結節的精確定位已成為胸腔鏡手術治療肺部結節的重要技術環節，是安全切緣及避免切除過多正常肺組織的保障。隨著醫療技術及設備的不斷發展，定位肺小結節的方式也在向更少創傷、更加便捷的方向發展。經過國內外胸外科醫生的不斷探索與創新，目前已有多種方法應用于肺小結節的術前或術中定位，包括術前經皮穿刺定位、術前經支氣管定位、術中觸診定位、術中超聲定位及依據解剖學定位。應根據結節的位置，現有的設備及手術經驗選擇最合適的定位方法。通過查閱文獻，我們梳理了各種不同定位肺小結節的理論與方法，總結其優劣勢以供大家參考。
美國國家肺癌篩查試驗（National Lung Cancer Screening Trial，NLST）的隨機對照研究結果表明，對肺癌高危人群進行低劑量CT篩查相較于胸部X線片可使肺癌死亡率下降20%[1]。因此，近十余年來隨著胸部CT檢查的普及，臨床上需要治療的肺部結節也顯著增多，其中以小結節為主的早期肺癌已成為臨床治療的重點，胸腔鏡輔助微創手術也是此類肺小結節首選治療方式。日本的JCOG系列臨床試驗的結果表明，對于<2 cm的以磨玻璃成分為主的肺小結節型早期肺癌，亞肺葉切除（楔形切除及肺段切除）是安全有效的，有良好的局部控制率[2]，微創亞肺葉切除術手術量也逐年增高。對于符合亞肺葉切除指征的肺小結節，結節的位置是決定手術方式的因素之一，如結節位于肺野中間帶，解剖性肺段切除術是更好的選擇，除了能夠保證切緣外，還起到了定位的作用；如結節位于肺野外側帶，楔形切除是更合適的選擇，其中有部分結節非貼近胸膜，在胸腔鏡輔助微創手術中屬于“看不到，觸不到”的結節，通過手指觸摸或器械滑行定位病灶的成功率不足30%[3]，部分患者因肺結節無法準確定位而中轉開胸，甚至手術失敗，此類肺小結節的精確定位已成為手術中的重要技術環節，是安全切緣及避免切除過多正常肺組織的保障。經過國內外胸外科醫生的不斷探索與創新，目前已有多種方法應用于肺小結節的術前或術中定位，通過查閱文獻，我們梳理了胸腔鏡輔助微創亞肺葉切除術中的各種不同定位肺小結節的理論與方法，總結其優劣勢以供大家參考。本文所討論的定位方法同樣適用于肺良性腫瘤、肺轉移瘤及不耐受肺葉切除患者。
1 肺段切除術中輔助定位技術
微創肺段切除術的短期臨床效果已得到廣泛認可，2021年最新的一項研究使用傾向評分匹配的方法評估了國家癌癥數據庫（National Cancer Data Base，NCDB）中開放與微創（胸腔鏡輔助及機器人輔助）肺段切除術的療效，結果表明，微創肺段手術住院時間縮短、術后死亡率下降、淋巴結獲取增多[4]。
對于位于肺中間帶的結節，解剖性肺段切除其實也是一種定位方式。術前準確判斷結節所在的肺段及其相應解剖結構可以提高肺段手術的手術質量，利用各種軟件對肺進行三維CT支氣管血管成像（three-dimensional computed tomography bronchography and angiography，3D-CTBA）是目前應用較廣泛的方法，在三維重建影像指導下的肺段切除術安全有效，可以減少術中并發癥[5]。有學者利用3D打印技術輔助肺段切除也得到了相似的結果，而且手術時間明顯縮短[6]。對于位于肺段間的結節，聯合亞段切除相比多個肺段切除有更好的術后肺功能[7]，利用三維重建可以精確測量結節與亞段間靜脈的距離，從而判斷需切除的亞段。以3D-CTBA為技術核心的精準肺段切除術在徹底切除病灶的同時最大程度地保留健康肺組織，國內專家也總結出一系列肺段/亞肺段切除的流程及技巧[8]。
2 肺楔形切除術中輔助定位技術
2.1 術前經皮穿刺定位
經皮穿刺定位是目前最常用的肺結節定位方式，CT是最常用的輔助工具，確定結節位置后，再通過穿刺針將特定的標志物放置于目標位置。根據標記物材質的不同，可分為固體標志物和注射液體標志物兩種。前者包括Hook-wire定位針、基準標記物（包括金屬彈簧圈）；后者包括硬化劑（生物膠）、造影劑（碘油）、染色劑（亞甲藍）、示蹤劑（放射性示蹤劑及熒光示蹤劑）等。
2.1.1 CT引導經皮Hook-wire穿刺定位法
該方法是目前最常用的定位方式，其優勢在于操作便捷，操作時間短，定位成功率高（約93%～98%），其缺點在于如定位到手術之間的等待時間較長，患者疼痛及不適感較明顯；確定穿刺位置需要多次輻射暴露；且由于Hook-wire的結構問題，在患者轉運、擺放體位的過程中，或術前肺萎陷時間過長，易發生脫鉤。有回顧性研究[9]顯示，脫鉤率可達到13%；另外，Hook-wire穿刺定位的并發癥率一直相對較高，一項薈萃分析[10]結果顯示，氣胸發生率為35%，出血發生率為16%。此外，對于肺尖部、膈肌附近或靠近肩胛骨附近結節，Hook-wire穿刺定位法的作用較為有限。為了改進Hook-wire穿刺定位法，揚長避短，國內專家也做了不少研究并取得了良好的結果，姚烽等[11]報道了一種新設計的Hook-wire定位針，與傳統雙鉤針不同的是這款新型定位針為四鉤設計，尾端為縫合線，有效減輕了定位后的不適感，但未減少并發癥。陳昶等[12]利用一種新設計的3D打印板輔助Hook-wire穿刺定位，提高了定位效率并減少了輻射暴露，但同樣未減少并發癥。
2.1.2 經皮金屬彈簧圈穿刺或基準標記物定位法（microcoil or fiducial placement）
兩者都是通過CT輔助將標記物置入結節附近，具備較高的成功率（約93%～98%）及患者舒適度。但這兩種定位方式都需要C臂機等設備的輔助，增加醫療人員的輻射暴露機會。此外，由于金屬彈標記物是依賴與肺組織之間的摩擦力來固定，術中操作會導致3%～10%的患者出現彈簧圈移位，嚴重情況可能造成急性冠狀動脈栓塞；其它相關并發癥還包括有氣胸、肺循環或體循環栓塞。
2.1.3 經皮液體材料注射定位法
在CT引導下，通過穿刺針將液體材料注射于目標結節附近。建議注射位置應距離腫瘤<1 cm。應注意注射器回抽無血液及空氣，排除穿刺針進入血管或者支氣管之后，方可注入液體材料。
（1）造影劑：常見的造影劑如碘油和鋇劑，可在CT或支氣管鏡引導下進行肺結節定位，術中通過透視明確定位位置，成功率接近100%[9]。相對來說，碘油注射定位后彌散范圍小、持續時間長，作為一種脂溶性不透射線的對比劑與腫瘤發生免疫反應的幾率低。由于碘油自身密度較高，注入肺組織內成團塊狀，術中可通過器械觸診感知病灶位置，且碘油本身的性質穩定，可有效存在于肺組織中數月，因此手術時間的選擇較為寬松；而鋇劑可造成局部組織炎癥反應，從而給術后病理診斷增加一定的困難，因此臨床應用較少。
（2）染色劑：亞甲藍是臨床上最常用于肺結節定位的染色劑，其優點在于價廉易獲取，染色成功率高；且術中無需透視，可直觀地識別其染色位置，但由于其彌散速度較快，如與手術間隔超過2 h，極易出現染色劑暈染范圍過大。近年來熒光示蹤劑如吲哚菁綠開始用于肺部結節定位，有學者[13]報道通過CT引導下行彈簧圈+注射吲哚菁綠的方式定位肺結節，術中用近紅外腔鏡顯示結節位置，成功率可達90%，并可有效減少傳統定位過程中不必要的射線暴露。
（3）示蹤劑：99mTc-MAA是一種放射性示蹤劑，其定位原理是在病灶位置沉積足夠的放射性藥物，術中可通過伽馬探針從多個角度向肺實質內進行探測，從而確定病灶位置[14]。99mTc-MAA的穩定性長達24 h。但其缺點在于高度依賴相應的設備，并且需要放射性防護裝置，臨床應用受到一定限制；另有研究[15]表明，有5%～20%的患者可出現放射性示蹤劑外滲至胸膜腔，進而導致需要開胸徹底清除放射性示蹤劑的可能。此外，亦有部分患者會出現肺氣腫、出血、過敏等并發癥。
2.2 術前經支氣管定位
2.2.1 電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）
ENB是將磁導航技術和支氣管鏡檢查術及三維重建技術結合起來的新技術，利用體外磁場定位板來引導氣道內探頭來進行靶病灶的實時定位。再通過注射染色劑、硬化劑、彈簧圈等標記病灶位置。纖細的導管突破了傳統支氣管鏡僅能進入段支氣管的技術瓶頸，顯著提高了支氣管鏡檢查的深入程度。1998年約翰霍普金斯醫院放射科的Solomon第一次提出電磁導航可用于經支氣管鏡肺結節定位。迄今為止規模最大的前瞻性多中心研究—NAVIGATE研究[16]已證實了ENB定位是安全和有效的，99.2%（256/258）的患者成功定位，其總體并發癥發生率為7%，氣胸發生率為5.4%（2級以上為3.1%），未發生出血及相關死亡。有學者[17]就ENB定位和CT引導定位進行對比，結果表明ENB定位并發癥發生率率顯著降低（氣胸：6.7% vs. 36.7%；出血：20% vs. 43.4%），而且ENB定位整體時間縮短。在2020年發表的另一項研究[18]也得到類似的結果，ENB定位除了無相關定位并發癥外（氣胸：0 vs. 56%；出血：0 vs. 34%），還縮短了整體時間及術后引流時間。
此外，ENB還具有其獨特的優勢，其采用磁場原理，無輻射，可減少X射線對醫生及患者的輻射傷害；并且在同一手術室內，ENB定位后可立即進行手術，避免了多科室間轉運帶來的風險及等待時的焦慮。Shi等[19]在描述ENB定位的學習曲線時，也表明了ENB定位具有更高的成功率、定位準確度和更短的手術時間，胸外科醫生可在短時間內熟練磁導航操作。
2.2.2 虛擬肺圖（virtual assisted lung mapping，VAL-MAP）
此定位技術是另一種經支氣管鏡標記技術，在透視的輔助下參照利用CT重建的3D肺模型，引導支氣管鏡對不能觸及的肺部結節進行多點染料標記[20]。在局部麻醉下對患者進行支氣管鏡操作，將金屬尖端導管插入選定的支氣管并推進至胸膜，經過透視確定導管尖端位置，再注入染料標記。多點標記的優勢在于即使單個標志失敗，也能通過其它標記找到靶病灶；且可以通過“幾何”信息確定安全的手術切緣。有學者[21]在2013年利用VAL-MAP技術對37個腫瘤進行了95次標記嘗試，其中88次（92.6%）被成功識別并進行手術，沒有與該操作相關的并發癥發生。另一項回顧性研究[22]分析了100例VAL-MAP連續病例，定位并成功切除率高達99%，進一步證實此方法的有效性。另有一項對比有無VAL-MAP輔助進行楔形切除的回顧性分析中發現VAL-MAP輔助組手術時間明顯縮短（76.4 min vs. 108.6 min），且腫瘤體積更小[23]。此外，VAL-MAP技術還可幫助外科醫生在手術前根據3D圖像確定適當切緣并識別支氣管，對解剖性肺段切除術也有一定幫助。
2.2.3 射頻識別（radiofrequency identification，RFID）
RFID定位技術是將一個可接收射頻信號的微型天線通過支氣管鏡置于靶病灶附近，術中通過射頻探頭探測信號強度來確定結節所在位置。該定位系統于2012年由Takahata等[24]提出，后相繼在犬類模型中進行實驗，證實射頻識別可實現深度定位，能確保有效的深部切緣，且沒有觀察到明顯的不良事件。2020年，Sato等[25]學者報道了第1例使用RFID系統的臨床病例，成功定位結節并實現了楔形切除。目前尚無更多關于該系統的報道，仍需更多的大樣本臨床實驗來驗證其有效性及安全性。
2.3 術中觸診定位
術中通過肺觸診來定位肺結節常用于肺轉移瘤的切除，因為部分亞厘米級的轉移結節無法在CT上檢出。因此，在歐洲胸外科協會發起的一項專家共識中，有65.1%的專家認為肺觸診在肺轉移瘤切除中是必須的[26]；而在另一項問卷研究[27]中，86%的專家采用肺觸診來確認轉移結節。因此，如微創手術無法達到R0切除，開放手術結合肺觸診則是更合適的選擇，不過其長期腫瘤學療效尚需高等級循證證據來評價[28]。
胸腔鏡手術由于切口大小的限制，只能通過手指或器械觸診，而且觸及范圍有限。有醫生分析了用手指及器械觸診的方式在胸腔鏡手術中成功定位的267個小結節的病例資料，結果表明，在這些平均直徑為1 cm的結節中，67%的結節為實性結節，62%的結節緊貼胸膜，值得注意的是，在166個緊貼胸膜的結節中，只有23%在CT影像上可見胸膜牽拉，而在手術中卻有89%可見胸膜改變[29]。因此，貼近胸膜的實性結節更容易通過觸診定位，而以磨玻璃成分為主的結節，尤其是純磨玻璃結節，通常需要借助其它方法輔助定位。
2.4 術中超聲定位
胸腔鏡術中超聲是一種無創、經濟、安全、便捷、可重復性強的工具，有報道用來定位貼近胸膜的肺結節的敏感性約有93%[30]，但也有其局限性。首先，胸腔鏡術中超聲需要肺組織完全萎陷，肺內殘留氣體對超聲檢測有很大的影響，而且對超聲設備的頻率有一定要求，頻率越高圖像越清晰[30]；其次，需要外科醫生具備一定的超聲圖像診斷能力；第三，早期研究納入結節多為實性結節（后方增強回聲，更容易被檢測出），而針對磨玻璃結節的研究較為罕見。有研究[31]結果表明采用術中超聲定位磨玻璃結節，尤其是純磨玻璃結節，仍舊需要有CT輔助定位的保障。因此，胸腔鏡術中超聲定位肺磨玻璃結節的臨床應用價值仍需進一步研究探索。另外，術中經支氣管內鏡超聲（endobronchial ultrasound，EBUS）也可用于術中肺結節定位，但其需要較長的學習曲線和一定的操作經驗，而且對肺組織萎陷程度要求較高，較低的準確率也限制了其大范圍應用。
2.5 術中以解剖學為基礎定位
2.5.1 解剖標志定位
胸腔內的一些天然解剖標志可以用來輔助定位肺小結節，術前在CT上測量肺結節在胸膜表面的垂直投影點到相關解剖標志的距離，然后在術中通過測量臟層胸膜表面相應距離來確定肺結節的位置，為避免肺塌陷引起的測量誤差，可在肺膨脹的狀態下測量，或在相應壁層胸膜定位點的放置針頭或電凝鉤，肺膨脹時即可在臟層胸膜上留下印記[32]。可用的解剖標記包括：葉裂、肺邊緣線、奇靜脈弓、縱隔結構所形成的肺表面切跡、肺血管、支氣管、甚至縱隔或肺內淋巴結等，這些標志不但可以用于胸腔鏡手術，在開放觸診中也可提高定位效率[29]。另外，結合多個標志點可以提高在臟層胸膜的二維平面上的定位準確性，而結節在所屬肺段或亞段內的三維空間位置也起到輔助定位作用。為了提高定位準確率，術前更高精度的測量及規劃必不可少，三維重建結合解剖標志定位可以提高定位精確度。在一項研究[33]中，121個平均直徑不到1 cm的磨玻璃結節通過這種定位方式完整切除，平均距胸膜距離約為1.5 cm。雖然此方法相對便捷經濟，但其也有一定局限性，由于肺的膨脹度不同，CT上測量的距離與術中距離仍有一定偏差，結節距離解剖標志越遠，其偏差可能越大；高精度的3D建模也不具備普遍性；對于一些定位相對模糊的結節，更依賴外科醫生的手術經驗。
2.5.2 流域分析法定位
在肺段手術中，鼓肺萎陷法被用于確定肺段間的平面，其原理為肺段動脈切斷后相應供血區域肺組織的氣體交換被阻斷，因此顯示的邊界為肺動脈血供的流域范圍。肺組織內任何一個區域都歸屬于某一肺動脈分支的流域，因此，肺內任何部位的小結節也有其歸屬的動脈流域，如果結節的安全切緣在流域范圍內，那么按照流域邊界切割即可完整切除肺結節；如果結節靠近流域的邊界，那么流域的邊界即起到定位的作用。利用這個原理，在手術中僅需解剖顯露出靶段動脈即可，無需更深入地暴露支氣管及肺靜脈，類似于簡化版的肺段/肺亞段切除，而且靶段動脈僅需臨時阻斷即可，不用游離較長的距離，可用無損傷血管鉗或阻斷絲帶，在完成切除后可恢復血流，保留靠近段門流域內未被切除的肺組織的功能。流域分析法結合了肺段手術定位的準確性及楔形切除的便捷性，因此對于流域動脈的判斷是手術成功的關鍵，從手術安全性及可行性考慮，段/亞段動脈作為流域分析靶動脈是合理的選擇，與肺段手術類似，術前CT三維重建對結節及切緣所在流域，及流域血管的判斷有很大的幫助，有學者[34]在三維重建的指導下，在熒光顯影條件下成功切除了25個平均直徑13 mm的肺小結節，未出現術中并發癥，首次驗證了對于位置合適的肺小結節（靶段動脈較容易顯露），流域分析法的安全性及可行性。
3 總結
隨著醫療技術及設備的不斷發展，定位肺小結節的方式也在向更少創傷、更加便捷的方向發展。一方面，應用最廣泛的CT引導經皮穿刺定位在不斷改進，降低并發癥發生率從而更大發揮其便捷、經濟的特點；另一方面，更精準、更智能的經支氣管導航定位設備（如機器人支氣管鏡）也在逐步進入臨床應用[35]。隨著定位技術的多樣化，將諸多技術結合起來，包含了多種設備的雜交手術室可有效縮短轉運及手術等待時間，降低相關并發癥發生率，將定位和手術轉變為一站式操作。而基于解剖標志定位無需任何輔助設備，可作為其它定位方式的有效補充或定位失敗的補救手段，外科醫生熟練掌握后可提高肺小結節的切除效率。各種定位方法都有其優缺點，每個結節都有其最合適的定位方法及其組合，臨床醫生應根據實際設備配置情況，為患者制定出創傷小、準確度高的定位方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：韓丁培負責論文設計；韓丁培、楊溯、陳香、郭威負責數據整理與分析；韓丁培負責論文初稿撰寫；韓丁培、項捷、朱良綱、車嘉銘、杭鈞彪、李鶴成負責論文審閱與修改。
美國國家肺癌篩查試驗（National Lung Cancer Screening Trial，NLST）的隨機對照研究結果表明，對肺癌高危人群進行低劑量CT篩查相較于胸部X線片可使肺癌死亡率下降20%[1]。因此，近十余年來隨著胸部CT檢查的普及，臨床上需要治療的肺部結節也顯著增多，其中以小結節為主的早期肺癌已成為臨床治療的重點，胸腔鏡輔助微創手術也是此類肺小結節首選治療方式。日本的JCOG系列臨床試驗的結果表明，對于<2 cm的以磨玻璃成分為主的肺小結節型早期肺癌，亞肺葉切除（楔形切除及肺段切除）是安全有效的，有良好的局部控制率[2]，微創亞肺葉切除術手術量也逐年增高。對于符合亞肺葉切除指征的肺小結節，結節的位置是決定手術方式的因素之一，如結節位于肺野中間帶，解剖性肺段切除術是更好的選擇，除了能夠保證切緣外，還起到了定位的作用；如結節位于肺野外側帶，楔形切除是更合適的選擇，其中有部分結節非貼近胸膜，在胸腔鏡輔助微創手術中屬于“看不到，觸不到”的結節，通過手指觸摸或器械滑行定位病灶的成功率不足30%[3]，部分患者因肺結節無法準確定位而中轉開胸，甚至手術失敗，此類肺小結節的精確定位已成為手術中的重要技術環節，是安全切緣及避免切除過多正常肺組織的保障。經過國內外胸外科醫生的不斷探索與創新，目前已有多種方法應用于肺小結節的術前或術中定位，通過查閱文獻，我們梳理了胸腔鏡輔助微創亞肺葉切除術中的各種不同定位肺小結節的理論與方法，總結其優劣勢以供大家參考。本文所討論的定位方法同樣適用于肺良性腫瘤、肺轉移瘤及不耐受肺葉切除患者。
1 肺段切除術中輔助定位技術
微創肺段切除術的短期臨床效果已得到廣泛認可，2021年最新的一項研究使用傾向評分匹配的方法評估了國家癌癥數據庫（National Cancer Data Base，NCDB）中開放與微創（胸腔鏡輔助及機器人輔助）肺段切除術的療效，結果表明，微創肺段手術住院時間縮短、術后死亡率下降、淋巴結獲取增多[4]。
對于位于肺中間帶的結節，解剖性肺段切除其實也是一種定位方式。術前準確判斷結節所在的肺段及其相應解剖結構可以提高肺段手術的手術質量，利用各種軟件對肺進行三維CT支氣管血管成像（three-dimensional computed tomography bronchography and angiography，3D-CTBA）是目前應用較廣泛的方法，在三維重建影像指導下的肺段切除術安全有效，可以減少術中并發癥[5]。有學者利用3D打印技術輔助肺段切除也得到了相似的結果，而且手術時間明顯縮短[6]。對于位于肺段間的結節，聯合亞段切除相比多個肺段切除有更好的術后肺功能[7]，利用三維重建可以精確測量結節與亞段間靜脈的距離，從而判斷需切除的亞段。以3D-CTBA為技術核心的精準肺段切除術在徹底切除病灶的同時最大程度地保留健康肺組織，國內專家也總結出一系列肺段/亞肺段切除的流程及技巧[8]。
2 肺楔形切除術中輔助定位技術
2.1 術前經皮穿刺定位
經皮穿刺定位是目前最常用的肺結節定位方式，CT是最常用的輔助工具，確定結節位置后，再通過穿刺針將特定的標志物放置于目標位置。根據標記物材質的不同，可分為固體標志物和注射液體標志物兩種。前者包括Hook-wire定位針、基準標記物（包括金屬彈簧圈）；后者包括硬化劑（生物膠）、造影劑（碘油）、染色劑（亞甲藍）、示蹤劑（放射性示蹤劑及熒光示蹤劑）等。
2.1.1 CT引導經皮Hook-wire穿刺定位法
該方法是目前最常用的定位方式，其優勢在于操作便捷，操作時間短，定位成功率高（約93%～98%），其缺點在于如定位到手術之間的等待時間較長，患者疼痛及不適感較明顯；確定穿刺位置需要多次輻射暴露；且由于Hook-wire的結構問題，在患者轉運、擺放體位的過程中，或術前肺萎陷時間過長，易發生脫鉤。有回顧性研究[9]顯示，脫鉤率可達到13%；另外，Hook-wire穿刺定位的并發癥率一直相對較高，一項薈萃分析[10]結果顯示，氣胸發生率為35%，出血發生率為16%。此外，對于肺尖部、膈肌附近或靠近肩胛骨附近結節，Hook-wire穿刺定位法的作用較為有限。為了改進Hook-wire穿刺定位法，揚長避短，國內專家也做了不少研究并取得了良好的結果，姚烽等[11]報道了一種新設計的Hook-wire定位針，與傳統雙鉤針不同的是這款新型定位針為四鉤設計，尾端為縫合線，有效減輕了定位后的不適感，但未減少并發癥。陳昶等[12]利用一種新設計的3D打印板輔助Hook-wire穿刺定位，提高了定位效率并減少了輻射暴露，但同樣未減少并發癥。
2.1.2 經皮金屬彈簧圈穿刺或基準標記物定位法（microcoil or fiducial placement）
兩者都是通過CT輔助將標記物置入結節附近，具備較高的成功率（約93%～98%）及患者舒適度。但這兩種定位方式都需要C臂機等設備的輔助，增加醫療人員的輻射暴露機會。此外，由于金屬彈標記物是依賴與肺組織之間的摩擦力來固定，術中操作會導致3%～10%的患者出現彈簧圈移位，嚴重情況可能造成急性冠狀動脈栓塞；其它相關并發癥還包括有氣胸、肺循環或體循環栓塞。
2.1.3 經皮液體材料注射定位法
在CT引導下，通過穿刺針將液體材料注射于目標結節附近。建議注射位置應距離腫瘤<1 cm。應注意注射器回抽無血液及空氣，排除穿刺針進入血管或者支氣管之后，方可注入液體材料。
（1）造影劑：常見的造影劑如碘油和鋇劑，可在CT或支氣管鏡引導下進行肺結節定位，術中通過透視明確定位位置，成功率接近100%[9]。相對來說，碘油注射定位后彌散范圍小、持續時間長，作為一種脂溶性不透射線的對比劑與腫瘤發生免疫反應的幾率低。由于碘油自身密度較高，注入肺組織內成團塊狀，術中可通過器械觸診感知病灶位置，且碘油本身的性質穩定，可有效存在于肺組織中數月，因此手術時間的選擇較為寬松；而鋇劑可造成局部組織炎癥反應，從而給術后病理診斷增加一定的困難，因此臨床應用較少。
（2）染色劑：亞甲藍是臨床上最常用于肺結節定位的染色劑，其優點在于價廉易獲取，染色成功率高；且術中無需透視，可直觀地識別其染色位置，但由于其彌散速度較快，如與手術間隔超過2 h，極易出現染色劑暈染范圍過大。近年來熒光示蹤劑如吲哚菁綠開始用于肺部結節定位，有學者[13]報道通過CT引導下行彈簧圈+注射吲哚菁綠的方式定位肺結節，術中用近紅外腔鏡顯示結節位置，成功率可達90%，并可有效減少傳統定位過程中不必要的射線暴露。
（3）示蹤劑：99mTc-MAA是一種放射性示蹤劑，其定位原理是在病灶位置沉積足夠的放射性藥物，術中可通過伽馬探針從多個角度向肺實質內進行探測，從而確定病灶位置[14]。99mTc-MAA的穩定性長達24 h。但其缺點在于高度依賴相應的設備，并且需要放射性防護裝置，臨床應用受到一定限制；另有研究[15]表明，有5%～20%的患者可出現放射性示蹤劑外滲至胸膜腔，進而導致需要開胸徹底清除放射性示蹤劑的可能。此外，亦有部分患者會出現肺氣腫、出血、過敏等并發癥。
2.2 術前經支氣管定位
2.2.1 電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）
ENB是將磁導航技術和支氣管鏡檢查術及三維重建技術結合起來的新技術，利用體外磁場定位板來引導氣道內探頭來進行靶病灶的實時定位。再通過注射染色劑、硬化劑、彈簧圈等標記病灶位置。纖細的導管突破了傳統支氣管鏡僅能進入段支氣管的技術瓶頸，顯著提高了支氣管鏡檢查的深入程度。1998年約翰霍普金斯醫院放射科的Solomon第一次提出電磁導航可用于經支氣管鏡肺結節定位。迄今為止規模最大的前瞻性多中心研究—NAVIGATE研究[16]已證實了ENB定位是安全和有效的，99.2%（256/258）的患者成功定位，其總體并發癥發生率為7%，氣胸發生率為5.4%（2級以上為3.1%），未發生出血及相關死亡。有學者[17]就ENB定位和CT引導定位進行對比，結果表明ENB定位并發癥發生率率顯著降低（氣胸：6.7% vs. 36.7%；出血：20% vs. 43.4%），而且ENB定位整體時間縮短。在2020年發表的另一項研究[18]也得到類似的結果，ENB定位除了無相關定位并發癥外（氣胸：0 vs. 56%；出血：0 vs. 34%），還縮短了整體時間及術后引流時間。
此外，ENB還具有其獨特的優勢，其采用磁場原理，無輻射，可減少X射線對醫生及患者的輻射傷害；并且在同一手術室內，ENB定位后可立即進行手術，避免了多科室間轉運帶來的風險及等待時的焦慮。Shi等[19]在描述ENB定位的學習曲線時，也表明了ENB定位具有更高的成功率、定位準確度和更短的手術時間，胸外科醫生可在短時間內熟練磁導航操作。
2.2.2 虛擬肺圖（virtual assisted lung mapping，VAL-MAP）
此定位技術是另一種經支氣管鏡標記技術，在透視的輔助下參照利用CT重建的3D肺模型，引導支氣管鏡對不能觸及的肺部結節進行多點染料標記[20]。在局部麻醉下對患者進行支氣管鏡操作，將金屬尖端導管插入選定的支氣管并推進至胸膜，經過透視確定導管尖端位置，再注入染料標記。多點標記的優勢在于即使單個標志失敗，也能通過其它標記找到靶病灶；且可以通過“幾何”信息確定安全的手術切緣。有學者[21]在2013年利用VAL-MAP技術對37個腫瘤進行了95次標記嘗試，其中88次（92.6%）被成功識別并進行手術，沒有與該操作相關的并發癥發生。另一項回顧性研究[22]分析了100例VAL-MAP連續病例，定位并成功切除率高達99%，進一步證實此方法的有效性。另有一項對比有無VAL-MAP輔助進行楔形切除的回顧性分析中發現VAL-MAP輔助組手術時間明顯縮短（76.4 min vs. 108.6 min），且腫瘤體積更小[23]。此外，VAL-MAP技術還可幫助外科醫生在手術前根據3D圖像確定適當切緣并識別支氣管，對解剖性肺段切除術也有一定幫助。
2.2.3 射頻識別（radiofrequency identification，RFID）
RFID定位技術是將一個可接收射頻信號的微型天線通過支氣管鏡置于靶病灶附近，術中通過射頻探頭探測信號強度來確定結節所在位置。該定位系統于2012年由Takahata等[24]提出，后相繼在犬類模型中進行實驗，證實射頻識別可實現深度定位，能確保有效的深部切緣，且沒有觀察到明顯的不良事件。2020年，Sato等[25]學者報道了第1例使用RFID系統的臨床病例，成功定位結節并實現了楔形切除。目前尚無更多關于該系統的報道，仍需更多的大樣本臨床實驗來驗證其有效性及安全性。
2.3 術中觸診定位
術中通過肺觸診來定位肺結節常用于肺轉移瘤的切除，因為部分亞厘米級的轉移結節無法在CT上檢出。因此，在歐洲胸外科協會發起的一項專家共識中，有65.1%的專家認為肺觸診在肺轉移瘤切除中是必須的[26]；而在另一項問卷研究[27]中，86%的專家采用肺觸診來確認轉移結節。因此，如微創手術無法達到R0切除，開放手術結合肺觸診則是更合適的選擇，不過其長期腫瘤學療效尚需高等級循證證據來評價[28]。
胸腔鏡手術由于切口大小的限制，只能通過手指或器械觸診，而且觸及范圍有限。有醫生分析了用手指及器械觸診的方式在胸腔鏡手術中成功定位的267個小結節的病例資料，結果表明，在這些平均直徑為1 cm的結節中，67%的結節為實性結節，62%的結節緊貼胸膜，值得注意的是，在166個緊貼胸膜的結節中，只有23%在CT影像上可見胸膜牽拉，而在手術中卻有89%可見胸膜改變[29]。因此，貼近胸膜的實性結節更容易通過觸診定位，而以磨玻璃成分為主的結節，尤其是純磨玻璃結節，通常需要借助其它方法輔助定位。
2.4 術中超聲定位
胸腔鏡術中超聲是一種無創、經濟、安全、便捷、可重復性強的工具，有報道用來定位貼近胸膜的肺結節的敏感性約有93%[30]，但也有其局限性。首先，胸腔鏡術中超聲需要肺組織完全萎陷，肺內殘留氣體對超聲檢測有很大的影響，而且對超聲設備的頻率有一定要求，頻率越高圖像越清晰[30]；其次，需要外科醫生具備一定的超聲圖像診斷能力；第三，早期研究納入結節多為實性結節（后方增強回聲，更容易被檢測出），而針對磨玻璃結節的研究較為罕見。有研究[31]結果表明采用術中超聲定位磨玻璃結節，尤其是純磨玻璃結節，仍舊需要有CT輔助定位的保障。因此，胸腔鏡術中超聲定位肺磨玻璃結節的臨床應用價值仍需進一步研究探索。另外，術中經支氣管內鏡超聲（endobronchial ultrasound，EBUS）也可用于術中肺結節定位，但其需要較長的學習曲線和一定的操作經驗，而且對肺組織萎陷程度要求較高，較低的準確率也限制了其大范圍應用。
2.5 術中以解剖學為基礎定位
2.5.1 解剖標志定位
胸腔內的一些天然解剖標志可以用來輔助定位肺小結節，術前在CT上測量肺結節在胸膜表面的垂直投影點到相關解剖標志的距離，然后在術中通過測量臟層胸膜表面相應距離來確定肺結節的位置，為避免肺塌陷引起的測量誤差，可在肺膨脹的狀態下測量，或在相應壁層胸膜定位點的放置針頭或電凝鉤，肺膨脹時即可在臟層胸膜上留下印記[32]。可用的解剖標記包括：葉裂、肺邊緣線、奇靜脈弓、縱隔結構所形成的肺表面切跡、肺血管、支氣管、甚至縱隔或肺內淋巴結等，這些標志不但可以用于胸腔鏡手術，在開放觸診中也可提高定位效率[29]。另外，結合多個標志點可以提高在臟層胸膜的二維平面上的定位準確性，而結節在所屬肺段或亞段內的三維空間位置也起到輔助定位作用。為了提高定位準確率，術前更高精度的測量及規劃必不可少，三維重建結合解剖標志定位可以提高定位精確度。在一項研究[33]中，121個平均直徑不到1 cm的磨玻璃結節通過這種定位方式完整切除，平均距胸膜距離約為1.5 cm。雖然此方法相對便捷經濟，但其也有一定局限性，由于肺的膨脹度不同，CT上測量的距離與術中距離仍有一定偏差，結節距離解剖標志越遠，其偏差可能越大；高精度的3D建模也不具備普遍性；對于一些定位相對模糊的結節，更依賴外科醫生的手術經驗。
2.5.2 流域分析法定位
在肺段手術中，鼓肺萎陷法被用于確定肺段間的平面，其原理為肺段動脈切斷后相應供血區域肺組織的氣體交換被阻斷，因此顯示的邊界為肺動脈血供的流域范圍。肺組織內任何一個區域都歸屬于某一肺動脈分支的流域，因此，肺內任何部位的小結節也有其歸屬的動脈流域，如果結節的安全切緣在流域范圍內，那么按照流域邊界切割即可完整切除肺結節；如果結節靠近流域的邊界，那么流域的邊界即起到定位的作用。利用這個原理，在手術中僅需解剖顯露出靶段動脈即可，無需更深入地暴露支氣管及肺靜脈，類似于簡化版的肺段/肺亞段切除，而且靶段動脈僅需臨時阻斷即可，不用游離較長的距離，可用無損傷血管鉗或阻斷絲帶，在完成切除后可恢復血流，保留靠近段門流域內未被切除的肺組織的功能。流域分析法結合了肺段手術定位的準確性及楔形切除的便捷性，因此對于流域動脈的判斷是手術成功的關鍵，從手術安全性及可行性考慮，段/亞段動脈作為流域分析靶動脈是合理的選擇，與肺段手術類似，術前CT三維重建對結節及切緣所在流域，及流域血管的判斷有很大的幫助，有學者[34]在三維重建的指導下，在熒光顯影條件下成功切除了25個平均直徑13 mm的肺小結節，未出現術中并發癥，首次驗證了對于位置合適的肺小結節（靶段動脈較容易顯露），流域分析法的安全性及可行性。
3 總結
隨著醫療技術及設備的不斷發展，定位肺小結節的方式也在向更少創傷、更加便捷的方向發展。一方面，應用最廣泛的CT引導經皮穿刺定位在不斷改進，降低并發癥發生率從而更大發揮其便捷、經濟的特點；另一方面，更精準、更智能的經支氣管導航定位設備（如機器人支氣管鏡）也在逐步進入臨床應用[35]。隨著定位技術的多樣化，將諸多技術結合起來，包含了多種設備的雜交手術室可有效縮短轉運及手術等待時間，降低相關并發癥發生率，將定位和手術轉變為一站式操作。而基于解剖標志定位無需任何輔助設備，可作為其它定位方式的有效補充或定位失敗的補救手段，外科醫生熟練掌握后可提高肺小結節的切除效率。各種定位方法都有其優缺點，每個結節都有其最合適的定位方法及其組合，臨床醫生應根據實際設備配置情況，為患者制定出創傷小、準確度高的定位方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：韓丁培負責論文設計；韓丁培、楊溯、陳香、郭威負責數據整理與分析；韓丁培負責論文初稿撰寫；韓丁培、項捷、朱良綱、車嘉銘、杭鈞彪、李鶴成負責論文審閱與修改。