手術切除是肝癌（本文特指“肝細胞癌” ）主要的治療方式，但近2/3患者確診時已是中晚期，錯失最佳手術時機[1-3]。近年來，局部治療和系統治療在肝癌轉化治療中取得了較大進展，達到了較高的完全緩解（complete response，CR，下文中未特別說明時指“影像學層面的CR” ）率，有效改善了中晚期肝癌患者的生存預后。但對于轉化治療后達到CR的患者是否繼續轉化治療以及選擇何種治療方式，這是肝癌治療中面臨的挑戰。筆者主要從肝癌轉化治療后達CR情況、臨床CR（clinical complete response，cCR）與病理CR（pathologic complete response，pCR）的關系、CR患者復發的影響因素及達CR患者的處理措施4個方面進行綜述。
1 轉化治療后達CR情況
轉化治療是指將初始不可手術切除的肝癌經治療后轉化為可手術切除。轉化治療過程中，無論是局部治療還是系統抗腫瘤藥物治療，均可不同程度地表現出一定的CR。目前臨床上對于腫瘤治療效果的CR評價標準主要采用改良的實體腫瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumours，mRECIST），它彌補了傳統實體腫瘤療效評價標準評價治療反應時假陽性比例較高的不足[4]。根據mRECIST標準，CR定義為，在影像學檢查中發現所有腫瘤病灶活性完全消失[5]。目前臨床上發現，采用不同轉化治療方案患者的CR結果不同，但總體而言，隨著治療方案的不斷優化以及多方案聯合治療模式在肝癌治療中的應用，腫瘤CR的發生比例呈明顯升高的趨勢。以下就主要轉化治療方案治療后的CR情況進行總結。
1.1 局部治療
目前對中晚期肝癌患者的局部治療，主要有經肝動脈化學栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、經肝動脈灌注化學治療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、立體定向放射治療、經動脈放射栓塞等方式。
TACE是中晚期不可切除肝癌患者轉化治療的主要手段，就目前的研究來看，TACE在治療中晚期肝癌中的效果得到了廣泛認可。國外一項研究[6]分析了287例接受TACE治療的肝癌患者的病例資料 ，其中81例（28.2%）患者達CR。郭章允等[7]采用TACE治療35例肝癌患者后有7例（20%）達CR。一項55例經TACE治療肝癌的研究[8]中，有27例（49.2%）患者達CR。Peng等[9]報道669例患者接受TACE治療后有249例（37.2%）患者達CR，達CR者的中位生存時間顯著優于未達CR者（37.7個月比20.0個月，P＜0.001）。另一項613例行TACE治療的肝癌患者的結果[10]也顯示，經1次TACE轉化治療后151例（24.6%）患者達CR，而經1次和至少2次TACE轉化治療后共284例患者獲得了CR，總體CR率達到了46.3%。但值得注意的是，多次TACE可能導致肝功能損害，從而影響肝癌患者的治療效果和預后，因此，未來可通過優化TACE治療方式或聯合治療來降低肝損害和提高轉化成功率。
近年來，HAIC在中晚期肝癌轉化治療中效果顯著。Hsu等[11]分析了87例晚期肝癌患者接受HAIC（化療方案為奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣即FOLFOX方案）治療的患者，其中1例（1.1%）患者達CR，11例（12.6%）患者達部分緩解（partial response，PR），相較于未達CR和PR的患者，達到CR和PR的患者具有更好的中位生存時間（16.6個月比8.4個月，P=0.021）和無進展生存時間（6.1個月和3.4個月，P=0.012）。一項HAIC治療的32例晚期肝癌伴門靜脈癌栓患者的結果[12]表明，17例（53.1%）患者獲得了客觀緩解（CR+PR），客觀緩解率（objective response rate，ORR）為53.1%，其中有8例（25%）患者獲得CR，獲得客觀緩解患者的中位生存時間優于未獲得客觀緩解的患者（15.7個月比6.9個月，P＜0.001）。Huang等[13]應用HAIC（FOLFOX方案）對比索拉非尼治療晚期肝癌，HAIC組3例（5.5%）獲得CR，而索拉非尼組則無CR發生，而且對于巨大肝癌患者，HAIC的治療效果要優于TACE。Li等[14]的一項Ⅲ期隨機對照臨床試驗結果顯示，應用HAIC（FOLFOX<linebreak/>方案）治療巨大不可切除肝癌明顯優于TACE，HAIC組有20例（13%）患者達CR，TACE組有5例（3%）達CR，HAIC組和TACE組患者的中位總生存時間分別為23.1個月和16.1個月。
此外，立體定向放射治療和經動脈放射栓塞術也是治療晚期不可切除肝癌，尤其是合并有血管癌栓肝癌患者的重要局部治療方式。Que等[15]報道了36例接受立體定向放射治療的肝癌合并門靜脈癌栓患者，其中有9例（25%）患者達到了CR，中位生存時間為6個月，無進展生存期為3個月。另有一項應用立體定向放射治療合并門靜脈癌栓的晚期肝癌患者的前瞻性研究[16]結果顯示，在接受治療的24例患者中有2例達CR，11例（45.8%）患者達PR，24例患者的中位總生存時間為20.8個月。Pracht等[17]在18例合并門靜脈癌栓的晚期肝癌患者接受了釔-90微球內放射栓塞治療后達CR者2例（11%），PR者13例，疾病控制（CR+PR+穩定）率達88.9%。國外一項回顧性、單臂、多中心研究[18]利用釔-90放射性栓塞治療孤立的、不可切除的肝癌，在接受治療的162例患者中有133例（82.1%）達CR，ORR為86.4%，中位無進展生存時間達40.7個月。
1.2 系統抗腫瘤藥物治療
分子靶向藥物與免疫檢查點抑制劑是近年來肝癌系統抗腫瘤藥物治療的焦點話題，它們的出現為不可切除肝癌的治療帶來了更多選擇。一項全球多中心、Ⅲ期臨床對照試驗REFLECT[19]結果顯示，侖伐替尼組和索拉非尼組分別有10例（2.1%）和4例（0.8%）達CR，二者的中位生存期分別為13.6個月和12.3個月。一項比較侖伐替尼與TACE在不可切除肝癌患者治療安全性和有效性的研究[20]結果顯示，30例應用侖伐替尼的患者中有2例（6.7%）獲得CR，接受TACE治療的60例患者有4例（6.7%）獲得CR，但與接受TACE治療相比，接受侖伐替尼治療的患者具有更好的中位生存時間（37.9個月比21.3個月）。Zhu等[21]應用帕博利珠單抗治療104例晚期肝癌的Ⅱ期研究結果顯示，1例（1%）患者達CR。一項應用納武利尤單抗治療214例晚期肝癌的臨床研究[22]發現有3例（1%）患者達CR，6個月總生存率為66%。雖然靶向、免疫治療各自在治療肝癌中都會有腫瘤CR的發生，但就目前的研究結果來看，靶向單藥、免疫單藥總體有效率有限，ORR僅為20%左右，總體CR率不足5%，當分子靶向藥物聯合免疫抑制劑治療肝癌患者時的ORR可接近50%，CR率也明顯提高[23]。隨著國內外研究團隊進行的多項臨床試驗結果的陸續報道，發現免疫聯合靶向藥物治療的CR率可達10%～20%。在2020年美國臨床腫瘤學會會議[24]上報道了應用帕博麗珠單抗聯合侖伐替尼治療100例晚期肝癌患者的Ⅰb期臨床試驗的結果，患者的ORR達46%，有11例（11%）患者達CR。盧實春教授團隊[25]的研究納入了79例接受免疫聯合靶向治療不可切除肝癌患者，12例（15.2%）患者獲得CR，79例患者均行手術治療，有17例（21.5%）達pCR。一項隨機、開放、Ⅲ期臨床研究[26]對501例肝癌患者采用貝伐珠單抗聯合阿替麗珠單抗治療后有33例（10.2%）患者達CR，明顯優于索拉非尼組（1.9%）。Hiraoka等[27]的臨床研究也表明，晚期不可切除肝癌患者在接受貝伐珠單抗+阿替麗珠單抗聯合治療方案后的CR率為6.1%，而單獨侖伐替尼組無CR病例的發生。國內一項研究[28]也報道了免疫聯合靶向治療40例晚期肝癌患者后，有13例（32.5%）患者達CR，且有10例成功轉化降期的患者接受了手術切除，其中有4例（36.4%）患者達pCR。
1.3 局部聯合系統治療
目前隨著局部治療方案的不斷優化和新型系統抗腫瘤藥物不斷出現，系統抗腫瘤藥物聯合局部治療已成為肝癌轉化治療最主要和最常用的治療方式，它可獲得更高的腫瘤緩解率并改善患者的預后。Meyer等[29]應用索拉非尼聯合TACE治療不可切除肝癌的隨機對照試驗結果顯示，聯合治療組有45例（29%）患者達CR，單獨TACE組有36例（23%）患者達CR，聯合治療組的CR率優于單獨TACE組，而且聯合治療組生存獲益更明顯。一項Ⅱ期、隨機雙盲臨床試驗SPACE[30]對307例不可切除肝癌患者采用索拉非尼聯合TACE組的CR率達35.7%，并且與TACE組相比，索拉非尼+TACE組的中位無進展生存時間明顯長于TACE組（25.2個月比13.5個月，P=0.006）。韋滔等[31]的研究分析了22例接受了TACE聯合酪氨酸激酶抑制劑及程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）抑制劑治療的晚期肝癌患者，達CR者5例（22.7%）。Zhang等[32]報道了天津市腫瘤醫院的34例接受酪氨酸激酶抑制劑和PD-1抑制劑聯合HAIC治療的肝癌患者，其中25例完成療效評估，發現有12例（48%）達CR，其中7例患者達pCR。福建一項多中心研究[33]表明，對62例肝癌患者進行PD-1+酪氨酸激酶抑制劑聯合TACE治療后，20例（30.6%）達CR，并且在62例患者中有29例（46.7%）完成轉化切除，其中有16例（55%）患者達pCR，其無瘤生存期更長。Chao等[34]的Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示，應用TACE聯合索拉非尼治療肝癌后，52.6%的患者獲得CR，總體中位無進展生存時間為384 d。一項采用 HAIC 聯合阿帕替尼和特瑞普利單抗對 6 例晚期肝癌患者進行治療的研究[35]結果顯示，3例（50%）患者達CR。一項前瞻性研究[36]中38例采用TACE+侖伐替尼+PD-1抑制劑聯合治療中晚期不可切除肝癌的ORR 為 84.2%，有6例（15.8%）達CR。另有一項前瞻性研究[37]結果顯示，應用FOLFOX方案的HAIC聯合索拉非尼治療晚期肝癌患者，有10例（8%）患者達CR，且在中位總生存時間（13.37個月比7.13個月，P<0.001）、疾病無進展生存時間（7.03個月比2.60個月，P<0.001）等方面均優于索拉非尼治療組。可見，在局部聯合系統抗腫瘤藥物治療模式下，肝癌患者的ORR與CR的比例較前明顯提高，且預后較前更好。
2 轉化治療后達pCR情況
2.1 cCR與pCR的關系
cCR指肝癌患者通過臨床常規檢測手段未發現有活性的腫瘤成分存在的狀態，它同時包括3個方面的內涵：① 患者肝癌相關臨床癥狀消失；② 患者腫瘤標志物（甲胎蛋白、癌抗原 19-9、維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白）在正常范圍；③ 多次影像學檢查（增強CT、MRI）未見腫瘤活性成分存在。cCR包含了影像學CR，而pCR指的是完全切除腫瘤后在病理學上未檢測到腫瘤細胞存在。由于影像學檢查自身的局限性，無法保證影像學CR的病灶中腫瘤細胞完全被滅活，故cCR并不代表著真正意義上的pCR。Allard等[38]回顧性分析了接受TACE轉化治療后行手術切除的肝癌患者的病例資料，其CR率為30%，而其pCR僅為10%。另外一項研究[39]也證實了影像學評估的局限性，接受射頻消融治療后1個月時行影像學評估，25例（89.2%）患者達CR，然而后續接受手術治療患者中僅11例（46.7%）患者達pCR，有14例CR患者的術后病理檢查結果并非為pCR，顯示病灶中仍有癌細胞殘存。因此，對于腫瘤治療效果的評價，真正意義上的CR應當不僅包括cCR，還應包括pCR。同時也應注意，病理切片的數量、厚度也是影響pCR的因素，完全的取材、足夠的切片數量是保證獲得pCR的重要因素[40]。
2.2 pCR與生存獲益
pCR是影響肝癌患者生存的重要因素。有研究[41]表明，腫瘤緩解程度與患者預后關系密切，pCR肝癌患者的無瘤生存期和總生存期更長。一項應用卡博替尼聯合納武利尤單抗治療晚期肝癌的研究[42]納入了15例患者，其中12例（80%）經轉化成功降期并接受手術切除，術后有5例（42%）獲得主要病理學緩解（major pathologic responses，MPR；MPR的定義為手術中殘余存活腫瘤 ≤10%），1例患者達pCR，這5例MPR患者的無病生存時間較未達MPR的患者明顯更長。Agopian等[43]的研究表明，對于晚期肝癌經轉化治療后，術后達pCR者較術后未達pCR者表現出更高的5年無復發生存率（73%比56%）。Zhu等[44]的研究也顯示，對于晚期不可切除肝癌接受靶向聯合免疫轉化成功切除者，術后達pCR患者的1、2年生存率明顯優于術后未達pCR患者（90.0%比73.6%，64.2%比55.1%）。
2.3 影響pCR的因素
已有多項研究對影響達pCR的因素進行了探索。有研究[6]顯示，腫瘤直徑（≤5 cm）和單發腫瘤是影響達pCR的預測因素。Bannangkoon等[45]的研究發現，應用TACE治療肝癌時，血清甲胎蛋白 ≤100 μg/L、TACE治療次數、腫瘤最大徑 ≤30 mm和單葉受累是肝癌患者轉化治療后達pCR的有利預測因素。另一項研究[38]也顯示，腫瘤最大直徑 <30 mm、單發腫瘤和術前甲胎蛋白 <100 μg/L的肝癌患者在轉化治療后更易達pCR。另有研究[46]表明，對于肝功能良好（A級）且所有腫瘤位于同一半肝的肝癌轉化治療后pCR率更高。
毋庸置疑，轉化治療后達pCR肝癌患者預后會更好。腫瘤直徑、腫瘤數目、甲胎蛋白、腫瘤位置等是影響肝癌患者轉化治療后達pCR的影響因素；對于出現pCR可能性大的患者是否可以避免手術治療，以及對于出現pCR可能性小的患者是否可以采取更為強效的治療方式，這些問題需要更多的研究去探索和求證。
3 CR與腫瘤復發
肝癌轉化治療后，即使腫瘤達CR，也只是停留在影像學層面，并不等同于pCR，部分殘留的癌細胞會成為復發的根源，且近期復發的可能性更大。從目前臨床研究結果來看，晚期肝癌患者采用轉化治療后的中位持續緩解時間在1.5年左右，提示在出現CR或PR的患者中，50%的患者將在1年內出現腫瘤進展[47]。2022年一項回顧性研究[48]對37例CR肝癌患者進行觀察隨訪，1、2年復發率為76%、92%，最常見的復發部位為原發灶（32%），其次為肝內（24.3%），且肝內3年復發率達65%，而且局部進展常在達CR后6個月內出現（局部進展率 >50%）。Jeong等[6]報道287例肝癌患者在接受TACE治療后，81例（28.2%）患者獲得CR并接受隨訪，其中35例（43.2%）患者發生了進展，多因素分析顯示，血清甲胎蛋白水平較高（>20 μg/L）和腫瘤數目多發與達CR患者復發有關（P<0.05）。另一項回顧性研究[49]納入220例CR肝癌患者，在隨訪觀察中發現，169例（77%）出現復發，其中54%發生在原發病灶2 cm內，36%出現繼發性腫瘤，10%兩者均有，且發現CR患者腫瘤復發主要源于影像學無法檢測到的腫瘤細胞，而甲胎蛋白未降至正常值、腫瘤多發等也與腫瘤早期復發密切相關。因此，對于達到CR的肝癌患者，尤其是合并有復發高危因素患者的近期復發情況不容忽視，采取有效措施來減少腫瘤復發及提高肝癌患者生存率是極其必要的。
4 達CR肝癌患者的治療策略
目前較為普遍的觀點是，經轉化治療后獲得CR的患者，綜合評估后應積極行外科手術治療，不但可以切除原發病灶及清除影像學無法檢測到的未滅活的腫瘤細胞，而且能夠使患者達到理想的預后[50-51]。但是有部分獲得CR的患者選擇非手術治療（維持治療和隨訪觀察）也可以獲得良好的生存。
4.1 外科手術治療
4.1.1 手術切除
手術切除是肝癌治療的最佳方式，而且手術后的病理檢查結果也是診斷轉化治療后pCR的金標準。因此，對于轉化治療后具備手術指征的患者應積極行手術切除。轉化治療后行手術切除者需同時滿足以下條件[51-52]：① 根據mRECIST標準評估為 CR 或 PR，或評估為SD且持續2個月以上；② 剩余肝體積占標準肝體積在肝硬化患者為45%以上、無肝硬化患者為35%以上；③ 吲哚菁綠15 min滯留率 ＜20%；④ 肝功能A級。有研究[44]報道，101例晚期不可切除肝癌患者接受酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療后，有24例成功轉化為可切除后接受了R0手術切除，手術切除者的中位生存時間（尚未達到）明顯較未手術切除者（15.9個月）更長（P＜0.001），術后有10例（41.7%）患者達pCR，1、2年生存率（90.0%和73.6%）優于未達pCR的患者（64.2%和55.1%）。另一項研究[53]分析了82例不可切除肝癌患者在接受TACE治療后，有34例（41.5%）達CR，其中16例序貫肝切除術，其5年生存率較未序貫手術者明顯更高（18%比10%，P＜0.050）。Yeh等[54]報道了106例合并門靜脈癌栓接受放射治療后，有10例（9.5%）患者達CR，有12例轉化治療后滿足可切除條件的患者選擇序貫手術切除，術后2年總生存率顯著優于未序貫手術切除者（66.7%比15.8%）。Lee等[55]報道的103例晚期肝癌患者接受HAIC治療后，有12例患者轉化為可切除后選擇接受肝切除術，其術后中位生存時間達到了37個月左右，明顯較成功降期后未行肝切除術者的中位生存時間（13個月）更長。Wu等[33]報道了62例應用侖伐替尼和PD-1聯合TACE方案治療晚期不可切除肝癌患者，其中有33例患者接受轉化治療后達到了可切除標準，有29例患者選擇行手術切除，術后有16例達pCR，在12.2個月的中位隨訪時間中，其中位生存時間和復發生存時間均尚未達到。另一研究[56]結果也表明，107例晚期肝癌患者接受侖伐替尼靶向治療后，有16 例（15%）達到可切除標準的患者行手術切除后的中位生存時間較未行手術切除者明顯更長 （19.3個月比11.1個月，P＜0.001）。
4.1.2 肝移植
肝移植也是治療肝癌的重要手段，對于超米蘭標準的肝癌患者，轉化治療后序貫肝移植可獲得良好的預后。有研究者[57]報道，對207例接受選擇性體內放射治療序貫肝移植治療后的肝癌患者進行15年隨訪，成功轉化至符合米蘭標準后序貫肝移植治療患者的3、5年總生存率分別達到了84%和77%，進一步分析顯示達CR患者的無瘤生存時間要優于未達CR患者（P=0.006）。另有多項研究[58-59]結果也顯示，對于超米蘭標準的晚期肝癌患者接受TACE治療后，多數患者在成功轉化至米蘭標準后序貫肝移植術后5年生存率可接近70%。Assalino等[60]分析了45例合并血管癌栓晚期肝癌患者接受選擇性內放射治療后，發現有23例患者的血管癌栓完全緩解并接受了肝移植術，術后1、3、5年生存率分別達到了76.7%、66.2%、59.6%，中位無瘤生存時間為87個月。有研究[61]報道了2 645例接受肝移植肝癌患者的10年隨訪結果顯示，對于超米蘭標準的肝癌患者轉化治療后實現降期后行肝移植可顯著改善預后，其中有341例經治療成功降期至符合米蘭標準的患者，肝移植后10年生存率和復發率分別為52.1%和20.6%。
4.2 非手術治療
對于經轉化治療獲得CR的患者拒絕手術或無法耐受手術者進行非手術治療（維持治療和隨訪觀察）也可以獲得良好生存。 Zhang等[53]的研究發現，在應用TACE治療后獲得CR的患者中，隨訪觀察組與手術組的中位生存時間比較差異無統計學意義（54個月比50個月，P=0.699）。一項評價314例肝癌患者接受TACE治療次數、療效與預后關系的回顧性研究[62]結果顯示，在72個月隨訪觀察中，第1次TACE后達到CR的患者（165例）中位總生存時間達70.2個月，至少2次TACE后達到CR的患者（47例）中位總生存時間也到達了40.6個月，結果提示，轉化治療達到CR后選擇隨訪觀察也能夠取得不亞于手術治療的療效。一項腸癌肝轉移患者治療的報道[63]，雖然治療后達到CR，但肝內復發率仍較高（＞50%的病灶會出現復發），但非手術治療對總生存時間與手術治療患者比較未見明顯影響。另有一項比較腸癌肝轉移灶消失患者切除與未切除的研究[64]顯示，未切除組肝內復發率較高，10例患者發生局部復發，同時有部分患者出現了其他部位的復發，但與切除組的生存率、全無病生存期比較差異無統計學意義。de Jong等[65]的研究也表明，對于轉化治療后肝轉移灶消失的患者，采用非手術治療與序貫手術治療的1、3、5年總生存率無明顯差異。但需要注意的是，腸癌肝轉移患者本身對化療敏感，即使在出現復發后可借助補救性強效的化療和靶向治療方案獲得較高生存率，而對于達到CR的患者是否可進行維持治療仍需要進一步研究。若CR患者選擇繼續維持治療，可借鑒肝癌術后輔助治療經驗及目前普遍應用的轉化治療方案的無進展生存數據，建議選擇原方案或原方案中的部分藥物治療（治療時間應 >6個月），同時應每3個月隨訪1次，如果連續2次影像學檢查無腫瘤復發轉移征象，甲胎蛋白、異常凝血酶原等腫瘤標志物連續3個月正常且無上升趨勢，可考慮停止治療，即使停止治療后也要密切隨訪，定期復查影像學和血清腫瘤標志物[51]。
綜合而言，對于肝癌轉化治療后獲得CR的患者一般主張行外科手術，因為手術切除可有效延長患者的無瘤生存期；同時也應看到，雖然選擇非手術治療的肝癌患者的復發率相對較高，但其總生存期與序貫外科手術并無明顯差異。故在臨床上制定治療方案時要因人而異，對于一般狀況良好、可耐受手術的患者應盡可能地行手術治療；對于一般狀況較差、有手術禁忌的患者可考慮繼續維持治療和密切觀察隨訪。
5 總結與展望
隨著靶向治療和免疫治療的發展，以及新型抗腫瘤藥物的出現，肝癌轉化治療可選擇的方案越來越多，轉化治療后達CR患者的比例也越來越高。然而影像學層面的CR并不意味著pCR，單純影像學CR患者的近期復發率較高，故給此類患者的治療帶來了較大挑戰。目前針對轉化治療成功后獲得CR的患者，多數研究者認為，具備手術指征者，應積極選擇手術切除且顯示出生存獲益；然而對于無法接受手術治療的患者，可考慮予以維持治療和密切隨訪觀察。但是由于目前關于轉化治療后達CR患者的治療措施方面尚無相應的共識，而且缺乏大樣本、多中心的臨床研究。因此，對于該類患者的治療策略有待于研究者們進行更多高質量的隨機對照試驗研究，以提供循證醫學證據，進而為他們提供合理的治療方案，以延長患者的無瘤生存期和總生存期。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：盧帥行負責文章構思、文獻收集及整理和文章撰寫；王海清負責對文章進行指導、修改和審核。
手術切除是肝癌（本文特指“肝細胞癌” ）主要的治療方式，但近2/3患者確診時已是中晚期，錯失最佳手術時機[1-3]。近年來，局部治療和系統治療在肝癌轉化治療中取得了較大進展，達到了較高的完全緩解（complete response，CR，下文中未特別說明時指“影像學層面的CR” ）率，有效改善了中晚期肝癌患者的生存預后。但對于轉化治療后達到CR的患者是否繼續轉化治療以及選擇何種治療方式，這是肝癌治療中面臨的挑戰。筆者主要從肝癌轉化治療后達CR情況、臨床CR（clinical complete response，cCR）與病理CR（pathologic complete response，pCR）的關系、CR患者復發的影響因素及達CR患者的處理措施4個方面進行綜述。
1 轉化治療后達CR情況
轉化治療是指將初始不可手術切除的肝癌經治療后轉化為可手術切除。轉化治療過程中，無論是局部治療還是系統抗腫瘤藥物治療，均可不同程度地表現出一定的CR。目前臨床上對于腫瘤治療效果的CR評價標準主要采用改良的實體腫瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumours，mRECIST），它彌補了傳統實體腫瘤療效評價標準評價治療反應時假陽性比例較高的不足[4]。根據mRECIST標準，CR定義為，在影像學檢查中發現所有腫瘤病灶活性完全消失[5]。目前臨床上發現，采用不同轉化治療方案患者的CR結果不同，但總體而言，隨著治療方案的不斷優化以及多方案聯合治療模式在肝癌治療中的應用，腫瘤CR的發生比例呈明顯升高的趨勢。以下就主要轉化治療方案治療后的CR情況進行總結。
1.1 局部治療
目前對中晚期肝癌患者的局部治療，主要有經肝動脈化學栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、經肝動脈灌注化學治療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、立體定向放射治療、經動脈放射栓塞等方式。
TACE是中晚期不可切除肝癌患者轉化治療的主要手段，就目前的研究來看，TACE在治療中晚期肝癌中的效果得到了廣泛認可。國外一項研究[6]分析了287例接受TACE治療的肝癌患者的病例資料 ，其中81例（28.2%）患者達CR。郭章允等[7]采用TACE治療35例肝癌患者后有7例（20%）達CR。一項55例經TACE治療肝癌的研究[8]中，有27例（49.2%）患者達CR。Peng等[9]報道669例患者接受TACE治療后有249例（37.2%）患者達CR，達CR者的中位生存時間顯著優于未達CR者（37.7個月比20.0個月，P＜0.001）。另一項613例行TACE治療的肝癌患者的結果[10]也顯示，經1次TACE轉化治療后151例（24.6%）患者達CR，而經1次和至少2次TACE轉化治療后共284例患者獲得了CR，總體CR率達到了46.3%。但值得注意的是，多次TACE可能導致肝功能損害，從而影響肝癌患者的治療效果和預后，因此，未來可通過優化TACE治療方式或聯合治療來降低肝損害和提高轉化成功率。
近年來，HAIC在中晚期肝癌轉化治療中效果顯著。Hsu等[11]分析了87例晚期肝癌患者接受HAIC（化療方案為奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣即FOLFOX方案）治療的患者，其中1例（1.1%）患者達CR，11例（12.6%）患者達部分緩解（partial response，PR），相較于未達CR和PR的患者，達到CR和PR的患者具有更好的中位生存時間（16.6個月比8.4個月，P=0.021）和無進展生存時間（6.1個月和3.4個月，P=0.012）。一項HAIC治療的32例晚期肝癌伴門靜脈癌栓患者的結果[12]表明，17例（53.1%）患者獲得了客觀緩解（CR+PR），客觀緩解率（objective response rate，ORR）為53.1%，其中有8例（25%）患者獲得CR，獲得客觀緩解患者的中位生存時間優于未獲得客觀緩解的患者（15.7個月比6.9個月，P＜0.001）。Huang等[13]應用HAIC（FOLFOX方案）對比索拉非尼治療晚期肝癌，HAIC組3例（5.5%）獲得CR，而索拉非尼組則無CR發生，而且對于巨大肝癌患者，HAIC的治療效果要優于TACE。Li等[14]的一項Ⅲ期隨機對照臨床試驗結果顯示，應用HAIC（FOLFOX<linebreak/>方案）治療巨大不可切除肝癌明顯優于TACE，HAIC組有20例（13%）患者達CR，TACE組有5例（3%）達CR，HAIC組和TACE組患者的中位總生存時間分別為23.1個月和16.1個月。
此外，立體定向放射治療和經動脈放射栓塞術也是治療晚期不可切除肝癌，尤其是合并有血管癌栓肝癌患者的重要局部治療方式。Que等[15]報道了36例接受立體定向放射治療的肝癌合并門靜脈癌栓患者，其中有9例（25%）患者達到了CR，中位生存時間為6個月，無進展生存期為3個月。另有一項應用立體定向放射治療合并門靜脈癌栓的晚期肝癌患者的前瞻性研究[16]結果顯示，在接受治療的24例患者中有2例達CR，11例（45.8%）患者達PR，24例患者的中位總生存時間為20.8個月。Pracht等[17]在18例合并門靜脈癌栓的晚期肝癌患者接受了釔-90微球內放射栓塞治療后達CR者2例（11%），PR者13例，疾病控制（CR+PR+穩定）率達88.9%。國外一項回顧性、單臂、多中心研究[18]利用釔-90放射性栓塞治療孤立的、不可切除的肝癌，在接受治療的162例患者中有133例（82.1%）達CR，ORR為86.4%，中位無進展生存時間達40.7個月。
1.2 系統抗腫瘤藥物治療
分子靶向藥物與免疫檢查點抑制劑是近年來肝癌系統抗腫瘤藥物治療的焦點話題，它們的出現為不可切除肝癌的治療帶來了更多選擇。一項全球多中心、Ⅲ期臨床對照試驗REFLECT[19]結果顯示，侖伐替尼組和索拉非尼組分別有10例（2.1%）和4例（0.8%）達CR，二者的中位生存期分別為13.6個月和12.3個月。一項比較侖伐替尼與TACE在不可切除肝癌患者治療安全性和有效性的研究[20]結果顯示，30例應用侖伐替尼的患者中有2例（6.7%）獲得CR，接受TACE治療的60例患者有4例（6.7%）獲得CR，但與接受TACE治療相比，接受侖伐替尼治療的患者具有更好的中位生存時間（37.9個月比21.3個月）。Zhu等[21]應用帕博利珠單抗治療104例晚期肝癌的Ⅱ期研究結果顯示，1例（1%）患者達CR。一項應用納武利尤單抗治療214例晚期肝癌的臨床研究[22]發現有3例（1%）患者達CR，6個月總生存率為66%。雖然靶向、免疫治療各自在治療肝癌中都會有腫瘤CR的發生，但就目前的研究結果來看，靶向單藥、免疫單藥總體有效率有限，ORR僅為20%左右，總體CR率不足5%，當分子靶向藥物聯合免疫抑制劑治療肝癌患者時的ORR可接近50%，CR率也明顯提高[23]。隨著國內外研究團隊進行的多項臨床試驗結果的陸續報道，發現免疫聯合靶向藥物治療的CR率可達10%～20%。在2020年美國臨床腫瘤學會會議[24]上報道了應用帕博麗珠單抗聯合侖伐替尼治療100例晚期肝癌患者的Ⅰb期臨床試驗的結果，患者的ORR達46%，有11例（11%）患者達CR。盧實春教授團隊[25]的研究納入了79例接受免疫聯合靶向治療不可切除肝癌患者，12例（15.2%）患者獲得CR，79例患者均行手術治療，有17例（21.5%）達pCR。一項隨機、開放、Ⅲ期臨床研究[26]對501例肝癌患者采用貝伐珠單抗聯合阿替麗珠單抗治療后有33例（10.2%）患者達CR，明顯優于索拉非尼組（1.9%）。Hiraoka等[27]的臨床研究也表明，晚期不可切除肝癌患者在接受貝伐珠單抗+阿替麗珠單抗聯合治療方案后的CR率為6.1%，而單獨侖伐替尼組無CR病例的發生。國內一項研究[28]也報道了免疫聯合靶向治療40例晚期肝癌患者后，有13例（32.5%）患者達CR，且有10例成功轉化降期的患者接受了手術切除，其中有4例（36.4%）患者達pCR。
1.3 局部聯合系統治療
目前隨著局部治療方案的不斷優化和新型系統抗腫瘤藥物不斷出現，系統抗腫瘤藥物聯合局部治療已成為肝癌轉化治療最主要和最常用的治療方式，它可獲得更高的腫瘤緩解率并改善患者的預后。Meyer等[29]應用索拉非尼聯合TACE治療不可切除肝癌的隨機對照試驗結果顯示，聯合治療組有45例（29%）患者達CR，單獨TACE組有36例（23%）患者達CR，聯合治療組的CR率優于單獨TACE組，而且聯合治療組生存獲益更明顯。一項Ⅱ期、隨機雙盲臨床試驗SPACE[30]對307例不可切除肝癌患者采用索拉非尼聯合TACE組的CR率達35.7%，并且與TACE組相比，索拉非尼+TACE組的中位無進展生存時間明顯長于TACE組（25.2個月比13.5個月，P=0.006）。韋滔等[31]的研究分析了22例接受了TACE聯合酪氨酸激酶抑制劑及程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）抑制劑治療的晚期肝癌患者，達CR者5例（22.7%）。Zhang等[32]報道了天津市腫瘤醫院的34例接受酪氨酸激酶抑制劑和PD-1抑制劑聯合HAIC治療的肝癌患者，其中25例完成療效評估，發現有12例（48%）達CR，其中7例患者達pCR。福建一項多中心研究[33]表明，對62例肝癌患者進行PD-1+酪氨酸激酶抑制劑聯合TACE治療后，20例（30.6%）達CR，并且在62例患者中有29例（46.7%）完成轉化切除，其中有16例（55%）患者達pCR，其無瘤生存期更長。Chao等[34]的Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示，應用TACE聯合索拉非尼治療肝癌后，52.6%的患者獲得CR，總體中位無進展生存時間為384 d。一項采用 HAIC 聯合阿帕替尼和特瑞普利單抗對 6 例晚期肝癌患者進行治療的研究[35]結果顯示，3例（50%）患者達CR。一項前瞻性研究[36]中38例采用TACE+侖伐替尼+PD-1抑制劑聯合治療中晚期不可切除肝癌的ORR 為 84.2%，有6例（15.8%）達CR。另有一項前瞻性研究[37]結果顯示，應用FOLFOX方案的HAIC聯合索拉非尼治療晚期肝癌患者，有10例（8%）患者達CR，且在中位總生存時間（13.37個月比7.13個月，P<0.001）、疾病無進展生存時間（7.03個月比2.60個月，P<0.001）等方面均優于索拉非尼治療組。可見，在局部聯合系統抗腫瘤藥物治療模式下，肝癌患者的ORR與CR的比例較前明顯提高，且預后較前更好。
2 轉化治療后達pCR情況
2.1 cCR與pCR的關系
cCR指肝癌患者通過臨床常規檢測手段未發現有活性的腫瘤成分存在的狀態，它同時包括3個方面的內涵：① 患者肝癌相關臨床癥狀消失；② 患者腫瘤標志物（甲胎蛋白、癌抗原 19-9、維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白）在正常范圍；③ 多次影像學檢查（增強CT、MRI）未見腫瘤活性成分存在。cCR包含了影像學CR，而pCR指的是完全切除腫瘤后在病理學上未檢測到腫瘤細胞存在。由于影像學檢查自身的局限性，無法保證影像學CR的病灶中腫瘤細胞完全被滅活，故cCR并不代表著真正意義上的pCR。Allard等[38]回顧性分析了接受TACE轉化治療后行手術切除的肝癌患者的病例資料，其CR率為30%，而其pCR僅為10%。另外一項研究[39]也證實了影像學評估的局限性，接受射頻消融治療后1個月時行影像學評估，25例（89.2%）患者達CR，然而后續接受手術治療患者中僅11例（46.7%）患者達pCR，有14例CR患者的術后病理檢查結果并非為pCR，顯示病灶中仍有癌細胞殘存。因此，對于腫瘤治療效果的評價，真正意義上的CR應當不僅包括cCR，還應包括pCR。同時也應注意，病理切片的數量、厚度也是影響pCR的因素，完全的取材、足夠的切片數量是保證獲得pCR的重要因素[40]。
2.2 pCR與生存獲益
pCR是影響肝癌患者生存的重要因素。有研究[41]表明，腫瘤緩解程度與患者預后關系密切，pCR肝癌患者的無瘤生存期和總生存期更長。一項應用卡博替尼聯合納武利尤單抗治療晚期肝癌的研究[42]納入了15例患者，其中12例（80%）經轉化成功降期并接受手術切除，術后有5例（42%）獲得主要病理學緩解（major pathologic responses，MPR；MPR的定義為手術中殘余存活腫瘤 ≤10%），1例患者達pCR，這5例MPR患者的無病生存時間較未達MPR的患者明顯更長。Agopian等[43]的研究表明，對于晚期肝癌經轉化治療后，術后達pCR者較術后未達pCR者表現出更高的5年無復發生存率（73%比56%）。Zhu等[44]的研究也顯示，對于晚期不可切除肝癌接受靶向聯合免疫轉化成功切除者，術后達pCR患者的1、2年生存率明顯優于術后未達pCR患者（90.0%比73.6%，64.2%比55.1%）。
2.3 影響pCR的因素
已有多項研究對影響達pCR的因素進行了探索。有研究[6]顯示，腫瘤直徑（≤5 cm）和單發腫瘤是影響達pCR的預測因素。Bannangkoon等[45]的研究發現，應用TACE治療肝癌時，血清甲胎蛋白 ≤100 μg/L、TACE治療次數、腫瘤最大徑 ≤30 mm和單葉受累是肝癌患者轉化治療后達pCR的有利預測因素。另一項研究[38]也顯示，腫瘤最大直徑 <30 mm、單發腫瘤和術前甲胎蛋白 <100 μg/L的肝癌患者在轉化治療后更易達pCR。另有研究[46]表明，對于肝功能良好（A級）且所有腫瘤位于同一半肝的肝癌轉化治療后pCR率更高。
毋庸置疑，轉化治療后達pCR肝癌患者預后會更好。腫瘤直徑、腫瘤數目、甲胎蛋白、腫瘤位置等是影響肝癌患者轉化治療后達pCR的影響因素；對于出現pCR可能性大的患者是否可以避免手術治療，以及對于出現pCR可能性小的患者是否可以采取更為強效的治療方式，這些問題需要更多的研究去探索和求證。
3 CR與腫瘤復發
肝癌轉化治療后，即使腫瘤達CR，也只是停留在影像學層面，并不等同于pCR，部分殘留的癌細胞會成為復發的根源，且近期復發的可能性更大。從目前臨床研究結果來看，晚期肝癌患者采用轉化治療后的中位持續緩解時間在1.5年左右，提示在出現CR或PR的患者中，50%的患者將在1年內出現腫瘤進展[47]。2022年一項回顧性研究[48]對37例CR肝癌患者進行觀察隨訪，1、2年復發率為76%、92%，最常見的復發部位為原發灶（32%），其次為肝內（24.3%），且肝內3年復發率達65%，而且局部進展常在達CR后6個月內出現（局部進展率 >50%）。Jeong等[6]報道287例肝癌患者在接受TACE治療后，81例（28.2%）患者獲得CR并接受隨訪，其中35例（43.2%）患者發生了進展，多因素分析顯示，血清甲胎蛋白水平較高（>20 μg/L）和腫瘤數目多發與達CR患者復發有關（P<0.05）。另一項回顧性研究[49]納入220例CR肝癌患者，在隨訪觀察中發現，169例（77%）出現復發，其中54%發生在原發病灶2 cm內，36%出現繼發性腫瘤，10%兩者均有，且發現CR患者腫瘤復發主要源于影像學無法檢測到的腫瘤細胞，而甲胎蛋白未降至正常值、腫瘤多發等也與腫瘤早期復發密切相關。因此，對于達到CR的肝癌患者，尤其是合并有復發高危因素患者的近期復發情況不容忽視，采取有效措施來減少腫瘤復發及提高肝癌患者生存率是極其必要的。
4 達CR肝癌患者的治療策略
目前較為普遍的觀點是，經轉化治療后獲得CR的患者，綜合評估后應積極行外科手術治療，不但可以切除原發病灶及清除影像學無法檢測到的未滅活的腫瘤細胞，而且能夠使患者達到理想的預后[50-51]。但是有部分獲得CR的患者選擇非手術治療（維持治療和隨訪觀察）也可以獲得良好的生存。
4.1 外科手術治療
4.1.1 手術切除
手術切除是肝癌治療的最佳方式，而且手術后的病理檢查結果也是診斷轉化治療后pCR的金標準。因此，對于轉化治療后具備手術指征的患者應積極行手術切除。轉化治療后行手術切除者需同時滿足以下條件[51-52]：① 根據mRECIST標準評估為 CR 或 PR，或評估為SD且持續2個月以上；② 剩余肝體積占標準肝體積在肝硬化患者為45%以上、無肝硬化患者為35%以上；③ 吲哚菁綠15 min滯留率 ＜20%；④ 肝功能A級。有研究[44]報道，101例晚期不可切除肝癌患者接受酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療后，有24例成功轉化為可切除后接受了R0手術切除，手術切除者的中位生存時間（尚未達到）明顯較未手術切除者（15.9個月）更長（P＜0.001），術后有10例（41.7%）患者達pCR，1、2年生存率（90.0%和73.6%）優于未達pCR的患者（64.2%和55.1%）。另一項研究[53]分析了82例不可切除肝癌患者在接受TACE治療后，有34例（41.5%）達CR，其中16例序貫肝切除術，其5年生存率較未序貫手術者明顯更高（18%比10%，P＜0.050）。Yeh等[54]報道了106例合并門靜脈癌栓接受放射治療后，有10例（9.5%）患者達CR，有12例轉化治療后滿足可切除條件的患者選擇序貫手術切除，術后2年總生存率顯著優于未序貫手術切除者（66.7%比15.8%）。Lee等[55]報道的103例晚期肝癌患者接受HAIC治療后，有12例患者轉化為可切除后選擇接受肝切除術，其術后中位生存時間達到了37個月左右，明顯較成功降期后未行肝切除術者的中位生存時間（13個月）更長。Wu等[33]報道了62例應用侖伐替尼和PD-1聯合TACE方案治療晚期不可切除肝癌患者，其中有33例患者接受轉化治療后達到了可切除標準，有29例患者選擇行手術切除，術后有16例達pCR，在12.2個月的中位隨訪時間中，其中位生存時間和復發生存時間均尚未達到。另一研究[56]結果也表明，107例晚期肝癌患者接受侖伐替尼靶向治療后，有16 例（15%）達到可切除標準的患者行手術切除后的中位生存時間較未行手術切除者明顯更長 （19.3個月比11.1個月，P＜0.001）。
4.1.2 肝移植
肝移植也是治療肝癌的重要手段，對于超米蘭標準的肝癌患者，轉化治療后序貫肝移植可獲得良好的預后。有研究者[57]報道，對207例接受選擇性體內放射治療序貫肝移植治療后的肝癌患者進行15年隨訪，成功轉化至符合米蘭標準后序貫肝移植治療患者的3、5年總生存率分別達到了84%和77%，進一步分析顯示達CR患者的無瘤生存時間要優于未達CR患者（P=0.006）。另有多項研究[58-59]結果也顯示，對于超米蘭標準的晚期肝癌患者接受TACE治療后，多數患者在成功轉化至米蘭標準后序貫肝移植術后5年生存率可接近70%。Assalino等[60]分析了45例合并血管癌栓晚期肝癌患者接受選擇性內放射治療后，發現有23例患者的血管癌栓完全緩解并接受了肝移植術，術后1、3、5年生存率分別達到了76.7%、66.2%、59.6%，中位無瘤生存時間為87個月。有研究[61]報道了2 645例接受肝移植肝癌患者的10年隨訪結果顯示，對于超米蘭標準的肝癌患者轉化治療后實現降期后行肝移植可顯著改善預后，其中有341例經治療成功降期至符合米蘭標準的患者，肝移植后10年生存率和復發率分別為52.1%和20.6%。
4.2 非手術治療
對于經轉化治療獲得CR的患者拒絕手術或無法耐受手術者進行非手術治療（維持治療和隨訪觀察）也可以獲得良好生存。 Zhang等[53]的研究發現，在應用TACE治療后獲得CR的患者中，隨訪觀察組與手術組的中位生存時間比較差異無統計學意義（54個月比50個月，P=0.699）。一項評價314例肝癌患者接受TACE治療次數、療效與預后關系的回顧性研究[62]結果顯示，在72個月隨訪觀察中，第1次TACE后達到CR的患者（165例）中位總生存時間達70.2個月，至少2次TACE后達到CR的患者（47例）中位總生存時間也到達了40.6個月，結果提示，轉化治療達到CR后選擇隨訪觀察也能夠取得不亞于手術治療的療效。一項腸癌肝轉移患者治療的報道[63]，雖然治療后達到CR，但肝內復發率仍較高（＞50%的病灶會出現復發），但非手術治療對總生存時間與手術治療患者比較未見明顯影響。另有一項比較腸癌肝轉移灶消失患者切除與未切除的研究[64]顯示，未切除組肝內復發率較高，10例患者發生局部復發，同時有部分患者出現了其他部位的復發，但與切除組的生存率、全無病生存期比較差異無統計學意義。de Jong等[65]的研究也表明，對于轉化治療后肝轉移灶消失的患者，采用非手術治療與序貫手術治療的1、3、5年總生存率無明顯差異。但需要注意的是，腸癌肝轉移患者本身對化療敏感，即使在出現復發后可借助補救性強效的化療和靶向治療方案獲得較高生存率，而對于達到CR的患者是否可進行維持治療仍需要進一步研究。若CR患者選擇繼續維持治療，可借鑒肝癌術后輔助治療經驗及目前普遍應用的轉化治療方案的無進展生存數據，建議選擇原方案或原方案中的部分藥物治療（治療時間應 >6個月），同時應每3個月隨訪1次，如果連續2次影像學檢查無腫瘤復發轉移征象，甲胎蛋白、異常凝血酶原等腫瘤標志物連續3個月正常且無上升趨勢，可考慮停止治療，即使停止治療后也要密切隨訪，定期復查影像學和血清腫瘤標志物[51]。
綜合而言，對于肝癌轉化治療后獲得CR的患者一般主張行外科手術，因為手術切除可有效延長患者的無瘤生存期；同時也應看到，雖然選擇非手術治療的肝癌患者的復發率相對較高，但其總生存期與序貫外科手術并無明顯差異。故在臨床上制定治療方案時要因人而異，對于一般狀況良好、可耐受手術的患者應盡可能地行手術治療；對于一般狀況較差、有手術禁忌的患者可考慮繼續維持治療和密切觀察隨訪。
5 總結與展望
隨著靶向治療和免疫治療的發展，以及新型抗腫瘤藥物的出現，肝癌轉化治療可選擇的方案越來越多，轉化治療后達CR患者的比例也越來越高。然而影像學層面的CR并不意味著pCR，單純影像學CR患者的近期復發率較高，故給此類患者的治療帶來了較大挑戰。目前針對轉化治療成功后獲得CR的患者，多數研究者認為，具備手術指征者，應積極選擇手術切除且顯示出生存獲益；然而對于無法接受手術治療的患者，可考慮予以維持治療和密切隨訪觀察。但是由于目前關于轉化治療后達CR患者的治療措施方面尚無相應的共識，而且缺乏大樣本、多中心的臨床研究。因此，對于該類患者的治療策略有待于研究者們進行更多高質量的隨機對照試驗研究，以提供循證醫學證據，進而為他們提供合理的治療方案，以延長患者的無瘤生存期和總生存期。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：盧帥行負責文章構思、文獻收集及整理和文章撰寫；王海清負責對文章進行指導、修改和審核。