引用本文： 張鵬宇, 李鋒, 周新. 硫化氫與慢性氣道疾病. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(1): 94-97. doi: 10.7507/1671-6205.2014024 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)和支氣管哮喘(簡稱哮喘)是兩類最常見的慢性氣道疾病，發病率在世界范圍內持續上升，嚴重影響人類的健康，給社會帶來沉重的經濟負擔。慢阻肺和哮喘的發病機制不明，目前仍缺乏有效的治療藥物。硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)是繼一氧化氮(nitric oxide，NO)和一氧化碳(carbon monoxide，CO)后發現的第3個內源性氣體信號分子，在神經退行性疾病、高血壓、炎癥和代謝綜合征等生理和病理過程中發揮重要的作用，是近年來的研究熱點。越來越多的證據表明H2S 同樣參與了呼吸系統疾病的病理生理過程。本文擬就H2S 在慢阻肺和哮喘中的作用及機制作一綜述。
一 內源性H2S 在肺組織中的合成和代謝
H2S 廣泛存在于哺乳動物的多種組織和器官中。體內的H2S主要通過胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase，CBS)和胱硫醚-γ-裂解(cystathionine-γ-yase，CSE)催化底物半胱氨酸生成。CBS和CSE均為5’-磷酸吡哆醛依賴酶，主要存在于細胞質。在不同的種屬和不同的組織細胞中，H2S 生成酶的表達和分布并不相同。一般認為CBS是中樞神經系統最主要的H2S 生成酶，而CSE主要分布于心血管系統。此外，CSE是大鼠肺組織最主要的H2S 生成酶，分布于氣道和肺血管的平滑肌細胞[1]。小鼠的肺組織中CBS和CSE均有表達，分布于氣道平滑肌細胞、肺血管平滑肌細胞和內皮細胞[2]。CBS和CSE在人類的氣道平滑肌細胞[3]和成纖維細胞[4]中均有表達。
二 H2S 與慢阻肺
慢阻肺是以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，吸入香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒導致肺部的異常炎癥反應是其主要致病因素。臨床研究顯示慢阻肺急性加重患者血清H2S 水平較穩定期慢阻肺患者顯著降低；慢阻肺急性加重伴有肺動脈高壓較不伴有肺動脈高壓的患者血清H2S 水平顯著降低[5]。對于穩定期慢阻肺患者，GOLD Ⅲ級較Ⅰ級血清H2S 水平顯著下降。血清H2S 水平與第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pred)、血清NO水平、誘導痰淋巴細胞計數及巨噬細胞計數均呈正相關，與誘導痰中性粒細胞計數呈負相關[5]。該研究還發現吸煙者較不吸煙者血清H2S 水平更低[5]。以上結果提示內源性H2S 可能參與了慢阻肺氣流阻塞的發生，內源性H2S 水平與慢阻肺的進展和疾病嚴重程度相關。來自動物實驗的研究也證實H2S 在慢阻肺發病過程中的重要作用。Han等[6]報道慢性香煙煙霧暴露可顯著降低小鼠肺組織CBS和CSE的蛋白表達；給予外源性H2S 供體硫氫化鈉(sodium hydrosulfide，NaHS)可顯著抑制氣道炎癥和氣道重建，延緩肺氣腫和肺動脈高壓的進展。王配配等[7]的研究也顯示NaHS可減輕香煙煙霧暴露引發的氣道炎癥，并可降低氣道高反應性(airway hyperresponsiveness，AHR)，而給予CSE抑制劑炔丙基甘氨酸(PPG)抑制內源性H2S 的產生則加重炎癥損傷和AHR。
三 H2S 與哮喘
哮喘是由多種細胞包括肥大細胞、嗜酸粒細胞、Th2淋巴細胞和中性粒細胞參與的慢性氣道炎癥。臨床研究顯示穩定期哮喘患者血清H2S 水平較健康受試者顯著降低，而哮喘急性發作患者則進一步降低。哮喘急性發作患者血清H2S 水平與FEV1%pred呈正相關，而與痰細胞總數和中性粒細胞比例呈負相關[8]。H2S 在哮喘兒童中的研究也有類似發現[9]。動物實驗研究顯示卵蛋白(OVA)誘發哮喘大鼠血清H2S 水平、肺組織H2S 生成率及CSE的表達均顯著降低[1, 10]。給予NaHS可增加哮喘大鼠的呼氣峰流速，并減輕氣道炎癥和氣道重建[1]。而抑制H2S 的生成則加重AHR和氣道炎癥[10]。吸入糖皮質激素是目前最有效的哮喘治療手段，但其機制仍不清楚。研究顯示布地奈德吸入可增加哮喘大鼠CSE和CBS mRNA的表達，提示布地奈德可能通過促進內源性H2S 的生成發揮抗炎作用[11]。
四 H2S 的作用機制
1．抗炎作用：迄今為止，國內外眾多研究均顯示H2S 是一種新的炎癥介質，但H2S 在炎癥中的作用尚無一致定論。H2S 發揮促炎作用或抗炎作用與所用的實驗動物種屬、疾病模型、H2S 供體種類、劑量以及給藥途徑等因素密切相關。目前，大多數學者的研究都顯示H2S 在不同的呼吸系統疾病模型中具有抗炎作用，包括慢阻肺[6-7]、哮喘[1, 10]、急性肺損傷[12-13]和肺動脈高壓[14]。給予外源性H2S 可減少氣道炎癥細胞的浸潤，降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、IL-8、IL-1β等促炎細胞因子的產生，增加IL-10等抗炎細胞因子的表達[12]，從而抑制氣道炎癥，減輕肺結構的破壞。H2S 的抗炎作用機制仍不十分清楚。研究顯示H2S 能夠抑制白細胞與血管內皮細胞的粘附，減少白細胞的滲出和水腫形成，而抑制H2S 的生成則促進白細胞的粘附和浸潤[15]。H2S 對白細胞的抑制作用可能是通過激活ATP敏感鉀通道(KATP)完成的[15]。此外，H2S 可通過調控p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)[16]及轉錄因子NF-κB的活性[17]發揮抗炎作用。
2．降低AHR：AHR是指氣道本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激呈現過度反應。AHR是哮喘的重要特征，可直接反映哮喘的嚴重程度。慢阻肺患者同樣可以存在AHR，而且與肺功能損害、疾病的進展和預后有關。雖然臨床研究顯示哮喘和慢阻肺患者血清H2S 水平與肺功能密切相關，但這種變化的意義并不清楚。動物實驗顯示NaHS可減輕慢性香煙煙霧暴露大鼠[7]和卵白蛋白(OVA)哮喘小鼠[10]的AHR，給予CSE抑制劑PPG或CSE基因敲除則加重AHR。H2S 緩解AHR的機制不明，可能與H2S 直接舒張氣道平滑肌、H2S 的抗炎及抗氧化作用有關。Kubo等[18]發現NaHS可以舒張卡巴膽堿誘發收縮的離體小鼠氣管環，這種舒張作用與KATP通道、鳥苷酸環化酶、環氧化酶以及速激肽無關。Zhang等[10]最近的研究顯示CSE基因敲除哮喘小鼠較野生型哮喘小鼠經OVA致敏后AHR更為嚴重，給予NaHS治療不僅有助于降低野生型哮喘小鼠的AHR，也能減輕CSE基因敲除哮喘小鼠AHR的嚴重程度。NaHS降低AHR的同時也減少了Th2細胞因子IL-13以及嗜酸粒細胞氣道浸潤。此外，氧化應激可直接作用于氣道引起細胞損傷和AHR，H2S 作為一種抗氧化劑能夠減輕氧化應激損傷，從而有助于降低AHR[6]。
3．抗氧化作用：氧化和抗氧化失衡是慢性氣道疾病的重要發病機制。當各種原因導致機體組織或細胞內氧自由基生成過多和/或清除能力下降時，機體處于氧化應激狀態而引起氧化損傷。H2S 作為一種氣體小分子，可以自由進入細胞膜和線粒體膜，清除活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)，減輕氧化應激損傷[16, 19]。H2S 還可以通過提高線粒體胱氨酸/半胱氨酸轉運和再分配，增加還原型谷胱甘肽的產生[20]，提高機體的抗氧化能力。Han等[6]證實給予NaHS可以顯著提高香煙煙霧暴露小鼠肺組織還原型與氧化型谷胱甘肽比值(GSH/GSSG Ratio)，降低DNA氧化損傷的生物標志物8-羥脫氧鳥苷(8-OHdG)的含量。Benetti等[21]也證實給予NaHS可以抑制OVA致敏小鼠的脂質過氧化，增加超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)和谷胱甘肽還原酶(GR)的酶活性。H2S 的抗氧化作用具有重要意義，與H2S 的抗炎作用、降低AHR以及細胞保護作用密切相關。核因子相關因子2(nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf-2)是肺部抗氧化機制中最重要的蛋白質和主要的抗氧化轉錄因子，控制著超過100個基因的表達，包括一些最重要的抗氧化酶。研究顯示NaHS可顯著抑制香煙煙霧暴露導致的肺氣腫小鼠Nrf2表達的下降，這種作用可能是通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(phosphatidyl-inositol 3-kinase/serine-threonine kinase，PI3K/Akt)信號通路實現的[6]。
4．對細胞增殖和凋亡的調節：近來眾多研究顯示H2S 可以有效地調節細胞的增殖或凋亡。H2S 對于細胞增殖的調節作用多表現為抑制增殖，但對細胞凋亡的調節則較為復雜，隨著病理生理狀態的不同而有所不同。體外研究顯示H2S 供體NaHS和GYY4137均可抑制胎牛血清和促炎細胞因子IL-1β和IL-8所誘導的人氣道平滑肌細胞的增殖[3]。這種抑制作用是通過抑制細胞外信號調節激酶(ERK)1/2和p38 MAPK的活化完成的。H2S 也可以直接抑制胎牛血清和生長因子誘導的人肺成纖維細胞的遷移，增殖和表型轉化，這種抑制作用至少部分是通過降低ERK磷酸化的水平完成，而不依賴于KATP通道的開放[22]。H2S 可促進肺動脈血管平滑肌細胞凋亡，其機制可能與上調Fas和Caspase-3蛋白的表達，抑制抗凋亡基因BCL-2的表達有關[23]。而在香煙煙霧暴露所致肺氣腫小鼠模中，NaHS能顯著抑制香煙煙霧誘導的Capase-3的活化，顯著降低香煙煙霧暴露小鼠肺組織細胞的凋亡率[6]。進一步的研究顯示NaHS可促進Akt的磷酸化，而Akt的基因敲除則消除了H2S 的抗凋亡作用，提示H2S 的抗凋亡作用與Akt信號通路有關。
5．抑制氣道重建：NaHS可顯著抑制慢性香煙煙霧暴露導致的肺氣腫小鼠支氣管壁厚度的增加[6]。NaHS也可顯著抑制OVA哮喘大鼠杯狀細胞增生、氣道黏液分泌、上皮下纖維化以及肺組織的膠原沉積[1]。上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是導致慢阻肺和哮喘氣道重建的重要機制之一。體外實驗顯示H2S 可抑制轉化生長因子β(TGF-β)誘導的肺泡上皮細胞的EMT[24]，可能有助于抑制氣道重建。
6．降低肺動脈高壓，抑制肺血管重建：慢阻肺和哮喘是導致肺動脈高壓和肺心病最常見的病因。H2S 是一種重要的內源性血管舒張因子，是第一個被證實的血管平滑肌KATP通道氣體開放劑。在心血管系統中的研究顯示H2S 具有心臟保護作用，能夠拮抗缺血再灌注損傷，舒張體循環動脈血管。近來的研究顯示H2S 同樣也是強有力的肺動脈血管舒張劑，可以顯著降低肺動脈高壓[25]。H2S 對肺動脈的舒張作用機制不明，已證實與內皮功能無關。
在低氧性[26]、高肺血流量性[27]以及高原性肺動脈高壓[28]動物模型的研究中均發現內源性H2S 參與了肺動脈高壓的發生，給予外源性H2S 有助于緩解肺動脈高壓，抑制肺血管重建。更為重要的是，NaHS還可以降低香煙煙霧暴露肺氣腫小鼠右心室收縮壓，減少肺血管壁厚度的增加，降低右心室肥厚指數(RV/LV+S)，但對體循環平均動脈壓無影響[6]。H2S 對肺血管重建的抑制作用可能與H2S 促進肺動脈血管平滑肌細胞凋亡[23]，抗氧化應激[27]以及減少肺動脈膠原沉積[28]等機制有關。
7．氣體信號分子間的交匯作用：H2S 、NO和CO都是重要的氣體信號分子，參與了多種肺部疾病的發病過程，三者之間存在密切的交匯作用。每種氣體信號分子不僅可以影響其他氣體信號分子的生物學反應，還可以影響相關生成酶的表達和/或活性。研究顯示NO供體可促進血管平滑肌細胞H2S 的生成和CSE的表達[29]。相反地，H2S 抑制OVA致敏小鼠肺組織誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的活性和蛋白表達[21]。體外實驗也顯示H2S 抑制TNF-α誘導的iNOS活性的增加，降低NO的產生[30]。但有趣的是，H2S 可上調肺組織HO/CO信號通路。給予外源性H2S 可提高低氧性肺動脈高壓大鼠血漿CO水平，促進肺動脈血紅素氧合酶-1(HO-1)mRNA和蛋白表達[31]。
五 展望
H2S 是一種具有廣泛生物學效應的氣體信號分子。隨著基礎研究的深入，將進一步揭示H2S 在呼吸系統疾病中的代謝變化及作用機制。臨床研究顯示通過檢測血液[5, 8]、痰液[32]或呼出氣的H2S [33]濃度可以反映慢阻肺或哮喘的嚴重程度和病情變化。目前人們正在開展H2S 藥物的研究，例如Na2S注射劑IK-1001[Sodium Sulfide (Na2S) for Injection]已于2008年通過Ⅰ期臨床實驗。人們還發現一些來源于天然植物的多硫化合物能通過釋放H2S 而發揮心血管保護作用，例如源自大蒜的蒜臭素(DADS)。總之，通過對H2S 的生理功能和藥理作用的深入研究，H2S 必將擁有廣闊的應用前景。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)和支氣管哮喘(簡稱哮喘)是兩類最常見的慢性氣道疾病，發病率在世界范圍內持續上升，嚴重影響人類的健康，給社會帶來沉重的經濟負擔。慢阻肺和哮喘的發病機制不明，目前仍缺乏有效的治療藥物。硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)是繼一氧化氮(nitric oxide，NO)和一氧化碳(carbon monoxide，CO)后發現的第3個內源性氣體信號分子，在神經退行性疾病、高血壓、炎癥和代謝綜合征等生理和病理過程中發揮重要的作用，是近年來的研究熱點。越來越多的證據表明H2S 同樣參與了呼吸系統疾病的病理生理過程。本文擬就H2S 在慢阻肺和哮喘中的作用及機制作一綜述。
一 內源性H2S 在肺組織中的合成和代謝
H2S 廣泛存在于哺乳動物的多種組織和器官中。體內的H2S主要通過胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase，CBS)和胱硫醚-γ-裂解(cystathionine-γ-yase，CSE)催化底物半胱氨酸生成。CBS和CSE均為5’-磷酸吡哆醛依賴酶，主要存在于細胞質。在不同的種屬和不同的組織細胞中，H2S 生成酶的表達和分布并不相同。一般認為CBS是中樞神經系統最主要的H2S 生成酶，而CSE主要分布于心血管系統。此外，CSE是大鼠肺組織最主要的H2S 生成酶，分布于氣道和肺血管的平滑肌細胞[1]。小鼠的肺組織中CBS和CSE均有表達，分布于氣道平滑肌細胞、肺血管平滑肌細胞和內皮細胞[2]。CBS和CSE在人類的氣道平滑肌細胞[3]和成纖維細胞[4]中均有表達。
二 H2S 與慢阻肺
慢阻肺是以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，吸入香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒導致肺部的異常炎癥反應是其主要致病因素。臨床研究顯示慢阻肺急性加重患者血清H2S 水平較穩定期慢阻肺患者顯著降低；慢阻肺急性加重伴有肺動脈高壓較不伴有肺動脈高壓的患者血清H2S 水平顯著降低[5]。對于穩定期慢阻肺患者，GOLD Ⅲ級較Ⅰ級血清H2S 水平顯著下降。血清H2S 水平與第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pred)、血清NO水平、誘導痰淋巴細胞計數及巨噬細胞計數均呈正相關，與誘導痰中性粒細胞計數呈負相關[5]。該研究還發現吸煙者較不吸煙者血清H2S 水平更低[5]。以上結果提示內源性H2S 可能參與了慢阻肺氣流阻塞的發生，內源性H2S 水平與慢阻肺的進展和疾病嚴重程度相關。來自動物實驗的研究也證實H2S 在慢阻肺發病過程中的重要作用。Han等[6]報道慢性香煙煙霧暴露可顯著降低小鼠肺組織CBS和CSE的蛋白表達；給予外源性H2S 供體硫氫化鈉(sodium hydrosulfide，NaHS)可顯著抑制氣道炎癥和氣道重建，延緩肺氣腫和肺動脈高壓的進展。王配配等[7]的研究也顯示NaHS可減輕香煙煙霧暴露引發的氣道炎癥，并可降低氣道高反應性(airway hyperresponsiveness，AHR)，而給予CSE抑制劑炔丙基甘氨酸(PPG)抑制內源性H2S 的產生則加重炎癥損傷和AHR。
三 H2S 與哮喘
哮喘是由多種細胞包括肥大細胞、嗜酸粒細胞、Th2淋巴細胞和中性粒細胞參與的慢性氣道炎癥。臨床研究顯示穩定期哮喘患者血清H2S 水平較健康受試者顯著降低，而哮喘急性發作患者則進一步降低。哮喘急性發作患者血清H2S 水平與FEV1%pred呈正相關，而與痰細胞總數和中性粒細胞比例呈負相關[8]。H2S 在哮喘兒童中的研究也有類似發現[9]。動物實驗研究顯示卵蛋白(OVA)誘發哮喘大鼠血清H2S 水平、肺組織H2S 生成率及CSE的表達均顯著降低[1, 10]。給予NaHS可增加哮喘大鼠的呼氣峰流速，并減輕氣道炎癥和氣道重建[1]。而抑制H2S 的生成則加重AHR和氣道炎癥[10]。吸入糖皮質激素是目前最有效的哮喘治療手段，但其機制仍不清楚。研究顯示布地奈德吸入可增加哮喘大鼠CSE和CBS mRNA的表達，提示布地奈德可能通過促進內源性H2S 的生成發揮抗炎作用[11]。
四 H2S 的作用機制
1．抗炎作用：迄今為止，國內外眾多研究均顯示H2S 是一種新的炎癥介質，但H2S 在炎癥中的作用尚無一致定論。H2S 發揮促炎作用或抗炎作用與所用的實驗動物種屬、疾病模型、H2S 供體種類、劑量以及給藥途徑等因素密切相關。目前，大多數學者的研究都顯示H2S 在不同的呼吸系統疾病模型中具有抗炎作用，包括慢阻肺[6-7]、哮喘[1, 10]、急性肺損傷[12-13]和肺動脈高壓[14]。給予外源性H2S 可減少氣道炎癥細胞的浸潤，降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、IL-8、IL-1β等促炎細胞因子的產生，增加IL-10等抗炎細胞因子的表達[12]，從而抑制氣道炎癥，減輕肺結構的破壞。H2S 的抗炎作用機制仍不十分清楚。研究顯示H2S 能夠抑制白細胞與血管內皮細胞的粘附，減少白細胞的滲出和水腫形成，而抑制H2S 的生成則促進白細胞的粘附和浸潤[15]。H2S 對白細胞的抑制作用可能是通過激活ATP敏感鉀通道(KATP)完成的[15]。此外，H2S 可通過調控p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)[16]及轉錄因子NF-κB的活性[17]發揮抗炎作用。
2．降低AHR：AHR是指氣道本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激呈現過度反應。AHR是哮喘的重要特征，可直接反映哮喘的嚴重程度。慢阻肺患者同樣可以存在AHR，而且與肺功能損害、疾病的進展和預后有關。雖然臨床研究顯示哮喘和慢阻肺患者血清H2S 水平與肺功能密切相關，但這種變化的意義并不清楚。動物實驗顯示NaHS可減輕慢性香煙煙霧暴露大鼠[7]和卵白蛋白(OVA)哮喘小鼠[10]的AHR，給予CSE抑制劑PPG或CSE基因敲除則加重AHR。H2S 緩解AHR的機制不明，可能與H2S 直接舒張氣道平滑肌、H2S 的抗炎及抗氧化作用有關。Kubo等[18]發現NaHS可以舒張卡巴膽堿誘發收縮的離體小鼠氣管環，這種舒張作用與KATP通道、鳥苷酸環化酶、環氧化酶以及速激肽無關。Zhang等[10]最近的研究顯示CSE基因敲除哮喘小鼠較野生型哮喘小鼠經OVA致敏后AHR更為嚴重，給予NaHS治療不僅有助于降低野生型哮喘小鼠的AHR，也能減輕CSE基因敲除哮喘小鼠AHR的嚴重程度。NaHS降低AHR的同時也減少了Th2細胞因子IL-13以及嗜酸粒細胞氣道浸潤。此外，氧化應激可直接作用于氣道引起細胞損傷和AHR，H2S 作為一種抗氧化劑能夠減輕氧化應激損傷，從而有助于降低AHR[6]。
3．抗氧化作用：氧化和抗氧化失衡是慢性氣道疾病的重要發病機制。當各種原因導致機體組織或細胞內氧自由基生成過多和/或清除能力下降時，機體處于氧化應激狀態而引起氧化損傷。H2S 作為一種氣體小分子，可以自由進入細胞膜和線粒體膜，清除活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)，減輕氧化應激損傷[16, 19]。H2S 還可以通過提高線粒體胱氨酸/半胱氨酸轉運和再分配，增加還原型谷胱甘肽的產生[20]，提高機體的抗氧化能力。Han等[6]證實給予NaHS可以顯著提高香煙煙霧暴露小鼠肺組織還原型與氧化型谷胱甘肽比值(GSH/GSSG Ratio)，降低DNA氧化損傷的生物標志物8-羥脫氧鳥苷(8-OHdG)的含量。Benetti等[21]也證實給予NaHS可以抑制OVA致敏小鼠的脂質過氧化，增加超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)和谷胱甘肽還原酶(GR)的酶活性。H2S 的抗氧化作用具有重要意義，與H2S 的抗炎作用、降低AHR以及細胞保護作用密切相關。核因子相關因子2(nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf-2)是肺部抗氧化機制中最重要的蛋白質和主要的抗氧化轉錄因子，控制著超過100個基因的表達，包括一些最重要的抗氧化酶。研究顯示NaHS可顯著抑制香煙煙霧暴露導致的肺氣腫小鼠Nrf2表達的下降，這種作用可能是通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(phosphatidyl-inositol 3-kinase/serine-threonine kinase，PI3K/Akt)信號通路實現的[6]。
4．對細胞增殖和凋亡的調節：近來眾多研究顯示H2S 可以有效地調節細胞的增殖或凋亡。H2S 對于細胞增殖的調節作用多表現為抑制增殖，但對細胞凋亡的調節則較為復雜，隨著病理生理狀態的不同而有所不同。體外研究顯示H2S 供體NaHS和GYY4137均可抑制胎牛血清和促炎細胞因子IL-1β和IL-8所誘導的人氣道平滑肌細胞的增殖[3]。這種抑制作用是通過抑制細胞外信號調節激酶(ERK)1/2和p38 MAPK的活化完成的。H2S 也可以直接抑制胎牛血清和生長因子誘導的人肺成纖維細胞的遷移，增殖和表型轉化，這種抑制作用至少部分是通過降低ERK磷酸化的水平完成，而不依賴于KATP通道的開放[22]。H2S 可促進肺動脈血管平滑肌細胞凋亡，其機制可能與上調Fas和Caspase-3蛋白的表達，抑制抗凋亡基因BCL-2的表達有關[23]。而在香煙煙霧暴露所致肺氣腫小鼠模中，NaHS能顯著抑制香煙煙霧誘導的Capase-3的活化，顯著降低香煙煙霧暴露小鼠肺組織細胞的凋亡率[6]。進一步的研究顯示NaHS可促進Akt的磷酸化，而Akt的基因敲除則消除了H2S 的抗凋亡作用，提示H2S 的抗凋亡作用與Akt信號通路有關。
5．抑制氣道重建：NaHS可顯著抑制慢性香煙煙霧暴露導致的肺氣腫小鼠支氣管壁厚度的增加[6]。NaHS也可顯著抑制OVA哮喘大鼠杯狀細胞增生、氣道黏液分泌、上皮下纖維化以及肺組織的膠原沉積[1]。上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是導致慢阻肺和哮喘氣道重建的重要機制之一。體外實驗顯示H2S 可抑制轉化生長因子β(TGF-β)誘導的肺泡上皮細胞的EMT[24]，可能有助于抑制氣道重建。
6．降低肺動脈高壓，抑制肺血管重建：慢阻肺和哮喘是導致肺動脈高壓和肺心病最常見的病因。H2S 是一種重要的內源性血管舒張因子，是第一個被證實的血管平滑肌KATP通道氣體開放劑。在心血管系統中的研究顯示H2S 具有心臟保護作用，能夠拮抗缺血再灌注損傷，舒張體循環動脈血管。近來的研究顯示H2S 同樣也是強有力的肺動脈血管舒張劑，可以顯著降低肺動脈高壓[25]。H2S 對肺動脈的舒張作用機制不明，已證實與內皮功能無關。
在低氧性[26]、高肺血流量性[27]以及高原性肺動脈高壓[28]動物模型的研究中均發現內源性H2S 參與了肺動脈高壓的發生，給予外源性H2S 有助于緩解肺動脈高壓，抑制肺血管重建。更為重要的是，NaHS還可以降低香煙煙霧暴露肺氣腫小鼠右心室收縮壓，減少肺血管壁厚度的增加，降低右心室肥厚指數(RV/LV+S)，但對體循環平均動脈壓無影響[6]。H2S 對肺血管重建的抑制作用可能與H2S 促進肺動脈血管平滑肌細胞凋亡[23]，抗氧化應激[27]以及減少肺動脈膠原沉積[28]等機制有關。
7．氣體信號分子間的交匯作用：H2S 、NO和CO都是重要的氣體信號分子，參與了多種肺部疾病的發病過程，三者之間存在密切的交匯作用。每種氣體信號分子不僅可以影響其他氣體信號分子的生物學反應，還可以影響相關生成酶的表達和/或活性。研究顯示NO供體可促進血管平滑肌細胞H2S 的生成和CSE的表達[29]。相反地，H2S 抑制OVA致敏小鼠肺組織誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的活性和蛋白表達[21]。體外實驗也顯示H2S 抑制TNF-α誘導的iNOS活性的增加，降低NO的產生[30]。但有趣的是，H2S 可上調肺組織HO/CO信號通路。給予外源性H2S 可提高低氧性肺動脈高壓大鼠血漿CO水平，促進肺動脈血紅素氧合酶-1(HO-1)mRNA和蛋白表達[31]。
五 展望
H2S 是一種具有廣泛生物學效應的氣體信號分子。隨著基礎研究的深入，將進一步揭示H2S 在呼吸系統疾病中的代謝變化及作用機制。臨床研究顯示通過檢測血液[5, 8]、痰液[32]或呼出氣的H2S [33]濃度可以反映慢阻肺或哮喘的嚴重程度和病情變化。目前人們正在開展H2S 藥物的研究，例如Na2S注射劑IK-1001[Sodium Sulfide (Na2S) for Injection]已于2008年通過Ⅰ期臨床實驗。人們還發現一些來源于天然植物的多硫化合物能通過釋放H2S 而發揮心血管保護作用，例如源自大蒜的蒜臭素(DADS)。總之，通過對H2S 的生理功能和藥理作用的深入研究，H2S 必將擁有廣闊的應用前景。