肝上皮樣血管內皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE）是一種罕見的起源于內皮細胞的肝臟血管腫瘤，發病率極低，約為1/100萬，發病人群主要以中年女性為主。該病由Weiss等[1]于1982年首次報道；在1984年，Ishak等[2]對32例HEHE 進行了第1次詳細的報道。隨后越來越多的文獻報道對該疾病有了更進一步的闡述和研究，目前較多的研究偏向于認為HEHE是一種中低度惡性腫瘤，與其他的肝臟惡性腫瘤不一樣的是該病的臨床進程和預后是難以預測的，因而導致其臨床診療難度增加[3- 4]。HEHE的臨床表現大多缺乏特異性，對于有臨床癥狀的患者，最常見的表現為右上腹痛。HEHE的影像學表現具有一定的特征性，有一定的診斷作用。確診該疾病主要依靠臨床病理，腫瘤細胞特性及免疫組化的特異性分子是診斷HEHE的金標準。HEHE的預后取決于臨床病程和干預方式，積極手術治療或肝移植患者的預后總體上明顯高于無任何治療措施的患者[5-6]。如不及時治療，單一結節很容易發展為彌漫結節或者融合成一個巨大腫塊。HEHE的臨床病程通常較為緩慢，但也有部分報道提示HEHE可在短期內迅速進展并導致患者死亡[7]。武漢大學中南醫院（以下簡稱我院）肝膽胰外科于2021年4月收治了1例HEHE術后復發患者，經MDT討論后再次行手術治療，第2次術后隨訪至今已有15個月，患者未出現復發及轉移。現就該例患者的診治情況予以總結報道。
1 臨床資料
1.1 病史資料
患者，女，39歲。因“HEHE術后1年余” 于2021年4月收入我院。患者于入院前2年（2018年12月7日）因體檢發現“肝占位性病變”，約30 mm×22 mm大，無惡心嘔吐，無畏寒發熱，無腹痛、腹瀉，無心慌胸悶等不適，未作特殊處理，予以定期復查。 1年后（2019年12月16日）來我院復查：行肝臟彩超檢查提示肝內低回聲光團，肝內膽管結石，膽囊壁隆起樣病變（考慮膽囊息肉）；行肝臟CT平掃+增強掃描檢查，提示肝左外葉腫塊及右葉多發結節（2個），腫塊較1年前增大、增多，肝右葉S7段膽管結石或鈣化；雙腎結石。遂收入我院，入院后復查MRI：見肝臟多發異常信號灶，考慮不典型血管瘤樣病變（圖1a）。故在我院行熒光腹腔鏡下肝部分切除聯合射頻消融治療，術后病理學檢查診斷為HEHE（圖1b～1f）。患者術后定期復查，于術后16個月（2021年4月17日）復查MRI，懷疑肝臟切緣包膜下出現復發灶，患者為求進一步診治，遂來我院就診并以“HEHE術后1年余”收入院。患者無任何特殊癥狀，既往有剖宮產手術史2次，無其他特殊病史。患者父親患有肺癌，母親患有高血壓。
圖1
示患者兩次手術影像學、病理學及免疫組化檢查結果
a～f：為第1次手術前后的影像學、病理學及免疫組化檢查結果，a圖為術前腹部MRI，可見肝內多發灶，最大位于肝左葉，其余2個位于肝右葉，病灶都位于肝包膜下（紅箭），最大病灶表現出包膜回縮，在動脈期可見病灶外周環形增強；b圖為術后病理切片，見腫瘤細胞胞漿豐富，透亮，空泡內可見紅細，周圍可見淋巴細胞浸潤（HE ×100）；c～f圖為術后免疫組化檢測結果（免疫組化染色 ×100、×200），分別為CD31（+）、CD34（+）、 ERG（+）和TFE-3（+）。g～l：為第2次手術前后的影像學、病理學及免疫組化檢查結果，g圖為術前PET/CT檢查：提示為肝臟術后改變，見肝左內葉包膜下稍低密度結節，代謝異常增高，考慮多為轉移性病變（紅箭），肝左葉切緣旁條狀代謝增高，呈術后改變（黃箭），肝右葉包膜下稍低密度結節，代謝不高，考慮射頻消融術后改變（藍箭）；h圖為術后病理切片，見腫瘤細胞胞漿豐富，透亮，空泡內可見紅細胞，周圍可見淋巴細胞浸潤（HE ×200）；i～l圖為術后免疫組化檢測結果（免疫組化染色 ×100、×200），分別為 CD31（+）、CD34（+）、ERG（+）和TFE-3（+）
1.2 體格檢查
患者入院后查體：意識清楚，全身皮膚和鞏膜未見黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，淺表淋巴結無腫大；腹部膨隆，腹式呼吸存在，未見腹壁靜脈怒張，未見胃腸型及蠕動波，下腹部可見一長約5 cm手術疤痕；全腹無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，膽囊未觸及，Murphy 征陰性，振水音陰性，肝濁音界存在，肝區無叩擊痛，雙側腎區無叩擊痛，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。
1.3 實驗室檢查
入院后查血常規、肝腎功能、血糖、電解質以及凝血功能+D-二聚體均無明顯異常。腫瘤標志物：甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）1.64 ng/mL，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）1.80 ng/mL，糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125 36.4 U/mL，CA199 ＜0.3 U/mL。
1.4 影像學檢查
入院后行正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）檢查提示：① 肝臟術后（HEHE術后）改變，肝左內葉包膜下稍低密度結節，代謝異常增高，考慮多為轉移性病變。② 肝左葉切緣旁條狀代謝增高，呈術后改變。③ 肝右葉包膜下稍低密度結節，代謝不高，考慮射頻消融術后改變。④ 左肺上葉及右肺下葉散在小結節，代謝不高， 與16個月前的CT檢查結果比較變化不大，考慮炎性增殖灶可能性大，建議定期復查。⑤ 其余探測部位未見明顯惡性腫瘤病變及轉移征象（圖1g）。
2 MDT討論
2.1 放射影像科
我院醫學影像科廖如芳醫師認為：患者系中年女性，第1次入院行CT及MRI檢查，發現肝臟多發病灶，病灶均位于肝臟包膜下，最大1個病灶位于左外葉，約51 mm×25 mm大，其余2個病灶位于肝右葉，S8段包膜下可見一大小約14 mm×10 mm的稍低密度灶，S7段可見點狀高密度影；最大1個病灶可見包膜回縮征；CT平掃病灶呈稍低密度，CT值約35 HU，與血管密度接近，MRI平掃呈T2WI不均勻高信號、T1WI低信號，擴散加權成像DWI呈高信號，ADC圖呈高信號，增強病灶呈從中心向外周漸進性強化，靜脈期呈中央云絮樣強化、外周無強化的“靶征” ，延遲期中央強化范圍進一步擴大，肝膽特異期呈均勻稍低信號。患者1年前在外院行CT平掃檢查，與之對比，左外葉病灶有增大；結合患者的年齡、性別及腫瘤標志物為陰性，影像學診斷主要考慮為上皮樣血管內皮瘤。鑒別診斷主要包括：肝內膽管細胞癌、不典型血管瘤、轉移瘤等。患者手術證實為上皮樣血管內皮瘤。本次入院PET/CT及磁共振檢查均可見肝臟包膜下2個病灶，PET/CT病灶可見放射性異常濃聚，提示代謝異常增高，磁共振病灶呈T2WI稍高信號，增強呈漸進性強化，提示腫瘤復發。
2.2 放化療科
我院放化療科彭晉副主任醫師認為：HEHE是一種少見低度惡性血管源性腫瘤，主要治療手段以手術治療為主，目前最常用的治療方案主要包括手術切除治療和肝移植，其他的非手術治療手段如放療、化療、免疫治療，抗血管生成靶向治療在HEHE中的應用有一些個案報道，但缺少高質量循證醫學數據，療效并不確切。該患者目前病變局限于肝臟，外科評估可切，治療以手術治療為主，暫不考慮放化療，術后密切隨訪，對于有再次術后復發及遠處轉移的情況，可以再根據術后患者情況選擇進一步治療方案。
2.3 病理科
我院病理科汪必成副主任醫師認為：上皮樣血管內皮瘤，以前WHO分類中其劃分為交界性血管源性腫瘤，現在劃分為低度惡性血管源性腫瘤。該腫瘤是具有轉移潛能，由短索狀和巢狀排列的上皮樣內皮細胞組成，其內可見原始血管腔形成，基質呈黏液透明樣。上皮樣血管內皮瘤比較少見，是一種低度惡性血管源性腫瘤，可以復發，較少發生轉移。發生在肝臟的原發性血管內皮瘤更為罕見，該患者第1次術后病理學檢查提示HEHE，結合本次入院影像學檢查，術后復發的可能性較大。
2.4 肝膽胰外科
我院肝膽胰外科張中林副主任醫師認為： 該患者1年前因HEHE在我院行手術治療，現患者考慮復發可能，復發灶位于左內葉肝包膜下，靠近切緣部位，肝功能、凝血功能等指標正常，肝功能分級為 Child-Pugh A級，一般情況可，無特殊基礎疾病。從PET/CT全身顯像提示無遠處轉移及肝內多復發灶，單純手術治療可完全切除復發灶，暫不考慮肝移植及全身治療。同時患者在短時間內復發，同時存在腫瘤微血管侵犯，術后復發風險高，術后應定期隨訪觀察。
3 手術治療及結果
患者取仰臥位，行全身麻醉后，常規術野皮膚消毒。于臍上做弧形切口，長約1 cm，置入10 mm Trocar，建立氣腹，腹腔內壓力為13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；插入腹腔鏡，探查腹腔，見肝臟與周圍組織粘連嚴重，脾臟無明顯腫大，在熒光鏡下可見肝臟左內葉條帶狀熒光及右葉包膜下見數個熒光結節。在腔鏡引導下建立4孔操作通道。根據探查結果，決定行腹腔鏡下肝腫瘤微波消融術（熒光腹腔鏡）+腹腔鏡下肝部分切除術（熒光腹腔鏡）。離斷肝胃之間的結締組織，在熒光鏡下可見肝臟左內葉條帶狀熒光及右葉包膜下見數個熒光結節。用超聲刀沿預切線切割肝實質，將肝右葉包膜下熒光結節完整移除。 在超聲引導下置微波消融針于左內葉條帶狀熒光內微波消融治療。生理鹽水反復沖洗，觀察腹腔無活動性出血，取出標本，術畢。術后標本送病理學檢查。術后第1天血常規：白細胞升高（10.11×109/L），中性粒細胞百分比升高（79.6%）。 肝腎糖電解質：丙氨酸氨基轉移酶升高（239 U/L），天冬氨酸氨基轉移酶升高（200 U/L），白蛋白降低（29.3 g/L）。繼續給予護肝、補液、護胃、補充白蛋白、抗感染等對癥支持治療。術后第3天復查肝臟及腹腔彩超提示：肝臟切緣稍高回聲區，盆腔少量積液。術后第3天血常規：紅細胞降低（3.46×1012/L），血紅蛋白降低（102.3 g/L），降鈣素原 ＜0.050 ng/mL；肝腎糖電解質：丙氨酸氨基轉移酶升高（137 U/L），天冬氨酸氨基轉移酶升高（49 U/L），總蛋白降低（54.8 g/L），白蛋白降低（31.5 g/L）。炎性指標較前明顯下降及肝功能情況明顯好轉。術后病理學檢查提示：肝切緣病灶（包膜下）為上皮樣血管內皮瘤，腫瘤大小約1.8 cm×1.5 cm×0.9 cm。免疫組化顯示瘤細胞：CD31（+）、CD34（+）、ERG（+）、TFE3（弱+）、CK7（–）、CK8/18（–）、Ki-67（+，約10%）。右肝切除標本：為充血、水腫的肝組織伴匯管區膽小管增生和慢性炎細胞浸潤，未見腫瘤性病變（圖1h～1l）。術后患者病情穩定，于術后第5天出院。出院后隨訪至今已15個月，患者未出現復發。
4 討論
4.1 HEHE的病因及發病機制
HEHE 是一種介于良性血管瘤和惡性血管內皮肉瘤之間罕見的血管源性肝腫瘤，呈慢性進行性發展，世界衛生組織將其歸類為惡性腫瘤[4]。HEHE的病因及發病機制尚不清楚，HEHE的發生可能與生化、生物、物理等致病因素的長時間作用于肝臟有關，慢性肝損傷如長期口服避孕藥，肝移植后長期使用免疫抑制劑，慢性病毒性肝炎，酗酒，長期接觸氯乙烯、石棉和二氧化釷以及重大創傷都有可能導致HEHE的發生進展[8-9]。在遺傳學方面，也有學者[10]報道了WWTR1/CAMTA1融合基因可能是導致上皮樣血管內皮瘤發生發展基因層面的關鍵因子。作為一種惡性腫瘤，在確診時大約有1/3的患者已出現了遠處轉移，最常見的轉移部位是肺，其次是區域淋巴結、腹膜、骨、脾臟、膈肌等[5]。從本病例的既往情況來看，該患者為中年女性，無特殊的藥物服用史及危化品和射線接觸史，乙肝表面抗原陰性，無明確的病因；同時從一開始發現占位性病變至復發以及隨訪至今，未報道有遠處轉移。綜上分析，該患者危險因素較低，可能會有一個比較好的預后。
4.2 HEHE的臨床表現
由于HEHE臨床表現及體征缺乏特異性，早期的生化檢查等可能無明顯異常，所以對HEHE的診斷特別是早期診斷是相對困難的[11]。有癥狀的患者常表現為右上腹隱痛，一些罕見的HEHE可表現為Budd-Chiari綜合征、靜脈閉塞性疾病和（或）門靜脈高壓、肝功能衰竭等。本病例就診前無任何不適，主要為體檢發現肝占位性病變。
4.3 HEHE的影像學檢查
HEHE在影像學上有一些特殊征象具有一定的診斷價值[12]。常用的影像學檢查包括肝膽超聲、CT、MRI、PET-CT等。常規超聲下多發HEHE往往難以與其他非典型多房性肝臟局灶性病變（focal liver lesions，FLL）相鑒別。超聲造影在門靜脈期和延遲期（portal venous and late phases，PVLP）可區分大多數肝臟良性和惡性腫瘤，HEHE在動脈期表現為外周邊緣樣或非均勻高增強，而在PVLP表現低增強，在晚期觀察到中心未強化區。相比之下，多房血管瘤和肝臟灶性結節性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）均表現為高強化，而在PVLP中保持相同或高強化[13]。在我院，超聲造影應用較少，所以本病例未涉及相關檢查。一項雙機構回顧性研究[14]，在CT平掃中88%的HEHE患者可見多灶性腫瘤，腫瘤主要位于肝臟外周、包膜下區域。而肝包膜皺縮是一個重要的影像學表現。同時在增強CT動脈期可見腫塊環形強化，而在門靜脈期可出現靶樣外觀。在T2加權MR圖像上，幾乎所有腫瘤結節均表現出相對于肝實質的非均勻的信號強度增加。在T1加權MR平掃圖像上，所有病灶相對于肝實質呈低強度[15]。 部分病變在T2加權和增強T1加權圖像上可能具有同心帶狀或靶樣外觀，更少見的可出現白色靶樣[16]。本例患者的第1次入院的腹部CT及MRI檢查顯示肝內呈多發灶，主要位于肝周及包膜下，左肝的病灶表現出包膜回縮及靶樣征，右肝內小病灶也主要位于肝周包膜下；MRIT2期所有病灶表現為高信號影，T1期表現為低信號影，同時在動脈期可見環形強化，符合上述的影像學表現。PET/CT比CT或MRI在檢測HEHE患者術后復發和評價HEHE患者放療后治療效果方面更可靠。外周環形攝取氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）增加是18F-FDG PET上HEHE病變的典型表現，且在延遲圖像上FDG攝取增加[17]。本例患者第2次入院后完善了全身PET/CT檢查，可見肝左內葉包膜下一代謝異常增高結節，同時可見手術切緣處條索狀異常代謝影，身體其他部位未見明顯異常代謝增高，結合第1次入院的情況和PET/CT檢查結果，決定行第2次手術治療。影像學特征性表現有助于HEHE的診斷，但也需與其他的多灶性肝損害及塊狀形成的肝內膽管癌相鑒別[18]，大約60%～80%的HEHE患者術前易被誤診為轉移性癌、肝細胞癌、膽管癌或其他類型的血管病變。
4.4 HEHE的診斷
如上所說，臨床表現和影像學對于HEHE的診斷價值有限，目前病理學檢查和免疫組化是診斷HEHE的金標準。一項含137例大樣本的HEHE患者的臨床病理和免疫組化特征分析詳細描述了HEHE患者病理組織的宏觀和微觀的特征，大體觀上，大多數（74%）表現為蒼白或白色的切割表面；微觀上腫瘤細胞主要為上皮樣、樹突狀或中間型3種類型。另一個經典組織學特征是細胞內血管腔的存在，有時含有紅細胞。在本研究中，幾乎所有病例（99%）均表達FⅧ-Rag，94%的腫瘤呈CD34陽性，86%的腫瘤呈CD31陽性[8]。該患者第1次術后的病理學檢查提示HEHE，免疫組化：CK（–），CD31（+），CD34（+），ERG（+），TFE3（+），Ki-67（10%）；第2次術后病理：CD31（+），CD34（+），ERG（+），TFE3（弱+），CK7（–），CK8/18（–），Ki-67（+，約10%）。在2次的臨床病理結果中，都顯示出內皮標志物陽性，在細胞層面，腫瘤細胞質豐富，呈嗜酸性或略微嗜堿性，細胞內可見空泡。
4.5 HEHE的治療及預后
HEHE目前尚無公認有效的治療方法。世界范圍內使用的治療方案包括肝移植、肝切除術、射頻消融、放化療和觀察[5, 19]。其中肝移植是最常見的治療方法，其次是觀察不治療、化療或放療、肝切除術。1篇綜述總結了肝移植的有利適應證包括纖維層狀癌、上皮樣血管內皮瘤、肝母細胞瘤和內分泌腫瘤轉移[20]。肝移植是一種合理的手術，對于不可切除的HEHE（如多個或彌漫性肝內結節），無肝外轉移，是肝移植的良好適應證。長期生存非常好，比肝細胞癌患者和整體原位肝移植患者都要好[21-22]。一項包含了對59例歐洲HEHE移植受者的詳細和完整的長期隨訪的多中心研究顯示，肝移植后1、5和10年患者生存率分別為93%、83%和72%[23]。一些未接受任何治療的患者，有一少部分人能存活較長時間，有的更是長達幾十年之久。也有報道稱未給予任何治療的患者能完全自發消退[24]。觀察不治療患者的總體生存率較接受了系統治療的患者差，所以對于單發、小病灶HEHE的患者來說，首先可給予定期觀察，關注腫瘤大小及進展，如出現腫瘤在短期內進展迅速或患者出現臨床表現及體征者，應及時給予干預。本病例在體檢時發現肝內單發占位性病變，當時未作特殊處理，行定期復查，于1年后復查發現病灶較前明顯增大，遂立即給予手術干預。放化療對HEHE的療效還不明確，對于不能手術切除的患者，如出現遠處轉移者，有研究報道了索拉非尼、阿霉素脂質體、西羅莫司聯合干擾素2b、節律性環磷酰胺和卡培他濱聯合貝伐單抗等有一定治療效果，將手術治療和放化療協同作用于多發灶的HEHE也有一定的療效[25]。本例患者未出現淋巴結轉移及遠處轉移，且手術治療的預后較好，暫不考慮放化療。在大多數患者中，由于多病灶或解剖困難，特別是位于肝內的多發病灶，實施腫瘤切除已不可能。同時由于肝臟再生依賴于血管生成，行腫瘤部分切除后可能使腫瘤更具侵襲性。所以在HEHE患者中，行局部手術治療者的占比較小。關于手術切除的適應證，有研究[26]認為，手術切除只適用于單葉可切除病變和能實現R0切除的病變。也有人[27]認為，手術切除術的適應證可以放寬至少于10個病灶、腫瘤直徑 ＜10 cm和少于4個肝外病灶。手術切除的5年生存率比肝移植的高，但是復發率也高于肝移植術。本例患者第1次手術前表現為肝內多發灶，最大的位于肝左葉，其余較小的病灶位于肝右葉內，病灶數小于4個且無肝外轉移，首先考慮行手術切除治療，在肝包膜下病灶切除且使切緣達到R0是較容易實現的，對于術中超聲探查肝內微小結節給予射頻消融，可達到完全清除肝內病灶的效果。術后16個月患者再次出現肝內復發灶，完善全身PET/CT檢查，排除遠處轉移后，經多學科會診討論后，決定再次行單純復發灶切除術及切緣高代謝灶切除術，暫不考慮全身用藥。術后定期隨訪，至今已隨訪15個月，無復發。
5 小結
從該病例中我們總結了一些關于HEHE的個體化治療經驗。HEHE作為一種罕見的臨床低度惡性腫瘤，其診斷和治療依然具有很大的困難和挑戰。在治療上手術切除仍是首選的治療措施，對于肝內多發病灶的患者，我們應該結合患者的自身情況及家庭社會環境，對手術切除的指征可適當放寬，如果病灶數量較少，且分布于肝周，可選擇肝部分切除或者是肝部分切除聯合射頻消融處理。手術切除的復發率較高，特別是術后病理學檢查提示有微血管侵犯的患者，要注意適當縮短定期復查間期及延長隨訪時間，做到早發現早處理，以求達到更長的生存時間。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：祝逸民主要負責本文構思、病例資料收集和論文撰寫；劉符生和張中林參與本文資料收集及文章修改；袁玉峰主要負責本文修改、審校，指導文章的投遞。
倫理聲明：本研究已通過武漢大學中南醫院倫理委員會的審核批準，批文編號：科倫審［2020100］。
肝上皮樣血管內皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE）是一種罕見的起源于內皮細胞的肝臟血管腫瘤，發病率極低，約為1/100萬，發病人群主要以中年女性為主。該病由Weiss等[1]于1982年首次報道；在1984年，Ishak等[2]對32例HEHE 進行了第1次詳細的報道。隨后越來越多的文獻報道對該疾病有了更進一步的闡述和研究，目前較多的研究偏向于認為HEHE是一種中低度惡性腫瘤，與其他的肝臟惡性腫瘤不一樣的是該病的臨床進程和預后是難以預測的，因而導致其臨床診療難度增加[3- 4]。HEHE的臨床表現大多缺乏特異性，對于有臨床癥狀的患者，最常見的表現為右上腹痛。HEHE的影像學表現具有一定的特征性，有一定的診斷作用。確診該疾病主要依靠臨床病理，腫瘤細胞特性及免疫組化的特異性分子是診斷HEHE的金標準。HEHE的預后取決于臨床病程和干預方式，積極手術治療或肝移植患者的預后總體上明顯高于無任何治療措施的患者[5-6]。如不及時治療，單一結節很容易發展為彌漫結節或者融合成一個巨大腫塊。HEHE的臨床病程通常較為緩慢，但也有部分報道提示HEHE可在短期內迅速進展并導致患者死亡[7]。武漢大學中南醫院（以下簡稱我院）肝膽胰外科于2021年4月收治了1例HEHE術后復發患者，經MDT討論后再次行手術治療，第2次術后隨訪至今已有15個月，患者未出現復發及轉移。現就該例患者的診治情況予以總結報道。
1 臨床資料
1.1 病史資料
患者，女，39歲。因“HEHE術后1年余” 于2021年4月收入我院。患者于入院前2年（2018年12月7日）因體檢發現“肝占位性病變”，約30 mm×22 mm大，無惡心嘔吐，無畏寒發熱，無腹痛、腹瀉，無心慌胸悶等不適，未作特殊處理，予以定期復查。 1年后（2019年12月16日）來我院復查：行肝臟彩超檢查提示肝內低回聲光團，肝內膽管結石，膽囊壁隆起樣病變（考慮膽囊息肉）；行肝臟CT平掃+增強掃描檢查，提示肝左外葉腫塊及右葉多發結節（2個），腫塊較1年前增大、增多，肝右葉S7段膽管結石或鈣化；雙腎結石。遂收入我院，入院后復查MRI：見肝臟多發異常信號灶，考慮不典型血管瘤樣病變（圖1a）。故在我院行熒光腹腔鏡下肝部分切除聯合射頻消融治療，術后病理學檢查診斷為HEHE（圖1b～1f）。患者術后定期復查，于術后16個月（2021年4月17日）復查MRI，懷疑肝臟切緣包膜下出現復發灶，患者為求進一步診治，遂來我院就診并以“HEHE術后1年余”收入院。患者無任何特殊癥狀，既往有剖宮產手術史2次，無其他特殊病史。患者父親患有肺癌，母親患有高血壓。
圖1
示患者兩次手術影像學、病理學及免疫組化檢查結果
a～f：為第1次手術前后的影像學、病理學及免疫組化檢查結果，a圖為術前腹部MRI，可見肝內多發灶，最大位于肝左葉，其余2個位于肝右葉，病灶都位于肝包膜下（紅箭），最大病灶表現出包膜回縮，在動脈期可見病灶外周環形增強；b圖為術后病理切片，見腫瘤細胞胞漿豐富，透亮，空泡內可見紅細，周圍可見淋巴細胞浸潤（HE ×100）；c～f圖為術后免疫組化檢測結果（免疫組化染色 ×100、×200），分別為CD31（+）、CD34（+）、 ERG（+）和TFE-3（+）。g～l：為第2次手術前后的影像學、病理學及免疫組化檢查結果，g圖為術前PET/CT檢查：提示為肝臟術后改變，見肝左內葉包膜下稍低密度結節，代謝異常增高，考慮多為轉移性病變（紅箭），肝左葉切緣旁條狀代謝增高，呈術后改變（黃箭），肝右葉包膜下稍低密度結節，代謝不高，考慮射頻消融術后改變（藍箭）；h圖為術后病理切片，見腫瘤細胞胞漿豐富，透亮，空泡內可見紅細胞，周圍可見淋巴細胞浸潤（HE ×200）；i～l圖為術后免疫組化檢測結果（免疫組化染色 ×100、×200），分別為 CD31（+）、CD34（+）、ERG（+）和TFE-3（+）
1.2 體格檢查
患者入院后查體：意識清楚，全身皮膚和鞏膜未見黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，淺表淋巴結無腫大；腹部膨隆，腹式呼吸存在，未見腹壁靜脈怒張，未見胃腸型及蠕動波，下腹部可見一長約5 cm手術疤痕；全腹無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，膽囊未觸及，Murphy 征陰性，振水音陰性，肝濁音界存在，肝區無叩擊痛，雙側腎區無叩擊痛，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。
1.3 實驗室檢查
入院后查血常規、肝腎功能、血糖、電解質以及凝血功能+D-二聚體均無明顯異常。腫瘤標志物：甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）1.64 ng/mL，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）1.80 ng/mL，糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125 36.4 U/mL，CA199 ＜0.3 U/mL。
1.4 影像學檢查
入院后行正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）檢查提示：① 肝臟術后（HEHE術后）改變，肝左內葉包膜下稍低密度結節，代謝異常增高，考慮多為轉移性病變。② 肝左葉切緣旁條狀代謝增高，呈術后改變。③ 肝右葉包膜下稍低密度結節，代謝不高，考慮射頻消融術后改變。④ 左肺上葉及右肺下葉散在小結節，代謝不高， 與16個月前的CT檢查結果比較變化不大，考慮炎性增殖灶可能性大，建議定期復查。⑤ 其余探測部位未見明顯惡性腫瘤病變及轉移征象（圖1g）。
2 MDT討論
2.1 放射影像科
我院醫學影像科廖如芳醫師認為：患者系中年女性，第1次入院行CT及MRI檢查，發現肝臟多發病灶，病灶均位于肝臟包膜下，最大1個病灶位于左外葉，約51 mm×25 mm大，其余2個病灶位于肝右葉，S8段包膜下可見一大小約14 mm×10 mm的稍低密度灶，S7段可見點狀高密度影；最大1個病灶可見包膜回縮征；CT平掃病灶呈稍低密度，CT值約35 HU，與血管密度接近，MRI平掃呈T2WI不均勻高信號、T1WI低信號，擴散加權成像DWI呈高信號，ADC圖呈高信號，增強病灶呈從中心向外周漸進性強化，靜脈期呈中央云絮樣強化、外周無強化的“靶征” ，延遲期中央強化范圍進一步擴大，肝膽特異期呈均勻稍低信號。患者1年前在外院行CT平掃檢查，與之對比，左外葉病灶有增大；結合患者的年齡、性別及腫瘤標志物為陰性，影像學診斷主要考慮為上皮樣血管內皮瘤。鑒別診斷主要包括：肝內膽管細胞癌、不典型血管瘤、轉移瘤等。患者手術證實為上皮樣血管內皮瘤。本次入院PET/CT及磁共振檢查均可見肝臟包膜下2個病灶，PET/CT病灶可見放射性異常濃聚，提示代謝異常增高，磁共振病灶呈T2WI稍高信號，增強呈漸進性強化，提示腫瘤復發。
2.2 放化療科
我院放化療科彭晉副主任醫師認為：HEHE是一種少見低度惡性血管源性腫瘤，主要治療手段以手術治療為主，目前最常用的治療方案主要包括手術切除治療和肝移植，其他的非手術治療手段如放療、化療、免疫治療，抗血管生成靶向治療在HEHE中的應用有一些個案報道，但缺少高質量循證醫學數據，療效并不確切。該患者目前病變局限于肝臟，外科評估可切，治療以手術治療為主，暫不考慮放化療，術后密切隨訪，對于有再次術后復發及遠處轉移的情況，可以再根據術后患者情況選擇進一步治療方案。
2.3 病理科
我院病理科汪必成副主任醫師認為：上皮樣血管內皮瘤，以前WHO分類中其劃分為交界性血管源性腫瘤，現在劃分為低度惡性血管源性腫瘤。該腫瘤是具有轉移潛能，由短索狀和巢狀排列的上皮樣內皮細胞組成，其內可見原始血管腔形成，基質呈黏液透明樣。上皮樣血管內皮瘤比較少見，是一種低度惡性血管源性腫瘤，可以復發，較少發生轉移。發生在肝臟的原發性血管內皮瘤更為罕見，該患者第1次術后病理學檢查提示HEHE，結合本次入院影像學檢查，術后復發的可能性較大。
2.4 肝膽胰外科
我院肝膽胰外科張中林副主任醫師認為： 該患者1年前因HEHE在我院行手術治療，現患者考慮復發可能，復發灶位于左內葉肝包膜下，靠近切緣部位，肝功能、凝血功能等指標正常，肝功能分級為 Child-Pugh A級，一般情況可，無特殊基礎疾病。從PET/CT全身顯像提示無遠處轉移及肝內多復發灶，單純手術治療可完全切除復發灶，暫不考慮肝移植及全身治療。同時患者在短時間內復發，同時存在腫瘤微血管侵犯，術后復發風險高，術后應定期隨訪觀察。
3 手術治療及結果
患者取仰臥位，行全身麻醉后，常規術野皮膚消毒。于臍上做弧形切口，長約1 cm，置入10 mm Trocar，建立氣腹，腹腔內壓力為13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；插入腹腔鏡，探查腹腔，見肝臟與周圍組織粘連嚴重，脾臟無明顯腫大，在熒光鏡下可見肝臟左內葉條帶狀熒光及右葉包膜下見數個熒光結節。在腔鏡引導下建立4孔操作通道。根據探查結果，決定行腹腔鏡下肝腫瘤微波消融術（熒光腹腔鏡）+腹腔鏡下肝部分切除術（熒光腹腔鏡）。離斷肝胃之間的結締組織，在熒光鏡下可見肝臟左內葉條帶狀熒光及右葉包膜下見數個熒光結節。用超聲刀沿預切線切割肝實質，將肝右葉包膜下熒光結節完整移除。 在超聲引導下置微波消融針于左內葉條帶狀熒光內微波消融治療。生理鹽水反復沖洗，觀察腹腔無活動性出血，取出標本，術畢。術后標本送病理學檢查。術后第1天血常規：白細胞升高（10.11×109/L），中性粒細胞百分比升高（79.6%）。 肝腎糖電解質：丙氨酸氨基轉移酶升高（239 U/L），天冬氨酸氨基轉移酶升高（200 U/L），白蛋白降低（29.3 g/L）。繼續給予護肝、補液、護胃、補充白蛋白、抗感染等對癥支持治療。術后第3天復查肝臟及腹腔彩超提示：肝臟切緣稍高回聲區，盆腔少量積液。術后第3天血常規：紅細胞降低（3.46×1012/L），血紅蛋白降低（102.3 g/L），降鈣素原 ＜0.050 ng/mL；肝腎糖電解質：丙氨酸氨基轉移酶升高（137 U/L），天冬氨酸氨基轉移酶升高（49 U/L），總蛋白降低（54.8 g/L），白蛋白降低（31.5 g/L）。炎性指標較前明顯下降及肝功能情況明顯好轉。術后病理學檢查提示：肝切緣病灶（包膜下）為上皮樣血管內皮瘤，腫瘤大小約1.8 cm×1.5 cm×0.9 cm。免疫組化顯示瘤細胞：CD31（+）、CD34（+）、ERG（+）、TFE3（弱+）、CK7（–）、CK8/18（–）、Ki-67（+，約10%）。右肝切除標本：為充血、水腫的肝組織伴匯管區膽小管增生和慢性炎細胞浸潤，未見腫瘤性病變（圖1h～1l）。術后患者病情穩定，于術后第5天出院。出院后隨訪至今已15個月，患者未出現復發。
4 討論
4.1 HEHE的病因及發病機制
HEHE 是一種介于良性血管瘤和惡性血管內皮肉瘤之間罕見的血管源性肝腫瘤，呈慢性進行性發展，世界衛生組織將其歸類為惡性腫瘤[4]。HEHE的病因及發病機制尚不清楚，HEHE的發生可能與生化、生物、物理等致病因素的長時間作用于肝臟有關，慢性肝損傷如長期口服避孕藥，肝移植后長期使用免疫抑制劑，慢性病毒性肝炎，酗酒，長期接觸氯乙烯、石棉和二氧化釷以及重大創傷都有可能導致HEHE的發生進展[8-9]。在遺傳學方面，也有學者[10]報道了WWTR1/CAMTA1融合基因可能是導致上皮樣血管內皮瘤發生發展基因層面的關鍵因子。作為一種惡性腫瘤，在確診時大約有1/3的患者已出現了遠處轉移，最常見的轉移部位是肺，其次是區域淋巴結、腹膜、骨、脾臟、膈肌等[5]。從本病例的既往情況來看，該患者為中年女性，無特殊的藥物服用史及危化品和射線接觸史，乙肝表面抗原陰性，無明確的病因；同時從一開始發現占位性病變至復發以及隨訪至今，未報道有遠處轉移。綜上分析，該患者危險因素較低，可能會有一個比較好的預后。
4.2 HEHE的臨床表現
由于HEHE臨床表現及體征缺乏特異性，早期的生化檢查等可能無明顯異常，所以對HEHE的診斷特別是早期診斷是相對困難的[11]。有癥狀的患者常表現為右上腹隱痛，一些罕見的HEHE可表現為Budd-Chiari綜合征、靜脈閉塞性疾病和（或）門靜脈高壓、肝功能衰竭等。本病例就診前無任何不適，主要為體檢發現肝占位性病變。
4.3 HEHE的影像學檢查
HEHE在影像學上有一些特殊征象具有一定的診斷價值[12]。常用的影像學檢查包括肝膽超聲、CT、MRI、PET-CT等。常規超聲下多發HEHE往往難以與其他非典型多房性肝臟局灶性病變（focal liver lesions，FLL）相鑒別。超聲造影在門靜脈期和延遲期（portal venous and late phases，PVLP）可區分大多數肝臟良性和惡性腫瘤，HEHE在動脈期表現為外周邊緣樣或非均勻高增強，而在PVLP表現低增強，在晚期觀察到中心未強化區。相比之下，多房血管瘤和肝臟灶性結節性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）均表現為高強化，而在PVLP中保持相同或高強化[13]。在我院，超聲造影應用較少，所以本病例未涉及相關檢查。一項雙機構回顧性研究[14]，在CT平掃中88%的HEHE患者可見多灶性腫瘤，腫瘤主要位于肝臟外周、包膜下區域。而肝包膜皺縮是一個重要的影像學表現。同時在增強CT動脈期可見腫塊環形強化，而在門靜脈期可出現靶樣外觀。在T2加權MR圖像上，幾乎所有腫瘤結節均表現出相對于肝實質的非均勻的信號強度增加。在T1加權MR平掃圖像上，所有病灶相對于肝實質呈低強度[15]。 部分病變在T2加權和增強T1加權圖像上可能具有同心帶狀或靶樣外觀，更少見的可出現白色靶樣[16]。本例患者的第1次入院的腹部CT及MRI檢查顯示肝內呈多發灶，主要位于肝周及包膜下，左肝的病灶表現出包膜回縮及靶樣征，右肝內小病灶也主要位于肝周包膜下；MRIT2期所有病灶表現為高信號影，T1期表現為低信號影，同時在動脈期可見環形強化，符合上述的影像學表現。PET/CT比CT或MRI在檢測HEHE患者術后復發和評價HEHE患者放療后治療效果方面更可靠。外周環形攝取氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）增加是18F-FDG PET上HEHE病變的典型表現，且在延遲圖像上FDG攝取增加[17]。本例患者第2次入院后完善了全身PET/CT檢查，可見肝左內葉包膜下一代謝異常增高結節，同時可見手術切緣處條索狀異常代謝影，身體其他部位未見明顯異常代謝增高，結合第1次入院的情況和PET/CT檢查結果，決定行第2次手術治療。影像學特征性表現有助于HEHE的診斷，但也需與其他的多灶性肝損害及塊狀形成的肝內膽管癌相鑒別[18]，大約60%～80%的HEHE患者術前易被誤診為轉移性癌、肝細胞癌、膽管癌或其他類型的血管病變。
4.4 HEHE的診斷
如上所說，臨床表現和影像學對于HEHE的診斷價值有限，目前病理學檢查和免疫組化是診斷HEHE的金標準。一項含137例大樣本的HEHE患者的臨床病理和免疫組化特征分析詳細描述了HEHE患者病理組織的宏觀和微觀的特征，大體觀上，大多數（74%）表現為蒼白或白色的切割表面；微觀上腫瘤細胞主要為上皮樣、樹突狀或中間型3種類型。另一個經典組織學特征是細胞內血管腔的存在，有時含有紅細胞。在本研究中，幾乎所有病例（99%）均表達FⅧ-Rag，94%的腫瘤呈CD34陽性，86%的腫瘤呈CD31陽性[8]。該患者第1次術后的病理學檢查提示HEHE，免疫組化：CK（–），CD31（+），CD34（+），ERG（+），TFE3（+），Ki-67（10%）；第2次術后病理：CD31（+），CD34（+），ERG（+），TFE3（弱+），CK7（–），CK8/18（–），Ki-67（+，約10%）。在2次的臨床病理結果中，都顯示出內皮標志物陽性，在細胞層面，腫瘤細胞質豐富，呈嗜酸性或略微嗜堿性，細胞內可見空泡。
4.5 HEHE的治療及預后
HEHE目前尚無公認有效的治療方法。世界范圍內使用的治療方案包括肝移植、肝切除術、射頻消融、放化療和觀察[5, 19]。其中肝移植是最常見的治療方法，其次是觀察不治療、化療或放療、肝切除術。1篇綜述總結了肝移植的有利適應證包括纖維層狀癌、上皮樣血管內皮瘤、肝母細胞瘤和內分泌腫瘤轉移[20]。肝移植是一種合理的手術，對于不可切除的HEHE（如多個或彌漫性肝內結節），無肝外轉移，是肝移植的良好適應證。長期生存非常好，比肝細胞癌患者和整體原位肝移植患者都要好[21-22]。一項包含了對59例歐洲HEHE移植受者的詳細和完整的長期隨訪的多中心研究顯示，肝移植后1、5和10年患者生存率分別為93%、83%和72%[23]。一些未接受任何治療的患者，有一少部分人能存活較長時間，有的更是長達幾十年之久。也有報道稱未給予任何治療的患者能完全自發消退[24]。觀察不治療患者的總體生存率較接受了系統治療的患者差，所以對于單發、小病灶HEHE的患者來說，首先可給予定期觀察，關注腫瘤大小及進展，如出現腫瘤在短期內進展迅速或患者出現臨床表現及體征者，應及時給予干預。本病例在體檢時發現肝內單發占位性病變，當時未作特殊處理，行定期復查，于1年后復查發現病灶較前明顯增大，遂立即給予手術干預。放化療對HEHE的療效還不明確，對于不能手術切除的患者，如出現遠處轉移者，有研究報道了索拉非尼、阿霉素脂質體、西羅莫司聯合干擾素2b、節律性環磷酰胺和卡培他濱聯合貝伐單抗等有一定治療效果，將手術治療和放化療協同作用于多發灶的HEHE也有一定的療效[25]。本例患者未出現淋巴結轉移及遠處轉移，且手術治療的預后較好，暫不考慮放化療。在大多數患者中，由于多病灶或解剖困難，特別是位于肝內的多發病灶，實施腫瘤切除已不可能。同時由于肝臟再生依賴于血管生成，行腫瘤部分切除后可能使腫瘤更具侵襲性。所以在HEHE患者中，行局部手術治療者的占比較小。關于手術切除的適應證，有研究[26]認為，手術切除只適用于單葉可切除病變和能實現R0切除的病變。也有人[27]認為，手術切除術的適應證可以放寬至少于10個病灶、腫瘤直徑 ＜10 cm和少于4個肝外病灶。手術切除的5年生存率比肝移植的高，但是復發率也高于肝移植術。本例患者第1次手術前表現為肝內多發灶，最大的位于肝左葉，其余較小的病灶位于肝右葉內，病灶數小于4個且無肝外轉移，首先考慮行手術切除治療，在肝包膜下病灶切除且使切緣達到R0是較容易實現的，對于術中超聲探查肝內微小結節給予射頻消融，可達到完全清除肝內病灶的效果。術后16個月患者再次出現肝內復發灶，完善全身PET/CT檢查，排除遠處轉移后，經多學科會診討論后，決定再次行單純復發灶切除術及切緣高代謝灶切除術，暫不考慮全身用藥。術后定期隨訪，至今已隨訪15個月，無復發。
5 小結
從該病例中我們總結了一些關于HEHE的個體化治療經驗。HEHE作為一種罕見的臨床低度惡性腫瘤，其診斷和治療依然具有很大的困難和挑戰。在治療上手術切除仍是首選的治療措施，對于肝內多發病灶的患者，我們應該結合患者的自身情況及家庭社會環境，對手術切除的指征可適當放寬，如果病灶數量較少，且分布于肝周，可選擇肝部分切除或者是肝部分切除聯合射頻消融處理。手術切除的復發率較高，特別是術后病理學檢查提示有微血管侵犯的患者，要注意適當縮短定期復查間期及延長隨訪時間，做到早發現早處理，以求達到更長的生存時間。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：祝逸民主要負責本文構思、病例資料收集和論文撰寫；劉符生和張中林參與本文資料收集及文章修改；袁玉峰主要負責本文修改、審校，指導文章的投遞。
倫理聲明：本研究已通過武漢大學中南醫院倫理委員會的審核批準，批文編號：科倫審［2020100］。
