肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）轉化治療的目的是將不可切除HCC轉化為可切除HCC，從而改善患者的生活質量及延長患者生存時間。HCC不可切除的原因主要有兩個方面：一是外科學不可切除，如患者因全身情況差不能耐受手術、肝功能差、剩余肝體積不足等；二是腫瘤學不可切除，即雖技術可切除但切除后不能獲得較非手術治療更好的療效[1]。部分腫瘤學不可切除的HCC患者剩余肝體積不足，手術風險較高，往往需要在降低腫瘤分期的同時通過肝葉增生技術增加剩余肝體積，以達到手術切除的目的。自2020年10月開始，四川大學華西醫院肝臟外科開展了一項前瞻性、多中心的隊列研究[2]，探討了侖伐替尼聯合經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）及程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）抑制劑（簡稱“LEN-TAP方案”）這一三聯療法在中晚期不可切除HCC轉化切除中的安全性和有效性，結果顯示了LEN-TAP方案用于中晚期HCC的治療是安全的，它可提高中晚期HCC轉化切除的成功率，并且可延長患者的總體生存時間。因此，在本研究中將進一步探討LEN-TAP方案轉化治療對中晚期HCC患者剩余肝體積的影響，為中晚期HCC轉化切除的安全性提供更多依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究主要納入了四川大學華西醫院肝臟外科開展的一項前瞻性多中心研究（NCT04997850）[2]試驗組中以及同期部分未納入前瞻性多中心研究但仍接受了LEN-TAP轉化治療后行手術切除的中晚期HCC患者。本研究納入適合研究患者的標準：① 年齡18～70歲；② 嚴格符合《原發性肝癌診療規范（2019年版）》[3]臨床診斷標準或術前經組織病理學或細胞學檢查確診的HCC患者；③ 巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期B或C期，初始無法達到R0切除，但經LEN-TAP轉化治療后成功切除；④ 轉化治療前和肝切除術前分別行1次腹部CT增強掃描。
1.2 治療策略
治療方案同本研究團隊已發表的文獻[2, 4]報道，即入組后3 d內開始口服侖伐替尼（體質量≥60 kg患者的起始劑量為12 mg，1次/d；體質量＜60 kg患者的起始劑量為8 mg，1次/d）；侖伐替尼用藥1～2周后接受第1次TACE治療，TACE治療前停止侖伐替尼用藥3 d，TACE治療后第4天時繼續口服侖伐替尼（用藥方案同前）；TACE治療后第1～2周時給予PD-1單抗（信迪利單抗，200 mg，靜脈輸注，1次/3周，為1個周期；或卡瑞利珠單抗，200 mg，靜脈輸注，1次/3周，為1個周期）。每2個PD-1單抗治療周期后（每8～10周）評估是否達到可切除標準，若未達到則進行下一個治療周期，如此重復。PD-1單抗治療總共不超過6個周期。6個周期PD-1單抗治療后療效評估為疾病進展的患者則終止試驗，按患者意愿行手術切除或行后續治療，后續治療依據患者個體化、多學科討論以及患者意愿原則進行治療。
1.3 三維重建及體積測量
1.4 收集指標
① 患者的人口學特征：性別、年齡、體質量。② 肝炎類型、腫瘤數目和BCLC分期。③ 肝功能指標：總膽紅素、白蛋白、丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶。④ 血清肌酐。⑤ 肝功能Child-Pugh評分分級。⑥ 腫瘤標志物：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和異常凝血酶原。⑦ 轉化治療前后的腫瘤直徑、包括腫瘤組織的總肝體積、不包括腫瘤組織的總肝體積、腫瘤體積、剩余肝體積以及各指標的變化率，其中包括腫瘤組織的總肝體積變化率=（轉化治療后包括腫瘤組織的總肝體積–轉化治療前包括腫瘤組織的總肝體積）/ 轉化治療前包括腫瘤組織的總肝體積×100%；腫瘤體積變化率=（轉化治療后腫瘤體積–轉化治療前腫瘤體積）/ 轉化治療前腫瘤體積×100%；不包括腫瘤組織的總肝體積變化率=（轉化治療后不包括腫瘤組織的總肝體積–轉化治療前不包括腫瘤組織的總肝體積）/ 轉化治療前不包括腫瘤組織的總肝體積×100%；剩余肝體積變化率=（轉化治療后剩余肝體積–轉化治療前剩余肝體積）/ 轉化治療前剩余肝體積×100%。⑧ 術后并發癥情況。⑨ 療效，腫瘤療效評價依據實體瘤反應評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST）1.1進行，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定及疾病進展，其中的客觀緩解率包括完全緩解和部分緩解。
1.5 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件對數據進行分析。符合正態分布數據以均數±標準差（x±s）描述并用配對t檢驗，偏態分布數據用中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）描述并用Wilcoxon符號秩和檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）描述。各項指標體積變化率的柱狀圖由統計學軟件SPSS 26.0導出，每例患者的數據均單獨表示。
2 結果
2.1 納入患者的基線特征
共納入2020年10月至2021年12月期間符合研究條件的患者48例，所有患者的基線特征見表1。
2.2 轉化治療后肝體積變化情況
48例患者轉化治療后較轉化治療前的腫瘤直徑縮小、不包括腫瘤組織的總肝體積增大、剩余肝體積增大且變化的差異均有統計學意義（P<0.05），而包括腫瘤組織的總肝體積在轉化治療前后變化不明顯（P=0.140），見表2。
表2
48例患者轉化治療前后的腫瘤體積變化結果
48例患者的包括腫瘤組織的總肝體積、不包括腫瘤組織的總肝體積、腫瘤體積、剩余肝體積的變化率見圖1。包括腫瘤組織的總肝體積（范圍）為（–0.80±13.43）%（–28.93%～32.15%），不包括腫瘤組織的總肝體積（范圍）為（15.48±12.09）%（–11.01%～52.62%），腫瘤體積（范圍）為（–53.34±33.05）%（–97.60%～72.69%），剩余肝體積的變化率（范圍）為（16.34±15.16）%（–24.92%～66.50%）。
圖1
示48例中晚期HCC患者轉化治療后的肝體積變化率柱狀圖
a：包括腫瘤組織的總肝體積變化率；b: 腫瘤體積變化率；c: 不包括腫瘤組織的總肝體積變化率；d：剩余肝體積變化率
2.3 轉化治療后的療效評估及肝切除術后并發癥
轉化治療后根據RECIST1.1進行療效評估，部分緩解患者26例，疾病穩定患者22例，客觀緩解率為54.2%（26/48）。肝切除術后有13例患者出現并發癥，包括胸腔積液4例、腹腔積液4例、出血2例、凝血功能障礙2例、腎功能障礙2例、肺部感染5例，門靜脈血栓1例，膽漏1例。術后并發癥根據Clavien-Dindo分級評估：Ⅰ級1例，Ⅱ級9例，Ⅲ級2例（其中1例為腎功能障礙需要透析治療患者，另1例為出血再次腹腔探查患者），Ⅳ級1例（ 腎功能障礙合并肺部感染需重癥監護患者），術后并發癥發生率為27.1%（13/48），術后嚴重并發癥發生率為6.3%（3/48）。上述并發癥經積極處理后均得到有效控制，患者情況平穩后出院。
展示2例經轉化治療后CT評估腫瘤完全壞死且剩余肝體積增加的較典型病例。病例1，為一44歲的男性患者，診斷為HCC伴門靜脈右支及肝中靜脈癌栓，行侖伐替尼（12 mg）+TACE（1次）+卡瑞利珠單抗（4個周期）轉化治療，轉化治療后第91天時腫瘤完全壞死，腫瘤直徑依據RECIST 1.1標準從7.0 cm降至4.6 cm，門靜脈癌栓完全碘油沉積，CT三維重建測得剩余肝體積由396.60 mL增加至539.98 mL，見圖2。病例2，為一77歲的男性患者，診斷為HCC，經侖伐替尼（12 mg）+TACE（1次）+卡瑞利珠單抗（6個周期）轉化治療，轉化治療后第175天時腫瘤完全壞死，腫瘤直徑依據RECIST 1.1標準從13.5 cm降至10.3 cm，CT三維重建測得剩余肝體積由304.80 mL增加至338.72 mL，見圖3。這2例患者均順利接受肝切除手術，術后未發生明顯并發癥，隨訪至今生存狀況良好。
圖2
示1例44歲中晚期HCC男性患者上腹部增強CT掃描及肝臟三維重建結果
a、b：轉化治療前上腹部CT掃描見肝右前葉稍低密度團塊影，邊界不清，增強后動脈期明顯不均勻強化，門靜脈期部分強化減低，門靜脈右支和肝中靜脈充盈缺損（a和b分別示增強CT掃描下肝臟門靜脈期和動脈期，呈現為典型的HCC“快進快出”）；c：轉化治療前肝臟三維重建圖像，黃色示肝右前葉腫瘤組織；d、e：轉化成功后即達到手術標準接受肝切除術前再次上腹部增強CT掃描見腫瘤縮小且壞死，完全碘油沉積（d為CT平掃，肝右葉團狀高密度影為完全碘油沉積；e為增強CT掃描動脈期，同平掃，考慮腫瘤縮小且壞死）；f：轉化治療后腫瘤縮小且見正常肝組織增生
圖3
示1例77歲中晚期HCC男性患者上腹部增強CT掃描及肝臟三維重建結果
a、b：轉化治療前上腹部CT掃描見肝右葉團狀低密度影，邊界尚清楚，密度不均勻，增強后病灶可見不均勻明顯強化（a和b分別示增強CT掃描下肝臟動脈期和門靜脈期，呈現為典型的HCC“快進快出”）；c：轉化治療前肝臟三維重建圖像，黃色示肝右葉巨大腫瘤壓迫；d、e：轉化成功后即達到手術標準，接受肝切除術前再次行上腹部增強CT掃描示腫瘤縮小且壞死，碘油沉積（d和e分別示增強CT掃描肝臟動脈期和門靜脈期，可見肝右葉團塊狀低密度影，較前縮小，無明顯強化，為壞死腫瘤組織，內散在斑片狀高密度影示碘油沉積）；f：轉化治療后腫瘤縮小且見正常肝組織增生
3 討論
肝切除術是HCC最主要的根治性治療措施。在我國大部分HCC初次診斷時即處于中晚期，失去接受手術切除的機會[6]。盡管免疫治療和靶向治療的出現使中晚期HCC患者的預后獲得了明顯改善，但其生存結局欠佳、生活質量差、無法獲得根治的問題仍客觀存在。
除了探索新的治療靶點和開發新型藥物，將“不可切除”轉化為“可切除”的轉化治療亦是可行思路。轉化治療已成為結直腸癌、胃癌、胰腺癌等的重要治療策略，患者生存獲益明顯。既往研究[7-12]表明，中晚期HCC患者在接受系統治療過程中，部分達到切除標準而接受肝切除術患者的術后生存率高于未切除患者。根據《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》[1]，現有證據支持HCC的轉化治療，可綜合患者情況適時開展。
轉化治療的目的在于消除HCC不可切除的兩方面因素，一是改善外科學條件，尤其是增加肝臟儲備；二是抑制和殺滅腫瘤細胞，減少術后復發和轉移，改善患者的生存狀況，即腫瘤學轉化。① 對于改善外科學條件，主要解決剩余肝體積不足的問題，目前通常采用門靜脈栓塞、門靜脈結扎、肝臟分隔聯合門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）、肝靜脈系統栓堵術（liver venous deprivation，LVD）等技術，使剩余肝體積在短期內快速增長，以滿足手術切除的需要[13-15]。四川大學華西醫院肝臟外科是率先在國內開展門靜脈栓塞、ALPPS、LVD等技術的醫療中心之一，并且于2019年首先在國內報道了LVD在第二階段根治性肝癌切除術中的應用并將這一技術的中文命名為“肝靜脈系統栓堵術”[16]。相對于其他技術，LVD的優勢在于損傷小、并發癥少、剩余肝體積增長快等[17]。近年來，本研究團隊積累了更多的LVD病例，將適時總結相關經驗。② 對于腫瘤學轉化，主要針對腫瘤學不可切除HCC，采取多種多樣的轉化治療方案，如TACE、肝動脈灌注化療、TACE聯合酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑、局部治療（TACE、放射治療、肝動脈灌注化療等）聯合酪氨酸激酶抑制劑或免疫檢查點抑制劑等[18]，但目前最佳的轉化治療方案尚缺乏論證，比較明確的一點是，轉化治療可以提高晚期HCC切除率并改善患者的生存結局[7-8]。腫瘤學轉化治療經歷了由單一局部治療和二聯局部治療向單一或二聯局部治療聯合藥物治療的二聯或三聯治療的發展，并且轉化切除率逐漸提高，患者生存結局不斷改善。近年來，本研究團隊的結果以及國內其他團隊報道的結果[2, 19-21]均顯示，二聯或三聯的轉化治療方案療效較好，轉化切除率為12.7%~56%，客觀緩解率超過80%，甚至達96%，在隨訪期內均未復發或轉移。
腫瘤學轉化的進展使不可切除HCC患者獲得了根治性切除的機會，但轉化切除的安全性不容忽視。一般認為，肝切除術的必要條件為：肝功能Child-Pugh評分分級A級、吲哚菁綠15 min滯留率＜30%、剩余肝體積占標準肝體積40%以上（伴有慢性肝臟疾病、肝實質損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者）[22]。剩余肝體積不足可能導致術后肝功能損害，出現腹水、凝血功能障礙、出血、感染、肝腎綜合征、肝衰竭等并發癥。肝切除術后肝衰竭病情兇險，缺乏有效治療手段，病死率高，預后差，是肝切除術后死亡的主要原因，而且這與剩余肝體積明確相關[23-24]。因此，對于存在危險因素（包括切除范圍較大、低蛋白血癥、高齡、感染、合并其他肝臟損害等）的患者，應在術前嚴格評估剩余肝體積和肝功能，盡可能預防嚴重并發癥的發生[25]。中晚期HCC且剩余肝體積不足的患者，手術風險較高，需要在降低腫瘤分期的同時增加剩余肝體積，相關的研究正在積極開展中，比如肝門靜脈結扎聯合阿帕替尼、卡瑞利珠單抗（ChiCTR2000033692）等。
在本研究中，LEN-TAP方案在抑制腫瘤生長的同時，實現了剩余肝體積的增加，其中有2例患者腫瘤體積增大而剩余肝體積相對縮小，其余患者的剩余肝體積均有不同程度增加；有13例患者術后出現并發癥，其中3例達Clavien-Dindo Ⅲ級以上，相較于一項納入2 762例肝切除術后HCC患者的多中心研究[26]中報道的術后并發癥和嚴重并發癥的發生率未增高。
可見，侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗（LEN-TAP）轉化治療能有效增加中晚期HCC患者的剩余肝體積，未明顯增加術后并發癥發生，表明LEN-TAP方案用于中晚期HCC患者轉化切除是安全可靠的。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：呂浩鵬和康宇航收集和分析數據并撰寫文章；劉青松、劉暢、李秋、陳衛霞、李志平、羅燕、盧強和盧武勝參與設計本研究、提供臨床病理數據及實施手術；張曉赟和文天夫負責本研究設計并對文章進行審閱。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會審批［批文編號：2020年審（836）號］。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）轉化治療的目的是將不可切除HCC轉化為可切除HCC，從而改善患者的生活質量及延長患者生存時間。HCC不可切除的原因主要有兩個方面：一是外科學不可切除，如患者因全身情況差不能耐受手術、肝功能差、剩余肝體積不足等；二是腫瘤學不可切除，即雖技術可切除但切除后不能獲得較非手術治療更好的療效[1]。部分腫瘤學不可切除的HCC患者剩余肝體積不足，手術風險較高，往往需要在降低腫瘤分期的同時通過肝葉增生技術增加剩余肝體積，以達到手術切除的目的。自2020年10月開始，四川大學華西醫院肝臟外科開展了一項前瞻性、多中心的隊列研究[2]，探討了侖伐替尼聯合經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）及程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）抑制劑（簡稱“LEN-TAP方案”）這一三聯療法在中晚期不可切除HCC轉化切除中的安全性和有效性，結果顯示了LEN-TAP方案用于中晚期HCC的治療是安全的，它可提高中晚期HCC轉化切除的成功率，并且可延長患者的總體生存時間。因此，在本研究中將進一步探討LEN-TAP方案轉化治療對中晚期HCC患者剩余肝體積的影響，為中晚期HCC轉化切除的安全性提供更多依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究主要納入了四川大學華西醫院肝臟外科開展的一項前瞻性多中心研究（NCT04997850）[2]試驗組中以及同期部分未納入前瞻性多中心研究但仍接受了LEN-TAP轉化治療后行手術切除的中晚期HCC患者。本研究納入適合研究患者的標準：① 年齡18～70歲；② 嚴格符合《原發性肝癌診療規范（2019年版）》[3]臨床診斷標準或術前經組織病理學或細胞學檢查確診的HCC患者；③ 巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期B或C期，初始無法達到R0切除，但經LEN-TAP轉化治療后成功切除；④ 轉化治療前和肝切除術前分別行1次腹部CT增強掃描。
1.2 治療策略
治療方案同本研究團隊已發表的文獻[2, 4]報道，即入組后3 d內開始口服侖伐替尼（體質量≥60 kg患者的起始劑量為12 mg，1次/d；體質量＜60 kg患者的起始劑量為8 mg，1次/d）；侖伐替尼用藥1～2周后接受第1次TACE治療，TACE治療前停止侖伐替尼用藥3 d，TACE治療后第4天時繼續口服侖伐替尼（用藥方案同前）；TACE治療后第1～2周時給予PD-1單抗（信迪利單抗，200 mg，靜脈輸注，1次/3周，為1個周期；或卡瑞利珠單抗，200 mg，靜脈輸注，1次/3周，為1個周期）。每2個PD-1單抗治療周期后（每8～10周）評估是否達到可切除標準，若未達到則進行下一個治療周期，如此重復。PD-1單抗治療總共不超過6個周期。6個周期PD-1單抗治療后療效評估為疾病進展的患者則終止試驗，按患者意愿行手術切除或行后續治療，后續治療依據患者個體化、多學科討論以及患者意愿原則進行治療。
1.3 三維重建及體積測量
1.4 收集指標
① 患者的人口學特征：性別、年齡、體質量。② 肝炎類型、腫瘤數目和BCLC分期。③ 肝功能指標：總膽紅素、白蛋白、丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶。④ 血清肌酐。⑤ 肝功能Child-Pugh評分分級。⑥ 腫瘤標志物：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和異常凝血酶原。⑦ 轉化治療前后的腫瘤直徑、包括腫瘤組織的總肝體積、不包括腫瘤組織的總肝體積、腫瘤體積、剩余肝體積以及各指標的變化率，其中包括腫瘤組織的總肝體積變化率=（轉化治療后包括腫瘤組織的總肝體積–轉化治療前包括腫瘤組織的總肝體積）/ 轉化治療前包括腫瘤組織的總肝體積×100%；腫瘤體積變化率=（轉化治療后腫瘤體積–轉化治療前腫瘤體積）/ 轉化治療前腫瘤體積×100%；不包括腫瘤組織的總肝體積變化率=（轉化治療后不包括腫瘤組織的總肝體積–轉化治療前不包括腫瘤組織的總肝體積）/ 轉化治療前不包括腫瘤組織的總肝體積×100%；剩余肝體積變化率=（轉化治療后剩余肝體積–轉化治療前剩余肝體積）/ 轉化治療前剩余肝體積×100%。⑧ 術后并發癥情況。⑨ 療效，腫瘤療效評價依據實體瘤反應評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST）1.1進行，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定及疾病進展，其中的客觀緩解率包括完全緩解和部分緩解。
1.5 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件對數據進行分析。符合正態分布數據以均數±標準差（x±s）描述并用配對t檢驗，偏態分布數據用中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）描述并用Wilcoxon符號秩和檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）描述。各項指標體積變化率的柱狀圖由統計學軟件SPSS 26.0導出，每例患者的數據均單獨表示。
2 結果
2.1 納入患者的基線特征
共納入2020年10月至2021年12月期間符合研究條件的患者48例，所有患者的基線特征見表1。
2.2 轉化治療后肝體積變化情況
48例患者轉化治療后較轉化治療前的腫瘤直徑縮小、不包括腫瘤組織的總肝體積增大、剩余肝體積增大且變化的差異均有統計學意義（P<0.05），而包括腫瘤組織的總肝體積在轉化治療前后變化不明顯（P=0.140），見表2。
表2
48例患者轉化治療前后的腫瘤體積變化結果
48例患者的包括腫瘤組織的總肝體積、不包括腫瘤組織的總肝體積、腫瘤體積、剩余肝體積的變化率見圖1。包括腫瘤組織的總肝體積（范圍）為（–0.80±13.43）%（–28.93%～32.15%），不包括腫瘤組織的總肝體積（范圍）為（15.48±12.09）%（–11.01%～52.62%），腫瘤體積（范圍）為（–53.34±33.05）%（–97.60%～72.69%），剩余肝體積的變化率（范圍）為（16.34±15.16）%（–24.92%～66.50%）。
圖1
示48例中晚期HCC患者轉化治療后的肝體積變化率柱狀圖
a：包括腫瘤組織的總肝體積變化率；b: 腫瘤體積變化率；c: 不包括腫瘤組織的總肝體積變化率；d：剩余肝體積變化率
2.3 轉化治療后的療效評估及肝切除術后并發癥
轉化治療后根據RECIST1.1進行療效評估，部分緩解患者26例，疾病穩定患者22例，客觀緩解率為54.2%（26/48）。肝切除術后有13例患者出現并發癥，包括胸腔積液4例、腹腔積液4例、出血2例、凝血功能障礙2例、腎功能障礙2例、肺部感染5例，門靜脈血栓1例，膽漏1例。術后并發癥根據Clavien-Dindo分級評估：Ⅰ級1例，Ⅱ級9例，Ⅲ級2例（其中1例為腎功能障礙需要透析治療患者，另1例為出血再次腹腔探查患者），Ⅳ級1例（ 腎功能障礙合并肺部感染需重癥監護患者），術后并發癥發生率為27.1%（13/48），術后嚴重并發癥發生率為6.3%（3/48）。上述并發癥經積極處理后均得到有效控制，患者情況平穩后出院。
展示2例經轉化治療后CT評估腫瘤完全壞死且剩余肝體積增加的較典型病例。病例1，為一44歲的男性患者，診斷為HCC伴門靜脈右支及肝中靜脈癌栓，行侖伐替尼（12 mg）+TACE（1次）+卡瑞利珠單抗（4個周期）轉化治療，轉化治療后第91天時腫瘤完全壞死，腫瘤直徑依據RECIST 1.1標準從7.0 cm降至4.6 cm，門靜脈癌栓完全碘油沉積，CT三維重建測得剩余肝體積由396.60 mL增加至539.98 mL，見圖2。病例2，為一77歲的男性患者，診斷為HCC，經侖伐替尼（12 mg）+TACE（1次）+卡瑞利珠單抗（6個周期）轉化治療，轉化治療后第175天時腫瘤完全壞死，腫瘤直徑依據RECIST 1.1標準從13.5 cm降至10.3 cm，CT三維重建測得剩余肝體積由304.80 mL增加至338.72 mL，見圖3。這2例患者均順利接受肝切除手術，術后未發生明顯并發癥，隨訪至今生存狀況良好。
圖2
示1例44歲中晚期HCC男性患者上腹部增強CT掃描及肝臟三維重建結果
a、b：轉化治療前上腹部CT掃描見肝右前葉稍低密度團塊影，邊界不清，增強后動脈期明顯不均勻強化，門靜脈期部分強化減低，門靜脈右支和肝中靜脈充盈缺損（a和b分別示增強CT掃描下肝臟門靜脈期和動脈期，呈現為典型的HCC“快進快出”）；c：轉化治療前肝臟三維重建圖像，黃色示肝右前葉腫瘤組織；d、e：轉化成功后即達到手術標準接受肝切除術前再次上腹部增強CT掃描見腫瘤縮小且壞死，完全碘油沉積（d為CT平掃，肝右葉團狀高密度影為完全碘油沉積；e為增強CT掃描動脈期，同平掃，考慮腫瘤縮小且壞死）；f：轉化治療后腫瘤縮小且見正常肝組織增生
圖3
示1例77歲中晚期HCC男性患者上腹部增強CT掃描及肝臟三維重建結果
a、b：轉化治療前上腹部CT掃描見肝右葉團狀低密度影，邊界尚清楚，密度不均勻，增強后病灶可見不均勻明顯強化（a和b分別示增強CT掃描下肝臟動脈期和門靜脈期，呈現為典型的HCC“快進快出”）；c：轉化治療前肝臟三維重建圖像，黃色示肝右葉巨大腫瘤壓迫；d、e：轉化成功后即達到手術標準，接受肝切除術前再次行上腹部增強CT掃描示腫瘤縮小且壞死，碘油沉積（d和e分別示增強CT掃描肝臟動脈期和門靜脈期，可見肝右葉團塊狀低密度影，較前縮小，無明顯強化，為壞死腫瘤組織，內散在斑片狀高密度影示碘油沉積）；f：轉化治療后腫瘤縮小且見正常肝組織增生
3 討論
肝切除術是HCC最主要的根治性治療措施。在我國大部分HCC初次診斷時即處于中晚期，失去接受手術切除的機會[6]。盡管免疫治療和靶向治療的出現使中晚期HCC患者的預后獲得了明顯改善，但其生存結局欠佳、生活質量差、無法獲得根治的問題仍客觀存在。
除了探索新的治療靶點和開發新型藥物，將“不可切除”轉化為“可切除”的轉化治療亦是可行思路。轉化治療已成為結直腸癌、胃癌、胰腺癌等的重要治療策略，患者生存獲益明顯。既往研究[7-12]表明，中晚期HCC患者在接受系統治療過程中，部分達到切除標準而接受肝切除術患者的術后生存率高于未切除患者。根據《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》[1]，現有證據支持HCC的轉化治療，可綜合患者情況適時開展。
轉化治療的目的在于消除HCC不可切除的兩方面因素，一是改善外科學條件，尤其是增加肝臟儲備；二是抑制和殺滅腫瘤細胞，減少術后復發和轉移，改善患者的生存狀況，即腫瘤學轉化。① 對于改善外科學條件，主要解決剩余肝體積不足的問題，目前通常采用門靜脈栓塞、門靜脈結扎、肝臟分隔聯合門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）、肝靜脈系統栓堵術（liver venous deprivation，LVD）等技術，使剩余肝體積在短期內快速增長，以滿足手術切除的需要[13-15]。四川大學華西醫院肝臟外科是率先在國內開展門靜脈栓塞、ALPPS、LVD等技術的醫療中心之一，并且于2019年首先在國內報道了LVD在第二階段根治性肝癌切除術中的應用并將這一技術的中文命名為“肝靜脈系統栓堵術”[16]。相對于其他技術，LVD的優勢在于損傷小、并發癥少、剩余肝體積增長快等[17]。近年來，本研究團隊積累了更多的LVD病例，將適時總結相關經驗。② 對于腫瘤學轉化，主要針對腫瘤學不可切除HCC，采取多種多樣的轉化治療方案，如TACE、肝動脈灌注化療、TACE聯合酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑、局部治療（TACE、放射治療、肝動脈灌注化療等）聯合酪氨酸激酶抑制劑或免疫檢查點抑制劑等[18]，但目前最佳的轉化治療方案尚缺乏論證，比較明確的一點是，轉化治療可以提高晚期HCC切除率并改善患者的生存結局[7-8]。腫瘤學轉化治療經歷了由單一局部治療和二聯局部治療向單一或二聯局部治療聯合藥物治療的二聯或三聯治療的發展，并且轉化切除率逐漸提高，患者生存結局不斷改善。近年來，本研究團隊的結果以及國內其他團隊報道的結果[2, 19-21]均顯示，二聯或三聯的轉化治療方案療效較好，轉化切除率為12.7%~56%，客觀緩解率超過80%，甚至達96%，在隨訪期內均未復發或轉移。
腫瘤學轉化的進展使不可切除HCC患者獲得了根治性切除的機會，但轉化切除的安全性不容忽視。一般認為，肝切除術的必要條件為：肝功能Child-Pugh評分分級A級、吲哚菁綠15 min滯留率＜30%、剩余肝體積占標準肝體積40%以上（伴有慢性肝臟疾病、肝實質損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者）[22]。剩余肝體積不足可能導致術后肝功能損害，出現腹水、凝血功能障礙、出血、感染、肝腎綜合征、肝衰竭等并發癥。肝切除術后肝衰竭病情兇險，缺乏有效治療手段，病死率高，預后差，是肝切除術后死亡的主要原因，而且這與剩余肝體積明確相關[23-24]。因此，對于存在危險因素（包括切除范圍較大、低蛋白血癥、高齡、感染、合并其他肝臟損害等）的患者，應在術前嚴格評估剩余肝體積和肝功能，盡可能預防嚴重并發癥的發生[25]。中晚期HCC且剩余肝體積不足的患者，手術風險較高，需要在降低腫瘤分期的同時增加剩余肝體積，相關的研究正在積極開展中，比如肝門靜脈結扎聯合阿帕替尼、卡瑞利珠單抗（ChiCTR2000033692）等。
在本研究中，LEN-TAP方案在抑制腫瘤生長的同時，實現了剩余肝體積的增加，其中有2例患者腫瘤體積增大而剩余肝體積相對縮小，其余患者的剩余肝體積均有不同程度增加；有13例患者術后出現并發癥，其中3例達Clavien-Dindo Ⅲ級以上，相較于一項納入2 762例肝切除術后HCC患者的多中心研究[26]中報道的術后并發癥和嚴重并發癥的發生率未增高。
可見，侖伐替尼聯合TACE及PD-1單抗（LEN-TAP）轉化治療能有效增加中晚期HCC患者的剩余肝體積，未明顯增加術后并發癥發生，表明LEN-TAP方案用于中晚期HCC患者轉化切除是安全可靠的。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：呂浩鵬和康宇航收集和分析數據并撰寫文章；劉青松、劉暢、李秋、陳衛霞、李志平、羅燕、盧強和盧武勝參與設計本研究、提供臨床病理數據及實施手術；張曉赟和文天夫負責本研究設計并對文章進行審閱。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會審批［批文編號：2020年審（836）號］。
