引用本文： 譚宇珊, 劉楓. 碘難治性分化型甲狀腺癌靶向治療研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(9): 1130-1137. doi: 10.7507/1007-9424.202305018 復制
甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，根據其組織類型可分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）和未分化甲狀腺癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），其中最常見的為DTC，又可分為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid cancer，FTC），分別約占所有甲狀腺癌的85%和5%。近年來，我國甲狀腺癌發病率迅速上升，盡管大部分DTC患者經過手術、131I、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制等治療后預后良好，10年生存率可達90%，但仍有5%～15%的DTC患者對131I治療不敏感而成為碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC） [1-2]。RAIR-DTC患者的平均生存期僅3～5年，10年生存率僅10%，預后較差[2]。
此前，對RAIR-DTC患者有效的治療方法十分有限，隨著近年來對甲狀腺癌相關分子機制研究的逐漸深入，靶向治療以其高選擇性、高效性及安全性逐漸成為了RAIR-DTC的重要治療手段。筆者現就目前RAIR-DTC靶向治療的研究進展進行綜述。
1 RAIR-DTC靶向治療的分子基礎
RAIR-DTC對131I治療不敏感的主要原因是各種機制導致的腫瘤細胞鈉/碘同向轉運體（sodium iodide symporter，NIS）表達下調、定位或功能障礙[3]。研究[3]表明，甲狀腺癌的發生、發展和去分化主要與不同受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）介導的信號通路的異常密切相關，如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路（Ras-Raf-MEK-ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信號通路（PI3K-AKT-mTOR）。
DTC中的RTK異常大多由RET融合基因、NTRK融合基因、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍化生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）基因拷貝數增加，成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）基因突變等引起，通過過度表達蛋白質和激活下游MAPK及PI3K信號通路參與腫瘤進展。MAPK信號通路的異常除因前述的上游受體異常引起外，還可能是BRAF基因突變所致，且大多為BRAFV600E突變，即其第600位密碼子編碼的纈氨酸突變為谷氨酸[3]。PI3K信號通路異常的最常見原因之一為RAS基因突變，在FTC中較為多見。因此，上述異常信號通路成為了RAIR-DTC治療的重要靶點。
2 多激酶抑制劑
多激酶抑制劑（multi-kinase inhibitors，MKIs）抑制多種RTK，如VEGFR、PDGFR、FGFR等，主要影響腫瘤微環境中血管生成相關信號通路，從而抑制血管生成和腫瘤生長擴散。MKIs的有效性已得到證明，代表藥物索拉非尼（Sorafenib）和樂伐替尼（Lenvatinib）已相繼通過美國食品藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）及我國藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的批準用于治療RAIR-DTC。
2.1 索拉非尼
索拉非尼是一種作用于VEGFR1-3、PDGFR、c-KIT、RET、RAF等的口服MKI。多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（DECISION）[4]中，共417例局部晚期或轉移性RAIR-DTC患者隨機接受索拉非尼（400 mg、2次/d）或安慰劑治療，直到出現疾病進展、不可耐受的不良反應、患者不依從等，索拉非尼組的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）及客觀緩解率（objective response rate，ORR）顯著高于安慰劑組（10.8個月 比 5.8個月，12.2% 比 0.5%），但2組的中位總生存期（overall survival，OS）差異無統計學意義；索拉非尼組最常見的不良反應為手足綜合征（76%）、腹瀉（69%）、脫發（67%）、皮疹（50%）、疲勞（50%）等。基于此，索拉非尼于2013年成為全球首個被批準用于RAIR-DTC治療的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。真實世界研究[5]顯示，72例進展性RAIR-DTC患者經索拉非尼治療后ORR為21.7%，中位PFS為17.6個月，中位OS為28.9個月。另一項真實世界多中心回顧性隊列研究結果[6]顯示，80例進展性RAIR-DTC患者接受索拉非尼治療后，部分緩解（partial response，PR）率為24%，中位PFS為13.3個月。索拉非尼的真實世界研究結果與此前的臨床試驗結果基本一致。
2.2 樂伐替尼
樂伐替尼的作用靶點包括 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET、c-KIT等。Ⅲ期多中心、隨機、雙盲臨床試驗（SELECT）結果[7]顯示，392例RAIR-DTC患者被隨機分配接受樂伐替尼（24 mg/d）或安慰劑治療，樂伐替尼組的中位PFS及總緩解率顯著優于安慰劑組（18.3個月 比3.6個月，64.8% 比1.5%），其中樂伐替尼組出現4例患者完全緩解（complete response，CR），既往接受過一種TKI治療的患者經樂伐替尼治療后PFS（15.1個月）仍然得到改善。SELECT試驗亞組分析結果[8]表明，接受樂伐替尼治療的老年患者（>65歲）與年輕患者（≤65歲）的PFS無明顯差異；此外，盡管老年患者的嚴重治療相關不良反應發生率較年輕患者更高，但在老年患者中觀察到，與安慰劑組相比，樂伐替尼組的OS 顯著延長 ［HR=0.53，95%CI為（0.31，0.91），P=0.02］，提示樂伐替尼應被考慮用于任何年齡段RAIR-DTC患者的治療。在中國開展的隨機、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗（n=151）結果[9]與SELECT試驗相似，再次證實了樂伐替尼治療RAIR-DTC的有效性及安全性。基于上述結果，FDA及NMPA分別于2015年、2020年批準樂伐替尼治療RAIR-DTC。
SELECT試驗[7]中75.9%接受樂伐替尼治療的患者出現了3級及以上的不良反應，所有不良反應中最常見的為高血壓（67.8%）、腹瀉（59.4%）、疲勞（59%）、食欲減退（50.2%）、體質量減輕（46.4%）等，蛋白尿（31%）、動脈血栓栓塞（5.4%）和靜脈血栓栓塞（5.4%）也值得注意。盡管樂伐替尼治療的毒性作用相對較強，大多數不良反應可通過調整樂伐替尼劑量或藥物治療得到控制[7, 9]。
Ⅲ期臨床試驗結果表明[4, 7, 9]，樂伐替尼對PFS的改善效果優于索拉非尼，但更易引起嚴重的高血壓和蛋白尿。一項真實世界回顧性隊列研究（n=136）也觀察到了類似結果[6]。目前尚無樂伐替尼與索拉非尼的頭對頭試驗，但美國國立癌癥綜合治療網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布的指南已將樂伐替尼指定為進展性或有癥狀的RAIR-DTC患者的首選全身治療方法[10]。 Goto等[11]報道了1例伴有肺轉移的RAIR-DTC患者，使用樂伐替尼治療后出現嚴重的蛋白尿和新發的腎臟損害因而無法耐受，更換為索拉非尼治療后有效且并未加重其蛋白尿和腎臟損害。 這提示索拉非尼可能對無法耐受樂伐替尼的RAIR-DTC患者仍然有效，有待進一步研究。
此外，Kim等[12]提出了一種可能用于難治性甲狀腺癌的新方案，即SoLAT方案，使用索拉非尼和樂伐替尼交替治療，該方案較單藥治療對晚期PTC細胞系更有效，通過誘導細胞周期停滯、降低上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）介導的耐藥性而顯著抑制腫瘤細胞增殖，可能有助于藥效更強、毒性更低的新方案產生，需要深入研究。
2.3 卡博替尼
卡博替尼（Cabozantinib）主要抑制VEGFR-2、AXL、RET和 MET，此前已被FDA批準用于治療轉移性MTC。卡博替尼在治療RAIR-DTC的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中顯示出其作為一線藥物及VEGFR-TKI治療無效時補救藥物的有效性[13]。 Ⅲ期臨床試驗（COSMIC-311試驗） [14]共納入187例既往接受索拉非尼和（或）樂伐替尼治療后仍出現疾病進展的RAIR-DTC患者，隨機分配接受卡博替尼（60 mg/d）或安慰劑治療直到出現不可耐受的毒性反應或疾病進展，中期分析顯示，卡博替尼組的中位PFS較安慰劑組顯著延長（數據截止時尚未達到中位數比1.9個月）。基于此，2021年FDA批準卡博替尼用于VEGFR-TKI治療后出現進展的RAIR-DTC患者。在此之前，此類患者尚無治療標準，尤其對于沒有檢測到特異性突變而無法使用賽哌替尼、拉羅替尼等突變特異性激酶抑制劑的患者，可供選擇的治療方法極少，預后差，而卡博替尼是首個被批準的用于此類患者的藥物。根據COSMIC-311試驗[15]的最新延長隨訪結果，258例患者隨機分配接受卡博替尼或安慰劑治療，卡博替尼組仍然顯示出優于安慰劑組的療效（中位PFS：11.0個月 比 1.9個月；ORR：11.0% 比0.0%），其中卡博替尼組有1例患者出現CR。使用卡博替尼治療后最常見的不良反應為腹瀉（62%）、手足綜合征（47%）、高血壓（32%）等，幾乎不出現4級不良反應，且大部分不良反應可通過藥物治療或調整卡博替尼劑量得以控制[14-15]。可見，卡博替尼為索拉非尼和樂伐替尼治療后仍出現進展的RAIR-DTC患者提供了新的選擇。另外，卡博替尼作為一線藥物治療RAIR-DTC的Ⅱ期臨床試驗（NCT02041260）目前仍在進行中。
2.4 凡德他尼
凡德他尼（Vandetanib）主要抑制RET、VEGFR-2/3和EGFR。2011年，FDA 批準其用于治療無法切除的晚期或轉移性MTC。凡德他尼在RAIR-DTC中的應用處于臨床試驗階段。Ⅱ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗結果[16]顯示，共145例RAIR-DTC患者隨機分配接受凡德他尼（300 mg/d）或安慰劑治療，凡德他尼組的中位PFS較安慰劑組更長（11.1個月 比5.9個月），亞組分析提示凡德他尼對PTC患者的療效可能優于FTC和ATC患者，盡管其差異無顯著性；凡德他尼組的3級及以上不良事件發生率較安慰劑組更高（53% 比19%），最常見的為QT間期延長和腹瀉，但并未觀察到與QT間期延長相關的心臟并發癥。現有試驗結果初步顯示了凡德他尼治療RAIR-DTC的有效性及安全性，Ⅲ期臨床試驗結果尚未發表（NCT01876784）。
2.5 帕唑帕尼
帕唑帕尼（Pazopanib）靶向作用于VEGFR、PDGFR、c-KIT等。Bible等[17]開展的一項多中心Ⅱ期臨床試驗顯示，60例RAIR-DTC患者接受帕唑帕尼（800 mg/d）治療，且該隊列中超過90%的患者既往接受過除131I以外的全身治療，結果顯示，中位PFS為11.4個月，中位OS為2.6年，22例（36.7%）患者出現PR。由此可見，帕唑帕尼在RAIR-DTC治療中的良好前景。與其他MKIs相比較，帕唑帕尼治療后更不易引發手足綜合征及血液學毒性，對患者生活質量的負面影響更小[18]。盡管如此，在上述Ⅱ期臨床試驗中，有55.0%（33/60）的患者曾因不良反應減少了帕唑帕尼的劑量[17]。一項多中心隨機開放標簽Ⅱ期臨床試驗（PAZOTHYR試驗，n=168） [19]，對比了帕唑帕尼間歇給藥和連續給藥6個月治療RAIR-DTC的有效性及安全性，然而結果顯示2組的中位PFS、中位治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）以及不良事件發生率均無顯著差異，帕唑帕尼間歇給藥方案的有效性及安全性較連續給藥方案并無優勢，與該間歇給藥方案獲益相關的潛在預測因素及患者亞組尚在研究中。
2.6 安羅替尼
安羅替尼（Anlotinib）是我國自主研發的新型MKI，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR、c-KIT等，其有效性及安全性已在肺癌、軟組織肉瘤和MTC的治療中充分展現[20]。在中國開展的安羅替尼治療RAIR-DTC的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗（n=113）結果[21]顯示，安羅替尼組（12 mg/d，持續2周后休息1周）的中位PFS較安慰劑組顯著延長（40.5個月比 8.4個月），ORR為59.2%，最常見的治療相關不良反應包括高血壓（84.2%）、高甘油三酯血癥（68.4%）等，嚴重不良反應發生率為15.8%。 基于其良好療效和安全性，2022年NMPA批準安羅替尼用于治療RAIR-DTC，為我國患者提供了全新選擇。
2.7 阿帕替尼
阿帕替尼（Apatinib）是我國自主研發的高選擇性VEGFR-2抑制劑，其臨床應用已擴展至晚期胃癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌等[22]。
在治療RAIR-DTC方面，開放標簽Ⅱ期臨床試驗[23]中，20例RAIR-DTC患者接受阿帕替尼治療，該試驗最初計劃入組的10例患者起始劑量為750 mg/d，但由于短期治療相關不良反應的發生率較高，增加了10例患者接受起始劑量為500 mg/d的治療，ORR為80%，中位PFS為18.4個月，中位OS為51.6個月，上述結果在不同劑量方案間差異無統計學意義；該試驗還觀察到BRAFV600E突變型患者的獲益較BRAF野生型患者更大（中位PFS：數據截止時尚未達到中位數比 9.17個月）。 鑒于該試驗樣本量小且未設安慰劑對照，BRAF突變狀態對阿帕替尼療效的影響有待進一步研究。 近年開展的多中心Ⅲ期臨床試驗（REALITY試驗，n=92）數據[7, 24]表明，阿帕替尼（500 mg/d）較安慰劑顯著延長RAIR-DTC患者的中位PFS（22.2個月 比 4.5個月）和中位OS（未達到 比29.9個月），ORR分別為54.3%和2.2%；接受阿帕替尼治療的患者常見的不良反應包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉等，3級及以上不良反應的發生率與SELECT試驗的結果[7, 24]相似，不良反應總體可控。阿帕替尼表現出對RAIR-DTC患者PFS和OS的顯著改善，此外，不同動物試驗顯示出阿帕替尼聯合化療、放療或其他靶向藥物治療時的協同抗腫瘤作用，可見其應用前景十分廣闊，可能推動更為高效、安全的RAIR-DTC治療方案的產生[22, 25]。
3 突變特異性激酶抑制劑
MKIs在治療RAIR-DTC方面已經取得了可觀的進展與應用，但由于其主要通過抗血管生成發揮抗腫瘤作用，其共同的不良反應包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉等，部分患者不能耐受而難免減量或停藥，其生存質量也受到較大影響。加之可能出現的脫靶效應，MKIs并不適合所有RAIR-DTC患者。對于檢測出特定基因改變的RAIR-DTC患者，突變特異性激酶抑制劑的特異性和安全性可能更好，成為這部分患者更好的選擇。
3.1 RET抑制劑
RET是一種原癌基因，其編碼的蛋白可激活下游MAPK和PI3K信號通路，與細胞增殖密切相關。RET基因突變在MTC中較為常見，此外，5%～10%的DTC中可見RET基因融合[3]。賽哌替尼（Selpercatinib，LOXO-292）是一種具有中樞神經系統活性的高選擇性強效RET抑制劑。在Ⅰ /Ⅱ期多中心臨床試驗[26]中，對于既往接受或未接受過卡博替尼或凡德他尼治療的RET突變MTC患者以及既往接受過治療的RET融合陽性DTC患者，賽哌替尼（Ⅱ期試驗劑量為160 mg，2次/d）均表現出良好的有效性和安全性，其中19例DTC患者，ORR為79%，1年PFS率為64%；在所有接受賽哌替尼治療的患者中，出現的不良反應大多為1級或2級，僅2%患者因治療相關的不良反應而停止賽哌替尼治療。 在中國開展的Ⅱ期臨床試驗（n=77） [27]中，賽哌替尼（160 mg，2次/d）也表現出與上述結果相似的有效性和安全性。
普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667）也是一種RET抑制劑，在一項納入了142例RET突變或RET融合陽性的甲狀腺癌患者的Ⅰ /Ⅱ期多中心臨床試驗[28]中（Ⅱ期試驗劑量為400 mg/d）同樣表現出高效的抗腫瘤活性和安全性。基于上述試驗結果，FDA已于2020年相繼批準賽哌替尼和普拉替尼用于治療RET突變或RET融合陽性的甲狀腺癌。
盡管上述選擇性RET抑制劑展現出良好的療效和安全性，獲得性耐藥仍然無法避免。此前報道了使用選擇性RET抑制劑后發生的多種耐藥突變，包括溶劑前沿突變（solvent front mutations，SFMs） [29]。為解決耐藥問題，新一代選擇性RET抑制劑的研發已經取得了一定進展。TPX-0046具有不同于賽哌替尼、普拉替尼的分子結構，同時抑制RET和SRC，可對抗包括SFMs在內的一系列RET融合或突變，且不抑制VEGFR，從而避免了靶向VEGFR帶來的高血壓等心血管毒性，應用前景廣闊[30]。目前該藥用于治療RET突變或RET融合陽性晚期實體瘤的Ⅰ /Ⅱ期臨床試驗正在開展中（NCT04161391）。
3.2 TRK抑制劑
NTRK融合基因編碼的蛋白激活下游MAPK通路和PI3K通路，促使腫瘤增殖擴散。NTRK融合基因在甲狀腺癌中較為少見，相較于成人患者，在兒童患者中更易檢出[31]。拉羅替尼（Larotrectinib，LOXO-101）是一種高選擇性TRK抑制劑，此前在3項針對各種癌癥成人或兒童患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的匯總分析中表現出持久的抗腫瘤活性和安全性。Waguespack等[32]報道，在上述3項試驗中，共29例NTRK融合陽性的甲狀腺癌患者（20例PTC，2例FTC，7例ATC），既往接受手術、化療、131I等全身治療后出現進展或對治療無反應，接受拉羅替尼（成人患者100 mg、2次/d，兒童患者100 mg/m2、2次/d）治療后，ORR為71%，其中22例DTC患者的ORR為86%，24個月的PFS率為69%，其有效性良好而持久；拉羅替尼的安全性良好，治療后出現的不良反應大多為1級或2級，沒有患者因不良反應而永久停藥。此外，有研究[33]報道拉羅替尼可能促進RAIR-DTC腫瘤細胞再分化，使其恢復碘攝取，有待進一步研究。
恩曲替尼（Entrectinib）主要抑制TRK、ROS1和ALK，并且可通過血腦屏障。Doebele等[34]綜合分析了3項恩曲替尼治療晚期或轉移性NTRK融合陽性的實體瘤患者的Ⅰ /Ⅱ期試驗，ORR為57%（31/54），大多數不良反應為1級或2級，恩曲替尼同樣表現出良好療效及安全性。
目前，拉羅替尼和恩曲替尼已被FDA和NMPA批準治療NTRK融合陽性的成人或兒童局部晚期或轉移性實體瘤，是不限癌種的廣譜抗癌藥。
3.3 MAPK信號通路抑制劑
BRAFV600E突變在約45%的PTC中發生，持續激活MAPK信號通路促使PTC腫瘤細胞增殖、轉移和復發，同時可降低NIS的表達使得腫瘤細胞失分化[3]。維莫非尼（Vemurafenib）是一種突變型BRAF抑制劑，已被FDA批準用于治療BRAFV600E陽性的黑色素瘤。在針對BRAFV600E陽性的RAIR-PTC患者的Ⅱ期臨床試驗[35]中，26例既往未接受MKIs治療的患者接受維莫非尼（960 mg、2次/d）治療后ORR為38.5%，中位PFS為18.2個月，療效可觀。
然而許多患者在接受維莫非尼單藥治療后發生耐藥，其耐藥機制包括BRAFV600E突變導致氧化還原因子-1（redox factor-1，Ref-1）表達上調，BRAF抑制劑誘導血管細胞黏附因子（vascular cell adhesion molecular-1，VCAM-1）上調、RAS信號相關的MAPK通路反饋性激活等，有望成為治療耐藥PTC的新靶點[36-38]。
達拉非尼（Dabrafenib）也是一種被FDA批準用于治療黑色素瘤的BRAF抑制劑。臨床前研究[39]表明，聯合使用BRAF抑制劑與下游MEK抑制劑，實現對MAPK通路的雙重抑制，可延遲或阻止使用BRAF抑制劑繼發的MAPK通路激活，與BRAF抑制劑單藥相比增強了其抗腫瘤活性。達拉非尼與MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）的聯合療法已被FDA批準用于治療BRAFV600E陽性的黑色素瘤和ATC，近期也有該聯合療法用于RAIR-DTC的研究。然而一項納入53例BRAF突變陽性RAIR-DTC患者的Ⅱ期臨床試驗結果并未觀察到達拉非尼（150 mg、2次/d）聯合曲美替尼（2 mg/d）較達拉非尼（150 mg、2次/d）單藥治療的優勢，ORR分別為48%和42%（P=0.67），中位PFS分別為15.1個月和10.7個月（P=0.65），且聯合治療組的嚴重不良事件發生率高于單藥治療組，這可能與PTC對BRAFV600E的癌基因成癮性較黑色素瘤更強等因素有關[40]。
司美替尼（Selumetinib）是選擇性MEK-1/2抑制劑，既往研究[41]發現司美替尼對RAIR-DTC患者的療效并不顯著，但可增強其對放射性碘的攝取。 近期發表的Ⅲ期隨機ASTRA試驗[42]納入了233例具有手術及術后放射性碘治療失敗的高危因素的甲狀腺全切術后DTC患者，接受司美替尼（75 mg、2次/d）或安慰劑治療，在第29～30天接受0.9 mg重組人促甲狀腺激素治療，第31天接受131I治療 ［100 mCi（3.7 GBq）］，隨后5 d繼續服用司美替尼或安慰劑，然而結果顯示司美替尼組與安慰劑組在放射性碘治療18個月后的CR率無明顯差異（40% 比38%，P=0.8），司美替尼組3級以上治療相關不良反應的發生率為16%，而安慰劑組為0，司美替尼并未增強術后放射性碘輔助治療對高危DTC患者的療效；這可能與患者不依從以及藥物不良反應導致的中斷或減量使得已經獲得的再分化效果再度喪失有關。
3.4 mTOR抑制劑
PI3K信號通路的失調與甲狀腺癌的發生發展密切相關，也是甲狀腺癌的重要治療靶點之一。mTOR抑制劑如依維莫司（Everolimus）和坦羅莫司（Temsirolimus）抑制PI3K通路中的下游關鍵信號分子mTOR，從而抑制腫瘤生長。既往開展多項伊維莫司單藥治療晚期甲狀腺癌的Ⅱ期臨床試驗[43]，結果顯示其療效較為有限。
有研究[44]發現，長期接受mTOR靶向治療會誘導AKT激活，使得腫瘤細胞產生耐藥性，提示mTOR抑制劑單藥治療可能不是最有效的療法，而在聯合治療方面更有前景。一項對比伊維莫司和生長抑素類似物帕瑞肽單藥和聯合治療RAIR-DTC和MTC效果的Ⅱ期研究（n=42） [45]表明，伊維莫司和帕瑞肽聯合序貫治療的效果顯著而展現出廣闊前景。坦羅莫司（25 mg/周）和索拉非尼（200 mg、2次/d）聯合治療RAIR-DTC的Ⅱ期臨床研究[4, 46]顯示，36例RAIR-DTC患者的ORR為22%，剩余患者大多病情穩定（stable disease，SD），只有1例出現疾病進展（progressive disease，PD），且大部分參與試驗的患者既往接受過化療和（或）VEGFR靶向治療，該試驗的ORR高于DECISION試驗[4, 46]中索拉非尼組的ORR（12.2%），安全性與之相似，坦羅莫司與索拉非尼聯合治療效果可觀，值得與索拉非尼單藥治療進一步對比。
4 免疫治療
免疫療法也是近年來RAIR-DTC治療領域的研究熱點。程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death receptor-1，PD-1）與程序性細胞死亡配體-1（programmed cell death legand-1，PD-L1）和程序性細胞死亡配體-2（programmed cell death legand-2，PD-L2）結合，調節外周免疫耐受的誘導和維持。目前已在甲狀腺癌等多種腫瘤中發現該通路上調，使得腫瘤細胞逃脫免疫監視，因此該通路是抗腫瘤治療的又一靶點。在PTC中，PD-L1過度表達與更高的復發風險和PFS縮短密切相關[47]。帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是一種PD-1抑制劑，在一項納入22例PD-L1陽性RAIR-DTC患者的試驗[48]中，接受帕博利珠單抗（每2周給藥10 mg/kg）治療后ORR為9%，中位PFS為7個月，安全性可控但療效并不顯著。近期公布的帕博利珠單抗（每3周給藥200 mg）治療晚期甲狀腺癌的Ⅱ期臨床試驗（n=103）結果[49]顯示，無論PD-L1是否陽性，帕博利珠單抗有一定較為持久的療效。
此外，免疫治療與其他治療方式的聯合方案也正在研究中。一項樂伐替尼（20 mg/d）與帕博利珠單抗（每3周給藥200 mg）聯合治療RAIR-DTC患者的多中心Ⅱ期臨床試驗[50]的初步報道顯示，62%（18/29）患者出現PR，35%（10/29）患者出現SD，1年PFS率為74%，該試驗目前仍在進行中。
5 總結與展望
近10年來，RAIR-DTC的靶向治療取得了重大的進展，多激酶抑制劑索拉非尼、樂伐替尼和安羅替尼相繼獲得NMPA批準，為RAIR-DTC患者帶來了新的希望。然而，上述獲批藥物的不良反應、耐藥性問題不容忽視，如何在保證藥物療效的同時減輕毒性反應仍是難題；針對特定突變的激酶抑制劑特異性高且不良反應小，但大多仍處于臨床試驗階段；此外，關于現有靶向藥物能否延長患者OS的證據較少，不同藥物的頭對頭試驗尚未開展，何時啟動靶向治療、最佳序貫治療方案尚不確切，上述問題均有待未來進一步研究解決。
免疫治療，放射性核素靶向治療以及其他靶向藥物如組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑等在RAIR-DTC中的應用正在進一步研究中。靶向藥物與131I的聯合治療方案也值得探索。除此之外，隨著對甲狀腺癌相關分子機制的深入研究，環狀RNA等潛在靶點將可能成為RAIR-DTC患者靶向治療的新選擇。新靶點、新藥物的出現將推動RAIR-DTC的治療不斷突破，為患者提供更為高效、安全和經濟的治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：譚宇珊負責查閱文獻、整理文獻及撰寫文稿；劉楓負責指導文稿撰寫、審閱并提出修改意見。
甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，根據其組織類型可分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）和未分化甲狀腺癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），其中最常見的為DTC，又可分為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid cancer，FTC），分別約占所有甲狀腺癌的85%和5%。近年來，我國甲狀腺癌發病率迅速上升，盡管大部分DTC患者經過手術、131I、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制等治療后預后良好，10年生存率可達90%，但仍有5%～15%的DTC患者對131I治療不敏感而成為碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC） [1-2]。RAIR-DTC患者的平均生存期僅3～5年，10年生存率僅10%，預后較差[2]。
此前，對RAIR-DTC患者有效的治療方法十分有限，隨著近年來對甲狀腺癌相關分子機制研究的逐漸深入，靶向治療以其高選擇性、高效性及安全性逐漸成為了RAIR-DTC的重要治療手段。筆者現就目前RAIR-DTC靶向治療的研究進展進行綜述。
1 RAIR-DTC靶向治療的分子基礎
RAIR-DTC對131I治療不敏感的主要原因是各種機制導致的腫瘤細胞鈉/碘同向轉運體（sodium iodide symporter，NIS）表達下調、定位或功能障礙[3]。研究[3]表明，甲狀腺癌的發生、發展和去分化主要與不同受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）介導的信號通路的異常密切相關，如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路（Ras-Raf-MEK-ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信號通路（PI3K-AKT-mTOR）。
DTC中的RTK異常大多由RET融合基因、NTRK融合基因、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍化生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）基因拷貝數增加，成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）基因突變等引起，通過過度表達蛋白質和激活下游MAPK及PI3K信號通路參與腫瘤進展。MAPK信號通路的異常除因前述的上游受體異常引起外，還可能是BRAF基因突變所致，且大多為BRAFV600E突變，即其第600位密碼子編碼的纈氨酸突變為谷氨酸[3]。PI3K信號通路異常的最常見原因之一為RAS基因突變，在FTC中較為多見。因此，上述異常信號通路成為了RAIR-DTC治療的重要靶點。
2 多激酶抑制劑
多激酶抑制劑（multi-kinase inhibitors，MKIs）抑制多種RTK，如VEGFR、PDGFR、FGFR等，主要影響腫瘤微環境中血管生成相關信號通路，從而抑制血管生成和腫瘤生長擴散。MKIs的有效性已得到證明，代表藥物索拉非尼（Sorafenib）和樂伐替尼（Lenvatinib）已相繼通過美國食品藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）及我國藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的批準用于治療RAIR-DTC。
2.1 索拉非尼
索拉非尼是一種作用于VEGFR1-3、PDGFR、c-KIT、RET、RAF等的口服MKI。多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（DECISION）[4]中，共417例局部晚期或轉移性RAIR-DTC患者隨機接受索拉非尼（400 mg、2次/d）或安慰劑治療，直到出現疾病進展、不可耐受的不良反應、患者不依從等，索拉非尼組的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）及客觀緩解率（objective response rate，ORR）顯著高于安慰劑組（10.8個月 比 5.8個月，12.2% 比 0.5%），但2組的中位總生存期（overall survival，OS）差異無統計學意義；索拉非尼組最常見的不良反應為手足綜合征（76%）、腹瀉（69%）、脫發（67%）、皮疹（50%）、疲勞（50%）等。基于此，索拉非尼于2013年成為全球首個被批準用于RAIR-DTC治療的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。真實世界研究[5]顯示，72例進展性RAIR-DTC患者經索拉非尼治療后ORR為21.7%，中位PFS為17.6個月，中位OS為28.9個月。另一項真實世界多中心回顧性隊列研究結果[6]顯示，80例進展性RAIR-DTC患者接受索拉非尼治療后，部分緩解（partial response，PR）率為24%，中位PFS為13.3個月。索拉非尼的真實世界研究結果與此前的臨床試驗結果基本一致。
2.2 樂伐替尼
樂伐替尼的作用靶點包括 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET、c-KIT等。Ⅲ期多中心、隨機、雙盲臨床試驗（SELECT）結果[7]顯示，392例RAIR-DTC患者被隨機分配接受樂伐替尼（24 mg/d）或安慰劑治療，樂伐替尼組的中位PFS及總緩解率顯著優于安慰劑組（18.3個月 比3.6個月，64.8% 比1.5%），其中樂伐替尼組出現4例患者完全緩解（complete response，CR），既往接受過一種TKI治療的患者經樂伐替尼治療后PFS（15.1個月）仍然得到改善。SELECT試驗亞組分析結果[8]表明，接受樂伐替尼治療的老年患者（>65歲）與年輕患者（≤65歲）的PFS無明顯差異；此外，盡管老年患者的嚴重治療相關不良反應發生率較年輕患者更高，但在老年患者中觀察到，與安慰劑組相比，樂伐替尼組的OS 顯著延長 ［HR=0.53，95%CI為（0.31，0.91），P=0.02］，提示樂伐替尼應被考慮用于任何年齡段RAIR-DTC患者的治療。在中國開展的隨機、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗（n=151）結果[9]與SELECT試驗相似，再次證實了樂伐替尼治療RAIR-DTC的有效性及安全性。基于上述結果，FDA及NMPA分別于2015年、2020年批準樂伐替尼治療RAIR-DTC。
SELECT試驗[7]中75.9%接受樂伐替尼治療的患者出現了3級及以上的不良反應，所有不良反應中最常見的為高血壓（67.8%）、腹瀉（59.4%）、疲勞（59%）、食欲減退（50.2%）、體質量減輕（46.4%）等，蛋白尿（31%）、動脈血栓栓塞（5.4%）和靜脈血栓栓塞（5.4%）也值得注意。盡管樂伐替尼治療的毒性作用相對較強，大多數不良反應可通過調整樂伐替尼劑量或藥物治療得到控制[7, 9]。
Ⅲ期臨床試驗結果表明[4, 7, 9]，樂伐替尼對PFS的改善效果優于索拉非尼，但更易引起嚴重的高血壓和蛋白尿。一項真實世界回顧性隊列研究（n=136）也觀察到了類似結果[6]。目前尚無樂伐替尼與索拉非尼的頭對頭試驗，但美國國立癌癥綜合治療網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布的指南已將樂伐替尼指定為進展性或有癥狀的RAIR-DTC患者的首選全身治療方法[10]。 Goto等[11]報道了1例伴有肺轉移的RAIR-DTC患者，使用樂伐替尼治療后出現嚴重的蛋白尿和新發的腎臟損害因而無法耐受，更換為索拉非尼治療后有效且并未加重其蛋白尿和腎臟損害。 這提示索拉非尼可能對無法耐受樂伐替尼的RAIR-DTC患者仍然有效，有待進一步研究。
此外，Kim等[12]提出了一種可能用于難治性甲狀腺癌的新方案，即SoLAT方案，使用索拉非尼和樂伐替尼交替治療，該方案較單藥治療對晚期PTC細胞系更有效，通過誘導細胞周期停滯、降低上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）介導的耐藥性而顯著抑制腫瘤細胞增殖，可能有助于藥效更強、毒性更低的新方案產生，需要深入研究。
2.3 卡博替尼
卡博替尼（Cabozantinib）主要抑制VEGFR-2、AXL、RET和 MET，此前已被FDA批準用于治療轉移性MTC。卡博替尼在治療RAIR-DTC的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中顯示出其作為一線藥物及VEGFR-TKI治療無效時補救藥物的有效性[13]。 Ⅲ期臨床試驗（COSMIC-311試驗） [14]共納入187例既往接受索拉非尼和（或）樂伐替尼治療后仍出現疾病進展的RAIR-DTC患者，隨機分配接受卡博替尼（60 mg/d）或安慰劑治療直到出現不可耐受的毒性反應或疾病進展，中期分析顯示，卡博替尼組的中位PFS較安慰劑組顯著延長（數據截止時尚未達到中位數比1.9個月）。基于此，2021年FDA批準卡博替尼用于VEGFR-TKI治療后出現進展的RAIR-DTC患者。在此之前，此類患者尚無治療標準，尤其對于沒有檢測到特異性突變而無法使用賽哌替尼、拉羅替尼等突變特異性激酶抑制劑的患者，可供選擇的治療方法極少，預后差，而卡博替尼是首個被批準的用于此類患者的藥物。根據COSMIC-311試驗[15]的最新延長隨訪結果，258例患者隨機分配接受卡博替尼或安慰劑治療，卡博替尼組仍然顯示出優于安慰劑組的療效（中位PFS：11.0個月 比 1.9個月；ORR：11.0% 比0.0%），其中卡博替尼組有1例患者出現CR。使用卡博替尼治療后最常見的不良反應為腹瀉（62%）、手足綜合征（47%）、高血壓（32%）等，幾乎不出現4級不良反應，且大部分不良反應可通過藥物治療或調整卡博替尼劑量得以控制[14-15]。可見，卡博替尼為索拉非尼和樂伐替尼治療后仍出現進展的RAIR-DTC患者提供了新的選擇。另外，卡博替尼作為一線藥物治療RAIR-DTC的Ⅱ期臨床試驗（NCT02041260）目前仍在進行中。
2.4 凡德他尼
凡德他尼（Vandetanib）主要抑制RET、VEGFR-2/3和EGFR。2011年，FDA 批準其用于治療無法切除的晚期或轉移性MTC。凡德他尼在RAIR-DTC中的應用處于臨床試驗階段。Ⅱ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗結果[16]顯示，共145例RAIR-DTC患者隨機分配接受凡德他尼（300 mg/d）或安慰劑治療，凡德他尼組的中位PFS較安慰劑組更長（11.1個月 比5.9個月），亞組分析提示凡德他尼對PTC患者的療效可能優于FTC和ATC患者，盡管其差異無顯著性；凡德他尼組的3級及以上不良事件發生率較安慰劑組更高（53% 比19%），最常見的為QT間期延長和腹瀉，但并未觀察到與QT間期延長相關的心臟并發癥。現有試驗結果初步顯示了凡德他尼治療RAIR-DTC的有效性及安全性，Ⅲ期臨床試驗結果尚未發表（NCT01876784）。
2.5 帕唑帕尼
帕唑帕尼（Pazopanib）靶向作用于VEGFR、PDGFR、c-KIT等。Bible等[17]開展的一項多中心Ⅱ期臨床試驗顯示，60例RAIR-DTC患者接受帕唑帕尼（800 mg/d）治療，且該隊列中超過90%的患者既往接受過除131I以外的全身治療，結果顯示，中位PFS為11.4個月，中位OS為2.6年，22例（36.7%）患者出現PR。由此可見，帕唑帕尼在RAIR-DTC治療中的良好前景。與其他MKIs相比較，帕唑帕尼治療后更不易引發手足綜合征及血液學毒性，對患者生活質量的負面影響更小[18]。盡管如此，在上述Ⅱ期臨床試驗中，有55.0%（33/60）的患者曾因不良反應減少了帕唑帕尼的劑量[17]。一項多中心隨機開放標簽Ⅱ期臨床試驗（PAZOTHYR試驗，n=168） [19]，對比了帕唑帕尼間歇給藥和連續給藥6個月治療RAIR-DTC的有效性及安全性，然而結果顯示2組的中位PFS、中位治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）以及不良事件發生率均無顯著差異，帕唑帕尼間歇給藥方案的有效性及安全性較連續給藥方案并無優勢，與該間歇給藥方案獲益相關的潛在預測因素及患者亞組尚在研究中。
2.6 安羅替尼
安羅替尼（Anlotinib）是我國自主研發的新型MKI，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR、c-KIT等，其有效性及安全性已在肺癌、軟組織肉瘤和MTC的治療中充分展現[20]。在中國開展的安羅替尼治療RAIR-DTC的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗（n=113）結果[21]顯示，安羅替尼組（12 mg/d，持續2周后休息1周）的中位PFS較安慰劑組顯著延長（40.5個月比 8.4個月），ORR為59.2%，最常見的治療相關不良反應包括高血壓（84.2%）、高甘油三酯血癥（68.4%）等，嚴重不良反應發生率為15.8%。 基于其良好療效和安全性，2022年NMPA批準安羅替尼用于治療RAIR-DTC，為我國患者提供了全新選擇。
2.7 阿帕替尼
阿帕替尼（Apatinib）是我國自主研發的高選擇性VEGFR-2抑制劑，其臨床應用已擴展至晚期胃癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌等[22]。
在治療RAIR-DTC方面，開放標簽Ⅱ期臨床試驗[23]中，20例RAIR-DTC患者接受阿帕替尼治療，該試驗最初計劃入組的10例患者起始劑量為750 mg/d，但由于短期治療相關不良反應的發生率較高，增加了10例患者接受起始劑量為500 mg/d的治療，ORR為80%，中位PFS為18.4個月，中位OS為51.6個月，上述結果在不同劑量方案間差異無統計學意義；該試驗還觀察到BRAFV600E突變型患者的獲益較BRAF野生型患者更大（中位PFS：數據截止時尚未達到中位數比 9.17個月）。 鑒于該試驗樣本量小且未設安慰劑對照，BRAF突變狀態對阿帕替尼療效的影響有待進一步研究。 近年開展的多中心Ⅲ期臨床試驗（REALITY試驗，n=92）數據[7, 24]表明，阿帕替尼（500 mg/d）較安慰劑顯著延長RAIR-DTC患者的中位PFS（22.2個月 比 4.5個月）和中位OS（未達到 比29.9個月），ORR分別為54.3%和2.2%；接受阿帕替尼治療的患者常見的不良反應包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉等，3級及以上不良反應的發生率與SELECT試驗的結果[7, 24]相似，不良反應總體可控。阿帕替尼表現出對RAIR-DTC患者PFS和OS的顯著改善，此外，不同動物試驗顯示出阿帕替尼聯合化療、放療或其他靶向藥物治療時的協同抗腫瘤作用，可見其應用前景十分廣闊，可能推動更為高效、安全的RAIR-DTC治療方案的產生[22, 25]。
3 突變特異性激酶抑制劑
MKIs在治療RAIR-DTC方面已經取得了可觀的進展與應用，但由于其主要通過抗血管生成發揮抗腫瘤作用，其共同的不良反應包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉等，部分患者不能耐受而難免減量或停藥，其生存質量也受到較大影響。加之可能出現的脫靶效應，MKIs并不適合所有RAIR-DTC患者。對于檢測出特定基因改變的RAIR-DTC患者，突變特異性激酶抑制劑的特異性和安全性可能更好，成為這部分患者更好的選擇。
3.1 RET抑制劑
RET是一種原癌基因，其編碼的蛋白可激活下游MAPK和PI3K信號通路，與細胞增殖密切相關。RET基因突變在MTC中較為常見，此外，5%～10%的DTC中可見RET基因融合[3]。賽哌替尼（Selpercatinib，LOXO-292）是一種具有中樞神經系統活性的高選擇性強效RET抑制劑。在Ⅰ /Ⅱ期多中心臨床試驗[26]中，對于既往接受或未接受過卡博替尼或凡德他尼治療的RET突變MTC患者以及既往接受過治療的RET融合陽性DTC患者，賽哌替尼（Ⅱ期試驗劑量為160 mg，2次/d）均表現出良好的有效性和安全性，其中19例DTC患者，ORR為79%，1年PFS率為64%；在所有接受賽哌替尼治療的患者中，出現的不良反應大多為1級或2級，僅2%患者因治療相關的不良反應而停止賽哌替尼治療。 在中國開展的Ⅱ期臨床試驗（n=77） [27]中，賽哌替尼（160 mg，2次/d）也表現出與上述結果相似的有效性和安全性。
普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667）也是一種RET抑制劑，在一項納入了142例RET突變或RET融合陽性的甲狀腺癌患者的Ⅰ /Ⅱ期多中心臨床試驗[28]中（Ⅱ期試驗劑量為400 mg/d）同樣表現出高效的抗腫瘤活性和安全性。基于上述試驗結果，FDA已于2020年相繼批準賽哌替尼和普拉替尼用于治療RET突變或RET融合陽性的甲狀腺癌。
盡管上述選擇性RET抑制劑展現出良好的療效和安全性，獲得性耐藥仍然無法避免。此前報道了使用選擇性RET抑制劑后發生的多種耐藥突變，包括溶劑前沿突變（solvent front mutations，SFMs） [29]。為解決耐藥問題，新一代選擇性RET抑制劑的研發已經取得了一定進展。TPX-0046具有不同于賽哌替尼、普拉替尼的分子結構，同時抑制RET和SRC，可對抗包括SFMs在內的一系列RET融合或突變，且不抑制VEGFR，從而避免了靶向VEGFR帶來的高血壓等心血管毒性，應用前景廣闊[30]。目前該藥用于治療RET突變或RET融合陽性晚期實體瘤的Ⅰ /Ⅱ期臨床試驗正在開展中（NCT04161391）。
3.2 TRK抑制劑
NTRK融合基因編碼的蛋白激活下游MAPK通路和PI3K通路，促使腫瘤增殖擴散。NTRK融合基因在甲狀腺癌中較為少見，相較于成人患者，在兒童患者中更易檢出[31]。拉羅替尼（Larotrectinib，LOXO-101）是一種高選擇性TRK抑制劑，此前在3項針對各種癌癥成人或兒童患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的匯總分析中表現出持久的抗腫瘤活性和安全性。Waguespack等[32]報道，在上述3項試驗中，共29例NTRK融合陽性的甲狀腺癌患者（20例PTC，2例FTC，7例ATC），既往接受手術、化療、131I等全身治療后出現進展或對治療無反應，接受拉羅替尼（成人患者100 mg、2次/d，兒童患者100 mg/m2、2次/d）治療后，ORR為71%，其中22例DTC患者的ORR為86%，24個月的PFS率為69%，其有效性良好而持久；拉羅替尼的安全性良好，治療后出現的不良反應大多為1級或2級，沒有患者因不良反應而永久停藥。此外，有研究[33]報道拉羅替尼可能促進RAIR-DTC腫瘤細胞再分化，使其恢復碘攝取，有待進一步研究。
恩曲替尼（Entrectinib）主要抑制TRK、ROS1和ALK，并且可通過血腦屏障。Doebele等[34]綜合分析了3項恩曲替尼治療晚期或轉移性NTRK融合陽性的實體瘤患者的Ⅰ /Ⅱ期試驗，ORR為57%（31/54），大多數不良反應為1級或2級，恩曲替尼同樣表現出良好療效及安全性。
目前，拉羅替尼和恩曲替尼已被FDA和NMPA批準治療NTRK融合陽性的成人或兒童局部晚期或轉移性實體瘤，是不限癌種的廣譜抗癌藥。
3.3 MAPK信號通路抑制劑
BRAFV600E突變在約45%的PTC中發生，持續激活MAPK信號通路促使PTC腫瘤細胞增殖、轉移和復發，同時可降低NIS的表達使得腫瘤細胞失分化[3]。維莫非尼（Vemurafenib）是一種突變型BRAF抑制劑，已被FDA批準用于治療BRAFV600E陽性的黑色素瘤。在針對BRAFV600E陽性的RAIR-PTC患者的Ⅱ期臨床試驗[35]中，26例既往未接受MKIs治療的患者接受維莫非尼（960 mg、2次/d）治療后ORR為38.5%，中位PFS為18.2個月，療效可觀。
然而許多患者在接受維莫非尼單藥治療后發生耐藥，其耐藥機制包括BRAFV600E突變導致氧化還原因子-1（redox factor-1，Ref-1）表達上調，BRAF抑制劑誘導血管細胞黏附因子（vascular cell adhesion molecular-1，VCAM-1）上調、RAS信號相關的MAPK通路反饋性激活等，有望成為治療耐藥PTC的新靶點[36-38]。
達拉非尼（Dabrafenib）也是一種被FDA批準用于治療黑色素瘤的BRAF抑制劑。臨床前研究[39]表明，聯合使用BRAF抑制劑與下游MEK抑制劑，實現對MAPK通路的雙重抑制，可延遲或阻止使用BRAF抑制劑繼發的MAPK通路激活，與BRAF抑制劑單藥相比增強了其抗腫瘤活性。達拉非尼與MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）的聯合療法已被FDA批準用于治療BRAFV600E陽性的黑色素瘤和ATC，近期也有該聯合療法用于RAIR-DTC的研究。然而一項納入53例BRAF突變陽性RAIR-DTC患者的Ⅱ期臨床試驗結果并未觀察到達拉非尼（150 mg、2次/d）聯合曲美替尼（2 mg/d）較達拉非尼（150 mg、2次/d）單藥治療的優勢，ORR分別為48%和42%（P=0.67），中位PFS分別為15.1個月和10.7個月（P=0.65），且聯合治療組的嚴重不良事件發生率高于單藥治療組，這可能與PTC對BRAFV600E的癌基因成癮性較黑色素瘤更強等因素有關[40]。
司美替尼（Selumetinib）是選擇性MEK-1/2抑制劑，既往研究[41]發現司美替尼對RAIR-DTC患者的療效并不顯著，但可增強其對放射性碘的攝取。 近期發表的Ⅲ期隨機ASTRA試驗[42]納入了233例具有手術及術后放射性碘治療失敗的高危因素的甲狀腺全切術后DTC患者，接受司美替尼（75 mg、2次/d）或安慰劑治療，在第29～30天接受0.9 mg重組人促甲狀腺激素治療，第31天接受131I治療 ［100 mCi（3.7 GBq）］，隨后5 d繼續服用司美替尼或安慰劑，然而結果顯示司美替尼組與安慰劑組在放射性碘治療18個月后的CR率無明顯差異（40% 比38%，P=0.8），司美替尼組3級以上治療相關不良反應的發生率為16%，而安慰劑組為0，司美替尼并未增強術后放射性碘輔助治療對高危DTC患者的療效；這可能與患者不依從以及藥物不良反應導致的中斷或減量使得已經獲得的再分化效果再度喪失有關。
3.4 mTOR抑制劑
PI3K信號通路的失調與甲狀腺癌的發生發展密切相關，也是甲狀腺癌的重要治療靶點之一。mTOR抑制劑如依維莫司（Everolimus）和坦羅莫司（Temsirolimus）抑制PI3K通路中的下游關鍵信號分子mTOR，從而抑制腫瘤生長。既往開展多項伊維莫司單藥治療晚期甲狀腺癌的Ⅱ期臨床試驗[43]，結果顯示其療效較為有限。
有研究[44]發現，長期接受mTOR靶向治療會誘導AKT激活，使得腫瘤細胞產生耐藥性，提示mTOR抑制劑單藥治療可能不是最有效的療法，而在聯合治療方面更有前景。一項對比伊維莫司和生長抑素類似物帕瑞肽單藥和聯合治療RAIR-DTC和MTC效果的Ⅱ期研究（n=42） [45]表明，伊維莫司和帕瑞肽聯合序貫治療的效果顯著而展現出廣闊前景。坦羅莫司（25 mg/周）和索拉非尼（200 mg、2次/d）聯合治療RAIR-DTC的Ⅱ期臨床研究[4, 46]顯示，36例RAIR-DTC患者的ORR為22%，剩余患者大多病情穩定（stable disease，SD），只有1例出現疾病進展（progressive disease，PD），且大部分參與試驗的患者既往接受過化療和（或）VEGFR靶向治療，該試驗的ORR高于DECISION試驗[4, 46]中索拉非尼組的ORR（12.2%），安全性與之相似，坦羅莫司與索拉非尼聯合治療效果可觀，值得與索拉非尼單藥治療進一步對比。
4 免疫治療
免疫療法也是近年來RAIR-DTC治療領域的研究熱點。程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death receptor-1，PD-1）與程序性細胞死亡配體-1（programmed cell death legand-1，PD-L1）和程序性細胞死亡配體-2（programmed cell death legand-2，PD-L2）結合，調節外周免疫耐受的誘導和維持。目前已在甲狀腺癌等多種腫瘤中發現該通路上調，使得腫瘤細胞逃脫免疫監視，因此該通路是抗腫瘤治療的又一靶點。在PTC中，PD-L1過度表達與更高的復發風險和PFS縮短密切相關[47]。帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是一種PD-1抑制劑，在一項納入22例PD-L1陽性RAIR-DTC患者的試驗[48]中，接受帕博利珠單抗（每2周給藥10 mg/kg）治療后ORR為9%，中位PFS為7個月，安全性可控但療效并不顯著。近期公布的帕博利珠單抗（每3周給藥200 mg）治療晚期甲狀腺癌的Ⅱ期臨床試驗（n=103）結果[49]顯示，無論PD-L1是否陽性，帕博利珠單抗有一定較為持久的療效。
此外，免疫治療與其他治療方式的聯合方案也正在研究中。一項樂伐替尼（20 mg/d）與帕博利珠單抗（每3周給藥200 mg）聯合治療RAIR-DTC患者的多中心Ⅱ期臨床試驗[50]的初步報道顯示，62%（18/29）患者出現PR，35%（10/29）患者出現SD，1年PFS率為74%，該試驗目前仍在進行中。
5 總結與展望
近10年來，RAIR-DTC的靶向治療取得了重大的進展，多激酶抑制劑索拉非尼、樂伐替尼和安羅替尼相繼獲得NMPA批準，為RAIR-DTC患者帶來了新的希望。然而，上述獲批藥物的不良反應、耐藥性問題不容忽視，如何在保證藥物療效的同時減輕毒性反應仍是難題；針對特定突變的激酶抑制劑特異性高且不良反應小，但大多仍處于臨床試驗階段；此外，關于現有靶向藥物能否延長患者OS的證據較少，不同藥物的頭對頭試驗尚未開展，何時啟動靶向治療、最佳序貫治療方案尚不確切，上述問題均有待未來進一步研究解決。
免疫治療，放射性核素靶向治療以及其他靶向藥物如組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑等在RAIR-DTC中的應用正在進一步研究中。靶向藥物與131I的聯合治療方案也值得探索。除此之外，隨著對甲狀腺癌相關分子機制的深入研究，環狀RNA等潛在靶點將可能成為RAIR-DTC患者靶向治療的新選擇。新靶點、新藥物的出現將推動RAIR-DTC的治療不斷突破，為患者提供更為高效、安全和經濟的治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：譚宇珊負責查閱文獻、整理文獻及撰寫文稿；劉楓負責指導文稿撰寫、審閱并提出修改意見。