林標準[4](表 1)，并根據氧合情況進行分度，中重度ARDS患者入選本研究。
表1
ARDS柏林診斷標準
病毒性肺炎目前尚無廣泛認可的診治指南，病原學診斷是金標準，但是目前臨床診斷過程中對大部分病毒獲得準確的病原學依據較為困難，檢出率不高，主要依靠病史、臨床癥狀、體征、輔助檢查及用藥效果明確診斷。本研究病毒性肺炎患者的診斷依據美國胸科協會社區獲得性肺炎診治指南[5]，肺炎流行病學、影像學等相關文獻[6-10]：① 有明確的病原學依據；② 有明確病毒流行史，以咳嗽、肌痛、鼻部癥狀起病，無明顯咳痰；③ 實驗室檢查：WBC計數＜4×109/L和/或C反應蛋白(CRP)＜20 mg/L和/或降鈣素原(PCT)持續低水平；④ 胸部影像學提示肺部浸潤或實變影，多葉受累；⑤ 抗生素治療無效或效果不顯著，抗病毒藥物有效。其中符合① 或同時符合② 、③ 、④ 、⑤ 可臨床診斷為病毒性肺炎。
重癥肺炎的診斷參照美國感染病學會/美國胸科學會(IDSA/ATS)提出的重癥肺炎診斷標準。主要標準：① 有創機械通氣；② 膿毒性休克需要血管加壓素。次要標準：① 呼吸頻率 30次/min；② PaCO2/FiO2 250 mm Hg；③ 多肺葉浸潤；④ 意識模糊、定向力障礙；⑤ 高尿酸血癥(尿素氮 20 mg/dL)；⑥ 感染致WBC減少(WBC計數4×109/L)；⑦ 血小板減少(血小板計數 100×109/L)；⑧ 低體溫(肛溫 36 ℃)；⑨ 低血壓需積極的液體復蘇。診斷必須符合1項主要標準或3項次要標準。
病原學診斷依據為病毒培養，或血清免疫學檢測，或組織病理上見到病毒包涵體等。
細菌、真菌培養鑒定及藥敏試驗：細菌、真菌培養按《全國臨床檢驗操作規程》進行。 按照美國國家臨床試驗室標準委員會(NCCLS)的指南判斷結果。
2．納入對象：參照上述診斷標準，對中南大學湘雅醫院RICU在2011年1月至2014年4月期間住院患者進行篩選。符合標準的患者共20例，其中男13例，女7例。所有患者均行支氣管鏡檢查，鏡下未見膿性分泌物。臨床診斷15例，病原學診斷5例，咽拭子PCR確診H1N1病毒3例，其中2例行肺組織電鏡病理檢查，電鏡下可見大量病毒顆粒(圖 1和圖 2)；血清免疫學檢測科薩奇病毒1例；巨細胞病毒DNA定量檢測巨細胞病毒1例。所有病例中合并細菌感染5例，其中痰培養檢測銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌1例，鮑曼不動桿菌3例，糞產堿菌1例；合并真菌感染3例，痰培養檢測克柔念珠菌1例，白色念珠菌1例，毛霉菌1例；同時合并細菌和真菌感染2例。根據患者轉歸情況進行分組：存活組6例(咽拭子確診H1N1病毒1例，臨床診斷5例，其中1例合并鮑曼不動桿菌)，死亡組14例(病原學診斷4例，臨床診斷10例)。
圖1
(2013-05-21)H1N1確診患者肺標本的流感病毒透射電鏡照片(負染色法 ×8 000) 鏡下可見大量病毒顆粒，直徑波動在99.1~177 nm之間
圖2
(2013-05-13)H1N1確診患者肺標本的流感病毒透射電鏡照片(負染色法 ×8 000) 鏡下可見大量病毒顆粒
二 方法
1．列表分析：對入選的患者進行詳細的病歷資料搜集，分別記錄患者性別、年齡、起病情況、機械通氣情況、用藥情況及治療轉歸，患者收住ICU第1 d的生命體征、PaO2、吸氧濃度(FiO2)、pH、WBC計數、血紅蛋白(Hb)、血小板、白蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、總膽紅素(TBIL)、CRP、血沉、PCT、肺部影像學表現等情況(表3)。
2．預后判斷：存活組包括治愈組及好轉組，死亡組包括院內死亡和病情危重自動出院者。
三 統計學處理
采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計學處理，計量資料用
結果
一 重癥病毒性肺炎合并ARDS的臨床特點
重癥病毒性肺炎合并ARDS患者20例中，病原學確診H1N1 3例，科薩奇病毒1例，巨細胞病毒1例；5例細菌感染，3例繼發真菌感染，有2例患者同時合并有真菌感染；男13例(65%)，女7例(35%)；年齡15~78歲，平均(41.5±17.5)歲；ICU平均住院時間(9.70±7.31)d，機械通氣時間(9.00±6.55)d。 依據氧合情況對ARDS進行分度：中度7例(35%)，重度13例(65%)，重度患者的病死率明顯高于中度患者，而且死亡組氧合指數明顯較差(P＜0.05)。20例患者中死亡14例，病死率高達70%。
二 影響病重癥毒性肺炎合并ARDS患者預后的相關危險因素
對統計數據進行方差分析，年齡、ICU住院時間、機械通氣時間、氧合指數與重癥病毒性肺炎合并ARDS患者的預后存在顯著相關性(P＜0.05)，血小板、PT、FiO2、性別、體溫、呼吸、脈搏、WBC、Hb、Alb、BUN、Scr、TBIL、血鈉、血鉀、血沉、CRP、PCT、pH、PaCO2、PaO2與患者預后無顯著相關性(P＞0.05)。結果見表 2。
表2
重癥病毒性肺炎ARDS患者預后因素的方差分析(討論
肺炎和ARDS的發生在臨床上聯系非常緊密，肺部感染是ARDS發生的最主要的單個病因，肺炎患者由于通氣損傷、膿毒血癥等易導致ARDS的發生，而病毒是肺炎的重要病因。近年來，病毒性肺炎的發病率有逐年上升的趨勢，而且易發生暴發流行，如嚴重急性呼吸綜合征(SARS)、H1N1、H7N9等病毒性肺炎在ICU重癥肺炎患者中更不少見[11]。在一項涉及9個國家4 279例社區獲得性肺炎患者的病因薈萃研究中，病毒性肺炎的患者更是占到患者總數的49%[6]。而在其他相關研究中，病毒性肺炎患者也達到肺炎患者的18%~32%[12-13]。重癥病毒性肺炎合并中重度ARDS是一組嚴重的臨床綜合征，病情發展迅速，早期臨床診治和病情判斷對患者的預后具有十分重要的意義，延誤治療時機將導致患者死亡。
本研究中重癥病毒性肺炎并發中重度ARDS的患者病死率達70%，提示此類患者預后較差，需要引起臨床高度重視。存活組患者年齡顯著小于死亡組患者，提示患者年齡偏大是預后不好的影響因素，這可能與老年患者在機體免疫力、器官功能等方面的下降有關[14]。根據柏林標準，ARDS的預后與ARDS的分度關系密切。本研究比較兩組不同預后患者的氧合指數，發現死亡組患者的氧合指數明顯低于存活組，說明ARDS的分度及氧合指數的高低是影響病重癥毒性肺炎并發ARDS患者預后的危險因素，且有助于重癥病毒性肺炎并發ARDS的早期診斷和病情判斷，這也與柏林標準對ARDS患者預后分度的標準一致。Britos等[15]分析發現對于ARDS患者，在PaO2/FiO2一定的情況下，高FiO2和高死亡率密切相關。本研究中死亡組患者有相對更高的FiO2(P=0.053)，雖然這與臨床為保持較高水平的PaO2有關，但也應引起重視。
相關研究表明重癥病毒性肺炎患者相對于細菌性肺炎患者其PCT及CRP水平大多在相對低的水平，而Ahn等[16]研究發現細菌與病毒混合感染將使患者的PCT及CRP水平顯著增高。本研究中兩組患者的PCT及CRP水平均較高，且兩組水平無明顯差異，可能是由于本項研究樣本量較少，病情較重，且部分合并細菌或真菌感染有關。
大量研究分析表明病毒感染后繼發細菌感染常見，這可能與病毒感染后氣道上皮損失、氣道功能改變、受體暴露且表達上調及固有免疫改變有關[17-18]。2009年的甲型H1N1流感病毒感染患者中，4%~24%的病例繼發細菌感染[19]，而且有研究指出抗生素治療失敗的兒童肺炎患者大多有細菌和病毒混合感染[20]。而通過重新評價1918年、1957年、1968年流感大流行資料，發現流行期間大多數死亡病例可能是因為細菌感染[21]，混合感染患者預后變差可能與混合感染相對于單一感染有更嚴重的炎癥反應和并發癥有關[13, 17, 22]，這也可能是本研究中患者病死率較高的原因之一。因此，對于重癥病毒性肺炎患者同時應該注意防治細菌感染。
血小板是機體炎性反應的重要部分，血小板減少癥在ICU患者中較為常見，血小板計數異常的重癥社區獲得性肺炎患者也通常有更高的死亡率或更長的住院時間[23]。而Brogly等[24]通過對ICU中 822例重癥肺炎患者分析發現，在總死亡率為38.4%時，血小板≥150×109/L、(51~149)×109/L、 ≤50×109/L的患者死亡率分別為30.8%、44.1%、70.7%。本研究由于樣本量相對較少，兩組患者的血小板及PT差異雖無統計學意義(P=0.135、P=0.097)，但在數值上仍可觀察到一定差異，提示死亡組患者因病情較重，血小板大量消耗，其凝血機制受損，可能也是其預后不佳的因素之一。因此，臨床應注意監測重視患者凝血功能的變化，注意預防活動性出血和彌散性血管內凝血(DIC)的產生。
重癥病毒性肺炎并發ARDS易引起多種并發癥，如膿毒癥、休克、合并細菌及真菌感染等，病情重，治療難度大，需要長期住院針對病因及對癥支持治療。本研究發現死亡組的ICU住院天數及機械通氣天數明顯低于存活組，提示重癥病毒性肺炎并發ARDS患者病情如能得到早期診治，避免病情迅速惡化，其預后可能得到改善。本研究樣本量較少，希望通過多中心聯合，大樣本研究對研究結果進行進一步完善。
綜上所述，研究提示臨床應早期客觀準確評估病情，早期發現重癥病毒性肺炎合并ARDS，提早予以干預，利用研究得出的死亡獨立危險因素指導臨床治療，對氧合指數較低的患者應盡快改善其通氣情況，并注意防治繼發性的細菌感染，將有可能改善其預后，降低患者病死率。
