引用本文： 曹曉云, 邵長周, 何禮賢, 白春學. 肺淋巴管平滑肌瘤病的臨床及影像學分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(1): 34-37. doi: 10.7507/1671-6205.2014009 復制
肺淋巴管平滑肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM)是一種罕見病，由平滑肌細胞在淋巴系統、小血管和肺實質等部位病態增生而產生一系列臨床癥狀和體征。此病于1937年由vonStossel首先報告，1966年Cornog和Enterline[1]將本病命名為淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)。由于本病罕見而散發，至今臨床上誤診、漏診率高，確診時間長。現對復旦大學附屬中山醫院收治的18例PLAM患者進行臨床分析。
對象與方法
2003年至2013年復旦大學附屬中山醫院共確診PLAM 18例，全部患者均符合歐洲呼吸病學會淋巴管肌瘤病的診斷標準[2]。對18例PLAM患者的臨床特征、影像學表現、病理特點、誤診情況、治療及預后進行回顧性分析。
結果
一 一般資料
18例患者均為女性，發病年齡24~60歲，平均(45±15)歲。其中絕經期患者為4例，其他均為育齡期患者。
二 臨床表現
漸進性活動后呼吸困難是最主要的臨床癥狀(13例，72.2%)，其他依次為咯血(5例，27.8%)、氣胸(6例，33.3%)、乳糜胸(3例，16.7%)、咳嗽和咳痰(2例，11.1%)、胸痛(1例，5.6%)。隨著疾病進展，逐漸出現低氧血癥甚至呼吸衰竭，2例發生自發性氣胸后病情加重。
三 影像學表現
18例患者胸部高分辨率CT(HRCT)均表現為雙肺不同程度彌漫分布的小囊腔影，出現率為100%。早期囊狀改變主要分布于雙肺下葉，隨著疾病進展，囊腔逐漸擴大，囊泡狀改變可逐漸彌漫分布于雙肺，部分患者可見氣胸、乳糜胸(圖 1)。
圖1
PLAM患者的胸部CT a．雙肺彌漫分布的小囊腔影伴右側氣胸；b．左側氣胸；c．左側大量胸腔積液伴左下肺壓迫性不張
四 肺功能檢查
4例患者行肺功能檢查，均存在不同程度阻塞性通氣功能障礙，1例伴低氧血癥。
五 病理學特征
本組1例行開胸肺組織活檢，6例行纖維支氣管鏡肺活檢，7例行胸腔鏡下肺活檢。開胸肺活檢見右肺呈廣泛囊腔樣改變；胸腔鏡下見臟層胸膜表面大小不等水皰樣物；病理切片可見肺泡間隔稍增寬，其間較多淋巴細胞、漿細胞浸潤，纖維組織增生，支氣管壁灶性平滑肌增生。病理免疫組化酶標：SMA部分(+)，HMB45(+)，結果見圖 2。
圖2
PLAM病理鏡下表現 a．LAM細胞呈結節狀增生(HE ×20)；b．免疫組化SMA(+)(×2)；c．免疫組化HMB45(+)(×2)
六 誤診情況
9例患者首次就診時被誤診為其他疾病，誤診率達50%。多被誤診為慢性阻塞性肺疾病、肺大皰、間質性肺纖維化、哮喘、肺部感染、肺含鐵血黃素沉著癥。誤診時間半個月至30年不等。
七 治療
主要給予對癥支持治療，部分應用抗雌激素治療，效果難以肯定。有1例最初確診后給予三苯氧胺20 mg bid，因心動過速不能耐受而停藥，共服用1個月；有1例服用安宮黃體酮10 mg qd，但隨訪臨床癥狀、肺功能、血氣、HRCT顯示病情加重。
討論
PLAM是一種罕見的進行性肺囊泡形成的肺間質疾病，主要病理改變為肺間質支氣管、血管和淋巴管周圍未成熟的平滑肌異常增生[1]。本病絕大部分發生于育齡期婦女，妊娠和口服避孕藥可加重病情[1]。有報道顯示某些PLAM患者的平滑肌組織中雌激素受體表達異常增高，故認為該病可能與雌激素有關[3-4]。明確診斷后應終止妊娠，停用含雌激素的藥物，并積極治療并發癥，如低氧血癥、咯血、氣胸、乳糜胸等。
PLAM起病隱匿，呼吸道癥狀不具有特征性。由于肺功能受到影響，在臨床出現癥狀前可能已經有活動耐力差等表現，隨著疾病發展，出現活動后氣促并進行性加重。常見的肺部并發癥為乳糜胸和自發性氣胸，這可能與小氣道平滑肌細胞增生阻塞遠端氣道及淋巴管破裂有關。其他癥狀還包括咳嗽、咯血、胸痛及胸腹腔積液等[5-6]。文獻報道約50%的患者以自發性氣胸為首發癥狀，整個病程中約80%的患者可出現自發性氣胸[7]。肺功能改變大多為阻塞性通氣功能障礙及彌散障礙造成的低氧血癥，少數可表現為限制性或混合性通氣功能障礙，主要由于平滑肌在支氣管、血管、淋巴管周圍的異常增生造成氣道阻塞，肺間質平滑肌增生造成彌散功能障礙和通氣血流比例失調，出現低氧血癥[8]。
PLAM的影像學早期常無明顯異常，或呈磨玻璃樣改變。隨病情進展出現氣胸和胸腔積液外，可見肺內彌漫性小結節影、點網影，多均勻分布，呈非特異性間質性改變。肺野內逐漸出現模糊不清的少量囊狀透光影，大量彌漫肺囊腔形成時肺容積明顯增大。囊腔類圓形，直徑為2~20 mm不等，多數為10 mm左右，囊壁薄，厚度＜2 mm，囊壁完整，囊周無結節，囊內無積液，囊狀影之間肺野正常。早期囊腫較小，隨病情發展囊腫增大，數量增多。該類形態的囊腔發生率幾乎為100%，是診斷PLAM的重要依據，因此胸部HRCT對PLAM的診斷具有重要價值[2]。本組病例全部有該類囊腔的影像學表現，支持該病的臨床診斷。幾乎所有PLAM都存在肺間質改變，表現為肺間質小葉間隔較均勻的增厚，無明顯纖維化，以HRCT顯示較佳。如肺內出現斑片影則提示感染或出血。部分PLAM患者CT檢查可見肺門及縱隔淋巴結腫大[9]。HRCT檢查通過對肺內囊腔病灶大小、數量的顯示可判斷病情的進展及嚴重程度，對治療效果、預后判斷有重要意義。
PLAM的非特異性間質性影像學表現應注意與其他有相似表現的疾病進行鑒別，如特發性肺間質纖維化、神經纖維瘤病、支氣管擴張、肺組織細胞增生癥X、小葉中央型肺氣腫等，尤其是一種全身性疾病--結節性硬化癥，侵犯肺時與PLAM在影像上、病理上有相同之處。有學者認為LAM是結節性硬化癥的一種頓挫型；亦有學者認為系兩種不同的疾病，從影像學上尚難區別[10]。
PLAM的確診依靠病史、胸部HRCT和組織病理學檢查。歐洲呼吸協會(ERS)擬定的LAM診斷標準如下：(1)確診LAM病：具有特征性或符合性胸部HRCT表現，肺活組織檢查符合LAM病的病理診斷標準；具有特征性胸部HRCT表現，同時具有以下任何1項：腎血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜積液、淋巴管平滑肌瘤或淋巴結受累及結節性硬化癥(TSC)；(2)擬診LAM病：具有特征性胸部HRCT表現并符合LAM病的臨床病史，或具有符合性胸部HRCT表現，同時具有以下任何1項：腎血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜積液；(3)疑診LAM病：僅具有特征性或符合性胸部HRCT表現，但缺乏其他證據[2]。病理學檢查可通過開胸肺活檢、胸腔鏡肺活檢或經支氣管鏡肺活檢取得肺組織標本。該病病理改變分二種類型：以囊狀改變為主要表現和以未成熟平滑肌細胞明顯增生為主要表現。囊狀改變型的預后比平滑肌增生型的更差[7]。組織學表現為腫瘤細胞(LAM細胞)呈小簇狀或小巢狀分布于囊腫的邊緣，并沿著血管、淋巴管和細支氣管分布。LAM細胞在遠端氣道和血管壁中增生，可導致氣道阻塞、空氣滯留、肺大皰形成、氣胸以及含鐵血黃素沉積[6]。增生期的LAM細胞從形態學上可以分為兩種：一種為小的梭形細胞或卵圓形細胞，表達基質金屬酶(MMPs)，多位于結節的中央；另一種為體積較大、胞質較豐富的上皮樣細胞，多位于結節的周邊。肺部血管、淋巴管和細支氣管壁LAM細胞異常增生引起的管腔狹窄或阻塞導致患者出現漸進性的呼吸困難、咳血及乳糜胸等。PLAM免疫組化特征為SMA、desmin和HMB45均陽性。HMB45陽性在本病發生、發展中的作用尚不清楚，但眾多學者研究認為HMB45陽性為該病特征性表現，具有診斷意義[11]。Flavin等[12]新近研究發現PLAM和腎的血管平滑肌脂肪瘤中，LAM細胞β-catenin較HMB45的特異性更高，表明β-catenin是一種極好的LAM細胞免疫標記物，可與HMB45聯合檢測作為LAM診斷的指標。
目前對PLAM的治療措施主要是抗雌激素治療，如用外源性孕激素安宮黃體酮或雌激素競爭性抑制劑三苯氧胺等，也可行卵巢切除術或卵巢部位放射治療等，但療效均不肯定。對于病情嚴重的PLAM患者，肺移植可能是最后、最有效的治療辦法。但一些經過肺移植的PLAM病例在移植的肺臟中可再次出現PLAM改變，考慮與PLAM細胞的轉移有關[13-15]。PLAM的預后不容樂觀，生存期10~20年，多死于呼吸衰竭、肺部感染。雖然孕激素不能明顯改善癥狀及肺功能，但能減慢病程進展速度，但遠期療效尚不肯定[16]。雷帕霉素給此病的治療帶來了新的希望。2008年美國胸科年會上報告了雷帕霉素治療PLAM 10例的結果，在1年的觀察中，有8例肺功能改善，平均第1秒用力呼氣容積(FEV1)改善168 mL，平均FVC改善435 mL，殘氣量平均減少425 mL。CT掃描顯示肺部囊性病變較治療前改善21%[17]。
綜上所述，PLAM是一種罕見的病因未明的彌漫性間質性肺疾病，好發于育齡期女性，常見臨床表現為活動后呼吸困難、咳嗽、咯血、胸痛等，尤其可出現反復自發性氣胸和乳糜胸。診斷主要依靠HRCT及病理活檢。目前缺乏有效的治療措施。臨床醫師應提高對本病的認識，盡早診治，減少誤診及漏診。應積極探索本病的發病機制，以尋找有效的治療措施改善患者預后。
肺淋巴管平滑肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM)是一種罕見病，由平滑肌細胞在淋巴系統、小血管和肺實質等部位病態增生而產生一系列臨床癥狀和體征。此病于1937年由vonStossel首先報告，1966年Cornog和Enterline[1]將本病命名為淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)。由于本病罕見而散發，至今臨床上誤診、漏診率高，確診時間長。現對復旦大學附屬中山醫院收治的18例PLAM患者進行臨床分析。
對象與方法
2003年至2013年復旦大學附屬中山醫院共確診PLAM 18例，全部患者均符合歐洲呼吸病學會淋巴管肌瘤病的診斷標準[2]。對18例PLAM患者的臨床特征、影像學表現、病理特點、誤診情況、治療及預后進行回顧性分析。
結果
一 一般資料
18例患者均為女性，發病年齡24~60歲，平均(45±15)歲。其中絕經期患者為4例，其他均為育齡期患者。
二 臨床表現
漸進性活動后呼吸困難是最主要的臨床癥狀(13例，72.2%)，其他依次為咯血(5例，27.8%)、氣胸(6例，33.3%)、乳糜胸(3例，16.7%)、咳嗽和咳痰(2例，11.1%)、胸痛(1例，5.6%)。隨著疾病進展，逐漸出現低氧血癥甚至呼吸衰竭，2例發生自發性氣胸后病情加重。
三 影像學表現
18例患者胸部高分辨率CT(HRCT)均表現為雙肺不同程度彌漫分布的小囊腔影，出現率為100%。早期囊狀改變主要分布于雙肺下葉，隨著疾病進展，囊腔逐漸擴大，囊泡狀改變可逐漸彌漫分布于雙肺，部分患者可見氣胸、乳糜胸(圖 1)。
圖1
PLAM患者的胸部CT a．雙肺彌漫分布的小囊腔影伴右側氣胸；b．左側氣胸；c．左側大量胸腔積液伴左下肺壓迫性不張
四 肺功能檢查
4例患者行肺功能檢查，均存在不同程度阻塞性通氣功能障礙，1例伴低氧血癥。
五 病理學特征
本組1例行開胸肺組織活檢，6例行纖維支氣管鏡肺活檢，7例行胸腔鏡下肺活檢。開胸肺活檢見右肺呈廣泛囊腔樣改變；胸腔鏡下見臟層胸膜表面大小不等水皰樣物；病理切片可見肺泡間隔稍增寬，其間較多淋巴細胞、漿細胞浸潤，纖維組織增生，支氣管壁灶性平滑肌增生。病理免疫組化酶標：SMA部分(+)，HMB45(+)，結果見圖 2。
圖2
PLAM病理鏡下表現 a．LAM細胞呈結節狀增生(HE ×20)；b．免疫組化SMA(+)(×2)；c．免疫組化HMB45(+)(×2)
六 誤診情況
9例患者首次就診時被誤診為其他疾病，誤診率達50%。多被誤診為慢性阻塞性肺疾病、肺大皰、間質性肺纖維化、哮喘、肺部感染、肺含鐵血黃素沉著癥。誤診時間半個月至30年不等。
七 治療
主要給予對癥支持治療，部分應用抗雌激素治療，效果難以肯定。有1例最初確診后給予三苯氧胺20 mg bid，因心動過速不能耐受而停藥，共服用1個月；有1例服用安宮黃體酮10 mg qd，但隨訪臨床癥狀、肺功能、血氣、HRCT顯示病情加重。
討論
PLAM是一種罕見的進行性肺囊泡形成的肺間質疾病，主要病理改變為肺間質支氣管、血管和淋巴管周圍未成熟的平滑肌異常增生[1]。本病絕大部分發生于育齡期婦女，妊娠和口服避孕藥可加重病情[1]。有報道顯示某些PLAM患者的平滑肌組織中雌激素受體表達異常增高，故認為該病可能與雌激素有關[3-4]。明確診斷后應終止妊娠，停用含雌激素的藥物，并積極治療并發癥，如低氧血癥、咯血、氣胸、乳糜胸等。
PLAM起病隱匿，呼吸道癥狀不具有特征性。由于肺功能受到影響，在臨床出現癥狀前可能已經有活動耐力差等表現，隨著疾病發展，出現活動后氣促并進行性加重。常見的肺部并發癥為乳糜胸和自發性氣胸，這可能與小氣道平滑肌細胞增生阻塞遠端氣道及淋巴管破裂有關。其他癥狀還包括咳嗽、咯血、胸痛及胸腹腔積液等[5-6]。文獻報道約50%的患者以自發性氣胸為首發癥狀，整個病程中約80%的患者可出現自發性氣胸[7]。肺功能改變大多為阻塞性通氣功能障礙及彌散障礙造成的低氧血癥，少數可表現為限制性或混合性通氣功能障礙，主要由于平滑肌在支氣管、血管、淋巴管周圍的異常增生造成氣道阻塞，肺間質平滑肌增生造成彌散功能障礙和通氣血流比例失調，出現低氧血癥[8]。
PLAM的影像學早期常無明顯異常，或呈磨玻璃樣改變。隨病情進展出現氣胸和胸腔積液外，可見肺內彌漫性小結節影、點網影，多均勻分布，呈非特異性間質性改變。肺野內逐漸出現模糊不清的少量囊狀透光影，大量彌漫肺囊腔形成時肺容積明顯增大。囊腔類圓形，直徑為2~20 mm不等，多數為10 mm左右，囊壁薄，厚度＜2 mm，囊壁完整，囊周無結節，囊內無積液，囊狀影之間肺野正常。早期囊腫較小，隨病情發展囊腫增大，數量增多。該類形態的囊腔發生率幾乎為100%，是診斷PLAM的重要依據，因此胸部HRCT對PLAM的診斷具有重要價值[2]。本組病例全部有該類囊腔的影像學表現，支持該病的臨床診斷。幾乎所有PLAM都存在肺間質改變，表現為肺間質小葉間隔較均勻的增厚，無明顯纖維化，以HRCT顯示較佳。如肺內出現斑片影則提示感染或出血。部分PLAM患者CT檢查可見肺門及縱隔淋巴結腫大[9]。HRCT檢查通過對肺內囊腔病灶大小、數量的顯示可判斷病情的進展及嚴重程度，對治療效果、預后判斷有重要意義。
PLAM的非特異性間質性影像學表現應注意與其他有相似表現的疾病進行鑒別，如特發性肺間質纖維化、神經纖維瘤病、支氣管擴張、肺組織細胞增生癥X、小葉中央型肺氣腫等，尤其是一種全身性疾病--結節性硬化癥，侵犯肺時與PLAM在影像上、病理上有相同之處。有學者認為LAM是結節性硬化癥的一種頓挫型；亦有學者認為系兩種不同的疾病，從影像學上尚難區別[10]。
PLAM的確診依靠病史、胸部HRCT和組織病理學檢查。歐洲呼吸協會(ERS)擬定的LAM診斷標準如下：(1)確診LAM病：具有特征性或符合性胸部HRCT表現，肺活組織檢查符合LAM病的病理診斷標準；具有特征性胸部HRCT表現，同時具有以下任何1項：腎血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜積液、淋巴管平滑肌瘤或淋巴結受累及結節性硬化癥(TSC)；(2)擬診LAM病：具有特征性胸部HRCT表現并符合LAM病的臨床病史，或具有符合性胸部HRCT表現，同時具有以下任何1項：腎血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜積液；(3)疑診LAM病：僅具有特征性或符合性胸部HRCT表現，但缺乏其他證據[2]。病理學檢查可通過開胸肺活檢、胸腔鏡肺活檢或經支氣管鏡肺活檢取得肺組織標本。該病病理改變分二種類型：以囊狀改變為主要表現和以未成熟平滑肌細胞明顯增生為主要表現。囊狀改變型的預后比平滑肌增生型的更差[7]。組織學表現為腫瘤細胞(LAM細胞)呈小簇狀或小巢狀分布于囊腫的邊緣，并沿著血管、淋巴管和細支氣管分布。LAM細胞在遠端氣道和血管壁中增生，可導致氣道阻塞、空氣滯留、肺大皰形成、氣胸以及含鐵血黃素沉積[6]。增生期的LAM細胞從形態學上可以分為兩種：一種為小的梭形細胞或卵圓形細胞，表達基質金屬酶(MMPs)，多位于結節的中央；另一種為體積較大、胞質較豐富的上皮樣細胞，多位于結節的周邊。肺部血管、淋巴管和細支氣管壁LAM細胞異常增生引起的管腔狹窄或阻塞導致患者出現漸進性的呼吸困難、咳血及乳糜胸等。PLAM免疫組化特征為SMA、desmin和HMB45均陽性。HMB45陽性在本病發生、發展中的作用尚不清楚，但眾多學者研究認為HMB45陽性為該病特征性表現，具有診斷意義[11]。Flavin等[12]新近研究發現PLAM和腎的血管平滑肌脂肪瘤中，LAM細胞β-catenin較HMB45的特異性更高，表明β-catenin是一種極好的LAM細胞免疫標記物，可與HMB45聯合檢測作為LAM診斷的指標。
目前對PLAM的治療措施主要是抗雌激素治療，如用外源性孕激素安宮黃體酮或雌激素競爭性抑制劑三苯氧胺等，也可行卵巢切除術或卵巢部位放射治療等，但療效均不肯定。對于病情嚴重的PLAM患者，肺移植可能是最后、最有效的治療辦法。但一些經過肺移植的PLAM病例在移植的肺臟中可再次出現PLAM改變，考慮與PLAM細胞的轉移有關[13-15]。PLAM的預后不容樂觀，生存期10~20年，多死于呼吸衰竭、肺部感染。雖然孕激素不能明顯改善癥狀及肺功能，但能減慢病程進展速度，但遠期療效尚不肯定[16]。雷帕霉素給此病的治療帶來了新的希望。2008年美國胸科年會上報告了雷帕霉素治療PLAM 10例的結果，在1年的觀察中，有8例肺功能改善，平均第1秒用力呼氣容積(FEV1)改善168 mL，平均FVC改善435 mL，殘氣量平均減少425 mL。CT掃描顯示肺部囊性病變較治療前改善21%[17]。
綜上所述，PLAM是一種罕見的病因未明的彌漫性間質性肺疾病，好發于育齡期女性，常見臨床表現為活動后呼吸困難、咳嗽、咯血、胸痛等，尤其可出現反復自發性氣胸和乳糜胸。診斷主要依靠HRCT及病理活檢。目前缺乏有效的治療措施。臨床醫師應提高對本病的認識，盡早診治，減少誤診及漏診。應積極探索本病的發病機制，以尋找有效的治療措施改善患者預后。
