引用本文： 黃坤, 趙攀, 趙平武, 何運勝. 手術治療對膽囊鱗狀細胞癌預后的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(8): 964-969. doi: 10.7507/1007-9424.202304039 復制
膽囊癌是一種預后極差的高度惡性腫瘤，其發病率為（1～2）/10萬，占膽道系統惡性腫瘤的80%～90%[1-3]。即使是根治性切除術后的患者，其5年總生存率也僅為41.4%[4]。在組織學分型上，腺癌是最常見的組織學類型，占膽囊癌的90%～95%[5]。膽囊鱗狀細胞癌（gallbladder squamous cell carcinoma，GSCC）則是一種少見的病理學類型，占膽囊癌的1%～4%[6-7]，該類型腫瘤預后更差，患者的平均生存時間僅5個月[8-9]。目前關于GSCC的文獻報道主要是個案報道和小樣本系列病例報道[6, 8, 10-15]。由于缺乏大樣本高質量臨床研究證據，目前臨床上尚無針對GSCC的治療指南和共識。手術治療被認為是對于大多數惡性腫瘤的最佳治療手段[6, 16-18]。然而，在GSCC患者中，手術治療的預后價值目前是不清楚的。
SEER（the Surveillance, Epidemiology and End Results，SEER）數據庫是美國大型癌癥數據的主要來源，覆蓋約28%的美國人口總數，包括人口統計數據、原發腫瘤部位、腫瘤形態學、分期、治療、隨訪等資料[18-22]。因此，本研究利用SEER數據庫中的大樣本量真實世界數據，系統性分析手術在GSCC治療中的預后價值，旨在為臨床制定精準、個體化的治療決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
利用 SEER*Stat v8.3.9軟件從SEER數據庫中提取2000–2019年期間、經過病理學確診為GSCC患者的臨床病理及預后資料。數據庫更新日期為2021年4月19日，隨訪截止日期為2019年12月31日。
1.2 納入和排除標準
納入標準：① 患者初診為GSCC；② 經病理學確診；③ 確診年份為2000–2019年（由于SEER數據庫中不同中心收集的年份是不相同的，本研究選擇的17個醫療中心2000–2019期間的數據是最全面、數據最新的真實世界資料）；④ 病理學類型符合ICD-O-3編碼為：8070/3、8071/3、8072/3、8074/3、8075/3、8083/3；⑤ 發病年齡不限。
排除標準：① 多源性腫瘤；② 經過尸檢或死亡證明確診的病例；③ 研究指標無法獲取；④ 臨床或隨訪信息記錄不完整。
1.3 提取數據
1.4 統計學方法
本研究以腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）和總生存期（overall survival，OS）作為研究終點。CSS定義：診斷至隨訪截止或因GSCC死亡的時長（月），非GSCC死亡和失訪患者數據作為刪失數據；OS定義：診斷至隨訪截止或任何病因死亡的時長（月），失訪患者作為刪失數據[23-24]。應用 Stata/MP 16.0軟件和R（version 4.2.2，
2 結果
2.1 納入病例特征
經篩選，257例GSCC患者符合條件并納入分析，中位年齡70（62，79）歲。其中男91例（35.4%），女166例（64.6%）。手術組127例（49.4%），非手術組130例（50.6%）。91例（35.4%）接受化療，31例（12.1%）接受放療。手術組和非手術組患者在腫瘤分化程度、腫瘤分期和延遲治療時間上的差異均有統計學意義（P<0.05），在手術組中，中/高分化、腫瘤局限或區域轉移、延遲治療時間<1個月的患者比例較高，而非手術組中，低分化/未分化/不清楚、遠處轉移、延遲治療時間≥1個月/不清楚的患者比例較高。詳見表1。
表1
非手術組和手術組GSCC患者的臨床病理特征比較 ［例（%） ］
2.2 GSCC患者的預后分析
257例患者的隨訪時間為0～220個月，中位隨訪時間為3（1，7）個月。手術組127例中，死亡105例（82.7%），其中腫瘤相關性死亡88例（69.3%）；非手術組130例中，死亡124例（95.4%），其中腫瘤相關性死亡115例（88.5%）。手術組和非手術組的中位OS分別為6（3，14）個月和3（1，6）個月。估算的手術組與非手術組的1年OS分別為30.1%和4.6%，log-rank檢驗顯示2組的差異有統計學意義（χ2=41.400，P<0.001），手術組患者OS更好。手術組和非手術組的中位CSS分別為7（3，22）個月和3（1，6）個月。估算的手術組與非手術組的1年CSS分別為35.1%和5.8%，log-rank檢驗顯示2組的差異有統計學意義（χ2=42.750，P<0.001），手術組患者的CSS更好。見圖1a和1b。
圖1
示手術組和非手術組GSCC患者的OS和CSS曲線，以及OS和CSS影響因素的多因素Cox比例風險回歸結果森林圖
a：手術組和非手術組患者的OS曲線；b：手術組和非手術組患者的CSS曲線；c：OS影響因素森林圖；d：CSS影響因素森林圖
單因素Cox比例風險回歸分析結果顯示：年齡、腫瘤分化程度、腫瘤分期、手術、化療、放療及延遲治療時間與患者的OS及CSS均相關（P<0.05，表2），手術治療能明顯提高患者的OS和CSS。多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示：年齡、手術和化療是OS的影響因素（P<0.05），年齡＜60歲、接受手術和化療的患者OS更好；手術、化療和延遲治療時間是CSS的影響因素（P<0.05），接受手術和化療的患者CSS更好。見圖1c和1d。
表2
GSCC患者預后的單因素Cox比例風險回歸分析結果
3 討論
相比于膽囊腺癌，GSCC發病罕見且預后更差[7, 25]，中位生存時間約為5個月[8-9, 26]。由于發病罕見且尚缺乏高質量大樣本臨床研究證據，臨床上缺乏最佳治療方案推薦。手術治療是目前膽囊腺癌的主要治療方法[4, 27-28]。然而，有研究表明，腫瘤的組織學類型不同會對手術治療的效果產生影響[2,18, 29]。因此，手術治療對GSCC患者預后的影響目前尚不清楚。基于此，本研究利用SEER數據庫中的大樣本真實世界數據，系統性地評價手術治療在GSCC患者治療中的價值。
本研究顯示，手術是GSCC患者預后的影響因素，它能明顯提高患者的OS和CSS。在本研究中，手術組和非手術組的中位OS分別為：6（3，14）個月和3（1，6）個月。同非手術組患者相比，手術組患者的總死亡風險和癌癥相關性死亡風險分別降低了56%和54%（圖1c和1d）。Hashimoto等[13]報道了1例伴有周圍器官浸潤和腹膜炎的進展期GSCC患者，在接受手術治療后，生存時間為5個月。這與本研究中手術患者6個月的中位OS是基本一致的。Leigh等[2]的一項回顧性隊列研究（含76例膽囊腺癌、12例腺鱗癌和3例鱗癌）顯示，R0切除能明顯提高患者的OS ［HR=0.01，95%CI（0.01，0.08），P<0.001］。Chen等[10]的1項對于GSCC和膽囊腺癌的有關臨床特征和結局之間比較的傾向性評分分析（含242例膽囊腺癌和121例GSCC）也表明，手術治療能提高患者的OS ［HR=0.406，95%CI（0.271，0.609），P<0.001］和CSS ［HR=0.418，95%CI（0.209，0.837），P=0.014］。本研究同Leigh等[2]和Chen等[10]的研究結論一致。此外，在一些病例報道中也顯示手術治療取得良好的療效[9, 13-14, 30]，而這也在一定程度上支持本研究的結論。在有關手術方式的研究中，Leigh等[2]發現，相比于膽囊腺癌，GSCC和膽囊腺鱗癌的直徑更大，分化程度和分期更晚，且更加容易出現血管、淋巴結和周圍器官浸潤，因此R0切除顯得更為重要。此外，Ayabe等[26]、劉凱等[31]的研究也提出了相同的觀點。因此，筆者推薦對于GCSS患者，應積極實施手術治療，并爭取達到R0切除。
本研究存在一些局限性，首先本研究是回顧性研究，選擇偏倚是不可避免的[32]。其次，SEER數據庫是大型腫瘤數據庫，容易受編碼錯誤及刪失值的影響。再次，納入研究的病例數中，部分組別病例數較少、構成比不均衡，可能影響檢驗效能。最后，本研究所使用的原始數據是美國的數據庫，雖然本研究將種族信息納入多因素Cox比例風險回歸模型后，并無統計學意義，但是否適合我國患者尚有待進一步研究。
綜上所述，本研究通過大樣本真實世界數據分析顯示，手術治療是GSCC預后的影響因素，R0切除能使GSCC患者明顯獲益。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：黃坤、何運勝和趙平武共同設計研究；黃坤和趙攀完成數據提取、整理和分析；趙攀制作表格和圖片；黃坤撰寫初稿；何運勝和趙平武最后校正。
倫理聲明：SEER數據庫是公共數據庫，其中的數據已進行去信息化處理，無法辨別個人信息，因此，個人知情同意被豁免。同時本研究被綿陽市中醫醫院倫理委員會批準倫理審查豁免。
膽囊癌是一種預后極差的高度惡性腫瘤，其發病率為（1～2）/10萬，占膽道系統惡性腫瘤的80%～90%[1-3]。即使是根治性切除術后的患者，其5年總生存率也僅為41.4%[4]。在組織學分型上，腺癌是最常見的組織學類型，占膽囊癌的90%～95%[5]。膽囊鱗狀細胞癌（gallbladder squamous cell carcinoma，GSCC）則是一種少見的病理學類型，占膽囊癌的1%～4%[6-7]，該類型腫瘤預后更差，患者的平均生存時間僅5個月[8-9]。目前關于GSCC的文獻報道主要是個案報道和小樣本系列病例報道[6, 8, 10-15]。由于缺乏大樣本高質量臨床研究證據，目前臨床上尚無針對GSCC的治療指南和共識。手術治療被認為是對于大多數惡性腫瘤的最佳治療手段[6, 16-18]。然而，在GSCC患者中，手術治療的預后價值目前是不清楚的。
SEER（the Surveillance, Epidemiology and End Results，SEER）數據庫是美國大型癌癥數據的主要來源，覆蓋約28%的美國人口總數，包括人口統計數據、原發腫瘤部位、腫瘤形態學、分期、治療、隨訪等資料[18-22]。因此，本研究利用SEER數據庫中的大樣本量真實世界數據，系統性分析手術在GSCC治療中的預后價值，旨在為臨床制定精準、個體化的治療決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
利用 SEER*Stat v8.3.9軟件從SEER數據庫中提取2000–2019年期間、經過病理學確診為GSCC患者的臨床病理及預后資料。數據庫更新日期為2021年4月19日，隨訪截止日期為2019年12月31日。
1.2 納入和排除標準
納入標準：① 患者初診為GSCC；② 經病理學確診；③ 確診年份為2000–2019年（由于SEER數據庫中不同中心收集的年份是不相同的，本研究選擇的17個醫療中心2000–2019期間的數據是最全面、數據最新的真實世界資料）；④ 病理學類型符合ICD-O-3編碼為：8070/3、8071/3、8072/3、8074/3、8075/3、8083/3；⑤ 發病年齡不限。
排除標準：① 多源性腫瘤；② 經過尸檢或死亡證明確診的病例；③ 研究指標無法獲取；④ 臨床或隨訪信息記錄不完整。
1.3 提取數據
1.4 統計學方法
本研究以腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）和總生存期（overall survival，OS）作為研究終點。CSS定義：診斷至隨訪截止或因GSCC死亡的時長（月），非GSCC死亡和失訪患者數據作為刪失數據；OS定義：診斷至隨訪截止或任何病因死亡的時長（月），失訪患者作為刪失數據[23-24]。應用 Stata/MP 16.0軟件和R（version 4.2.2，
2 結果
2.1 納入病例特征
經篩選，257例GSCC患者符合條件并納入分析，中位年齡70（62，79）歲。其中男91例（35.4%），女166例（64.6%）。手術組127例（49.4%），非手術組130例（50.6%）。91例（35.4%）接受化療，31例（12.1%）接受放療。手術組和非手術組患者在腫瘤分化程度、腫瘤分期和延遲治療時間上的差異均有統計學意義（P<0.05），在手術組中，中/高分化、腫瘤局限或區域轉移、延遲治療時間<1個月的患者比例較高，而非手術組中，低分化/未分化/不清楚、遠處轉移、延遲治療時間≥1個月/不清楚的患者比例較高。詳見表1。
表1
非手術組和手術組GSCC患者的臨床病理特征比較 ［例（%） ］
2.2 GSCC患者的預后分析
257例患者的隨訪時間為0～220個月，中位隨訪時間為3（1，7）個月。手術組127例中，死亡105例（82.7%），其中腫瘤相關性死亡88例（69.3%）；非手術組130例中，死亡124例（95.4%），其中腫瘤相關性死亡115例（88.5%）。手術組和非手術組的中位OS分別為6（3，14）個月和3（1，6）個月。估算的手術組與非手術組的1年OS分別為30.1%和4.6%，log-rank檢驗顯示2組的差異有統計學意義（χ2=41.400，P<0.001），手術組患者OS更好。手術組和非手術組的中位CSS分別為7（3，22）個月和3（1，6）個月。估算的手術組與非手術組的1年CSS分別為35.1%和5.8%，log-rank檢驗顯示2組的差異有統計學意義（χ2=42.750，P<0.001），手術組患者的CSS更好。見圖1a和1b。
圖1
示手術組和非手術組GSCC患者的OS和CSS曲線，以及OS和CSS影響因素的多因素Cox比例風險回歸結果森林圖
a：手術組和非手術組患者的OS曲線；b：手術組和非手術組患者的CSS曲線；c：OS影響因素森林圖；d：CSS影響因素森林圖
單因素Cox比例風險回歸分析結果顯示：年齡、腫瘤分化程度、腫瘤分期、手術、化療、放療及延遲治療時間與患者的OS及CSS均相關（P<0.05，表2），手術治療能明顯提高患者的OS和CSS。多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示：年齡、手術和化療是OS的影響因素（P<0.05），年齡＜60歲、接受手術和化療的患者OS更好；手術、化療和延遲治療時間是CSS的影響因素（P<0.05），接受手術和化療的患者CSS更好。見圖1c和1d。
表2
GSCC患者預后的單因素Cox比例風險回歸分析結果
3 討論
相比于膽囊腺癌，GSCC發病罕見且預后更差[7, 25]，中位生存時間約為5個月[8-9, 26]。由于發病罕見且尚缺乏高質量大樣本臨床研究證據，臨床上缺乏最佳治療方案推薦。手術治療是目前膽囊腺癌的主要治療方法[4, 27-28]。然而，有研究表明，腫瘤的組織學類型不同會對手術治療的效果產生影響[2,18, 29]。因此，手術治療對GSCC患者預后的影響目前尚不清楚。基于此，本研究利用SEER數據庫中的大樣本真實世界數據，系統性地評價手術治療在GSCC患者治療中的價值。
本研究顯示，手術是GSCC患者預后的影響因素，它能明顯提高患者的OS和CSS。在本研究中，手術組和非手術組的中位OS分別為：6（3，14）個月和3（1，6）個月。同非手術組患者相比，手術組患者的總死亡風險和癌癥相關性死亡風險分別降低了56%和54%（圖1c和1d）。Hashimoto等[13]報道了1例伴有周圍器官浸潤和腹膜炎的進展期GSCC患者，在接受手術治療后，生存時間為5個月。這與本研究中手術患者6個月的中位OS是基本一致的。Leigh等[2]的一項回顧性隊列研究（含76例膽囊腺癌、12例腺鱗癌和3例鱗癌）顯示，R0切除能明顯提高患者的OS ［HR=0.01，95%CI（0.01，0.08），P<0.001］。Chen等[10]的1項對于GSCC和膽囊腺癌的有關臨床特征和結局之間比較的傾向性評分分析（含242例膽囊腺癌和121例GSCC）也表明，手術治療能提高患者的OS ［HR=0.406，95%CI（0.271，0.609），P<0.001］和CSS ［HR=0.418，95%CI（0.209，0.837），P=0.014］。本研究同Leigh等[2]和Chen等[10]的研究結論一致。此外，在一些病例報道中也顯示手術治療取得良好的療效[9, 13-14, 30]，而這也在一定程度上支持本研究的結論。在有關手術方式的研究中，Leigh等[2]發現，相比于膽囊腺癌，GSCC和膽囊腺鱗癌的直徑更大，分化程度和分期更晚，且更加容易出現血管、淋巴結和周圍器官浸潤，因此R0切除顯得更為重要。此外，Ayabe等[26]、劉凱等[31]的研究也提出了相同的觀點。因此，筆者推薦對于GCSS患者，應積極實施手術治療，并爭取達到R0切除。
本研究存在一些局限性，首先本研究是回顧性研究，選擇偏倚是不可避免的[32]。其次，SEER數據庫是大型腫瘤數據庫，容易受編碼錯誤及刪失值的影響。再次，納入研究的病例數中，部分組別病例數較少、構成比不均衡，可能影響檢驗效能。最后，本研究所使用的原始數據是美國的數據庫，雖然本研究將種族信息納入多因素Cox比例風險回歸模型后，并無統計學意義，但是否適合我國患者尚有待進一步研究。
綜上所述，本研究通過大樣本真實世界數據分析顯示，手術治療是GSCC預后的影響因素，R0切除能使GSCC患者明顯獲益。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：黃坤、何運勝和趙平武共同設計研究；黃坤和趙攀完成數據提取、整理和分析；趙攀制作表格和圖片；黃坤撰寫初稿；何運勝和趙平武最后校正。
倫理聲明：SEER數據庫是公共數據庫，其中的數據已進行去信息化處理，無法辨別個人信息，因此，個人知情同意被豁免。同時本研究被綿陽市中醫醫院倫理委員會批準倫理審查豁免。
