引用本文： 王鐸, 張熙冰, 韓磊, 蘇秋銘, 冉江華. 熱量限制及熱量限制模擬物的抗炎作用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(8): 982-987. doi: 10.7507/1007-9424.202303086 復制
炎癥是生物體最基本的保護性反應之一。在感染或組織損傷時，炎癥反應通常被激活，天然免疫系統可溶性因子和細胞之間相互作用，使免疫細胞被募集到損傷部位，從血液中調動與組織駐留的免疫細胞，以應對創傷、感染、局部缺血等損傷，最終導致損傷修復和愈合或炎癥的消退[1]。免疫系統包括特異性免疫和非特異性免疫，前者為適應性免疫應答，主要由T、B淋巴細胞等對免疫記憶和重復感染產生更快的反應；后者又稱固有性免疫，包括巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞等對初始損傷做出快速的反應[2]。特異性免疫和非特異性免疫間相互協調，對炎癥反應至關重要。值得注意的是，免疫細胞受到細胞內和全身代謝過程的影響，宿主的營養狀態變化可以改變效應細胞的功能和感染結果。熱量限制（caloric restriction，CR）和能夠模擬CR的化合物即熱量限制模擬物（caloric restriction mimetics，CRM）能對營養狀態進行調節，在衰老、2型糖尿病、心血管疾病、骨關節炎、神經退行性疾病等多種炎性疾病中得到越來越多的重視。筆者將從全新的角度闡述CR和CRM與炎癥之間的相互關系。
1 CR的抗炎作用
1.1 CR的抗炎作用
CR不會因熱量攝入減少30%～40%而導致必需營養素攝入減少和營養不良[3]。持續或間歇性的CR均能延長生物體的壽命，同時在癌癥、神經退行性疾病、心血管疾病等中發揮關鍵作用[4]。最新的觀點[5]表示，包括嚙齒類動物和靈長類動物在內的不同物種中，足夠營養的飲食限制是延緩衰老和延長健康壽命的黃金標準。有關免疫代謝的研究[6-8]結果提示，免疫細胞受到細胞內和全身代謝過程的影響，宿主的營養狀態變化可以改變效應細胞功能和感染結果，因為針對病原體產生的免疫應答對于能量需求、代謝轉變具有極高的反應性。還有研究[9-10]結果提示，結核桿菌的致病性與其自身調節宿主細胞代謝的能力有關。以上研究結果提示，營養狀態和細胞內的免疫代謝在有效的免疫應答中的重要性，同時對宿主無害。
1.2 CR的抗炎機制
CR對炎癥通路的調節是它抗炎的潛在作用機制之一。CR可使年長小鼠的血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNFα）和白細胞介素（interleukin，IL）-6水平正常化至年輕小鼠的水平，同時下調炎癥通路[11]；CR還可抑制促炎因子IL-1β、IL-6、TNFα及激活蛋白1的表達，以及降低環氧合酶2、誘導型一氧化氮等促炎介質的水平，從而展現出強大的抗炎作用[12]。在肥胖引起的慢性炎癥和胰島素抵抗中，固有性免疫的核苷酸寡聚結構域樣受體家族Pyrin域蛋白3，又稱核苷酸寡聚結構域樣受體蛋白-3（nucleotide oligomerization domain-like receptor pyrin domain 3，NLRP3）炎癥小體的裂解，可以抑制半胱天冬酶1激活及其下游的炎癥因子如IL-1β、IL-18和干擾素-γ的分泌，降低IL-6、IL-2、IL-1Rα、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）又即趨化因子配體2、C-X-C基序趨化因子配體16等細胞因子和趨化因子的水平[13]，從而達到調節炎癥的目的。
CR對免疫細胞也有重要的調節作用。CR可以特異性抑制胸腺萎縮，改善胸腺脂質的生成，從而維持幼稚T細胞的數量[14]。有研究[15]結果顯示，禁食一方面可以增加哺乳動物5’-AMP活化蛋白激酶（5’-AMP-activated protein kinase，AMPK）活性，影響其下游的過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptor，PPARα），調節單核細胞的代謝活性并降低MCP-1的穩態水平；另一方面，依賴于下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放的皮質醇，導致單核細胞從血液迅速流向骨髓[16]。對大鼠進行50%的CR，會導致淋巴細胞重新分布，使骨髓中CD8+ T和CD4+ T淋巴細胞顯著增加；同時在糖皮質激素的協同作用下，有利于骨髓中記憶T淋巴細胞的積累[17]。
1.3 CR在相關疾病中的研究
CR在一些最常見的慢性中樞神經系統疾病和神經退行性疾病中有更突出的作用。有研究[18]報道，一定范圍的CR，可以減少阿爾茨海默癥模型小鼠海馬和大腦皮層中的β-淀粉樣蛋白積累，減輕星形膠質細胞增生，改善小鼠的行為和認知。在多發性硬化癥的研究[19]中，長期的CR可減輕腸道持續性炎癥，并限制慢性全身性炎癥向中樞神經系統擴散，抑制促炎細胞因子TNFα和IL-6的產生，對少突膠質細胞的生成具有促進作用。在創傷性腦損傷的研究[20]中，CR可維持大腦皮層中沉默信息調節因子1（silent information regulator factor 2-related enzyme 1，Sirtuin 1，Sirt1）的高表達，從而改善損傷引起的認知缺陷。
2 CRM的抗炎作用
目前在衰老的研究中顯示CR有效，但是CR在一定程度上會導致機體體質量下降、微量元素缺乏和難以承受的饑餓，引起機體發生營養不良、骨質疏松、體溫調節能力障礙等，并且CR需要持續的監測，具有局限性。因此，近年來發現了多種能夠模擬CR的化合物，有研究者[21]將這些化合物稱為CRM，其特點是：模擬CR對人體產生一致的代謝和生理效應；激活CR中的應激反應通路，增強應激保護；具有類似CR的長壽作用，減少與年齡有關的疾病；發揮效應時不需要減少食物攝入量。由于CRM的方便性，使得CR對人類的益處得以體現。目前研究最多的CRM有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）前體、白藜蘆醇、二甲雙胍及雷帕霉素，它們對細胞成分再循環和生理功能改善起重要作用。
2.1 NAD+ 前體
NAD+ 對延長壽命的影響研究起源于對酵母的研究，其開創性的研究是基于Srituin同系物沉默信息調節因子（silent information regulator ，Sir）2的激活。Sir2是一種NAD+ 依賴性組蛋白脫乙酰酶，主要抑制核糖體DNA在有絲分裂中的作用及環狀核糖體DNA的積累，并抑制沉默交配型基因HML和HMR的轉錄[22]。此外，NAD+ 激活Sir1，使作為DNA修復因子的Ku70去乙酰化，調節細胞中Bax依賴性凋亡信號通路，從而抑制應激誘導的細胞凋亡并誘導壽命延長[23]。通過補充NAD+ 和NAD+ 前體（煙酰胺核苷及煙酰胺單核苷酸），可以調節線粒體的功能，增加其自噬水平，改善果蠅、秀麗隱桿線蟲的健康壽命。因此，NAD+ 前體被建議作為與年齡相關疾病的有效治療策略。
NAD+ 前體化合物在炎癥方面有獨特的效應。有研究[24]顯示，煙酰胺核苷可以改善飲食引起的肥胖、肝臟脂肪變性及脂肪性炎癥，其主要是可以降低炎癥因子IL-6、TNFα的表達，以及調節NLRP3炎性小體，從而減輕肝臟炎癥；此外，有研究者[25]報道，煙酰胺核苷也可以通過誘導Sirt1和Sirt3去乙酰化而觸發線粒體未折疊蛋白反應，以增加肝臟β-氧化，改善線粒體功能和活性，從而預防和逆轉非酒精性脂肪性肝臟疾病。NAD+ 的抗炎效果也延伸到神經系統。CD38是一種由星形膠質細胞表達的NAD+ 降解酶，通過抑制CD38的活性增加NAD+ 水平，從而抑制促炎信號重新編程，弱化單核細胞的趨化能力，可改善多發性硬化癥及自身免疫性腦脊髓炎的炎癥程度[26]。有研究[27]表明，NAD+ 、煙酰胺核苷通過減少細胞因子和趨化因子的誘導，從而延緩神經退化，以抑制小鼠脂多糖誘導的神經炎癥反應。NAD+ 前體煙酰胺單核苷酸，是一種類似于維生素B3的膳食化合物，它通過煙酰胺磷酸核糖基轉移酶的NAD+ 合成增加，維持線粒體的穩態和氧化磷酸化活性，提高自然殺傷細胞的增殖與活力[28]。煙酰胺單核苷酸可以抑制髓過氧化物酶-1蛋白介導的中性粒細胞浸潤和小膠質細胞的激活，從而減少腦缺血模型中細胞死亡和氧化應激，對神經起保護作用[29]。
2.2 白藜蘆醇
白藜蘆醇是多酚的重要組成部分，可以從葡萄、蘋果、花生及其衍生產品（如葡萄酒）中分離和純化。白藜蘆醇作為天然的干擾物，在抗炎、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、心血管保護等方面發揮重要作用，它可以延長黑腹果蠅的壽命[30]。在肥胖小鼠中，白藜蘆醇通過加強線粒體的功能促進肌肉再生，提高胰島素的敏感性，并延長其健康壽命[31]。
白藜蘆醇對炎癥的調控主要有以下3種觀點：① 白藜蘆醇是一種選擇性雌激素受體α配體，通過與受體結合，誘導活化功能2結合位點改變，抑制IL-6的產生，對炎癥進行調控[32]；② 白藜蘆醇作為環磷酸腺苷特異性磷酸二酯酶抑制劑，它增強環磷酸腺苷水平和激活半胱天冬酶原活化物1，增加細胞內Ca2+水平，以增加NAD+ 水平和激活Sirt1；可激活AMPK，增加骨骼肌中的線粒體生物合成和功能，提高身體耐受力[33]；③ 白藜蘆醇通過激活Sirt1，會抑制核因子-κB家族的重要成員RelA乙酰化，進而降低核因子-κB誘導的炎癥因子如TNFα、IL-1β、IL-6、金屬蛋白酶1和金屬蛋白酶3的表達，以及抑制COX-2的產生[34]。
大量研究證明了白藜蘆醇的抗炎特性。在肝臟缺血再灌注研究[35]中發現，白藜蘆醇通過激活內質網應激未折疊蛋白質反應改善小鼠的肝功能。在肺炎鏈球菌腦膜炎幼鼠模型[36]中，調節微小RNA的表達，降低凋亡評分以及IL-1β、MCP-1和巨噬細胞炎性蛋白1的水平，達到抗炎和神經保護的作用。同時，通過對Sirt1/PPARγ共激活因子1通路的激活，使突觸生長蛋白含量增加，對創傷性腦損傷后的認知障礙具有改善作用[37]。白藜蘆醇的抗炎特性部分來自對免疫細胞的作用，白藜蘆醇減少免疫反應過程中CD28和CD80的表達，并抑制輔助性 T（T helper，Th）1細胞、Th2以及細胞毒性T細胞，它還可以調節B淋巴細胞的增殖和凋亡，調節白細胞與內皮細胞的黏附，減輕組織炎癥與損傷[38]。
2.3 二甲雙胍
二甲雙胍作為一種化合物制劑，如今在臨床上被廣泛用于糖尿病的治療。最近，二甲雙胍被證明在肝臟疾病、肥胖癥、心血管疾病及年齡相關疾病中具有積極效應[39]。二甲雙胍優先活化AMPK信號通路，本身帶有正電荷的二甲雙胍通過有機陽離子轉運蛋白1進入細胞并抑制呼吸鏈復合物Ⅰ，抑制三磷酸腺苷的產生，導致細胞內單磷酸腺苷與三磷酸腺苷比值改變，激活AMPK，進而影響細胞代謝[40]。因此，二甲雙胍可以通過調控代謝過程產生效應。
二甲雙胍對全身和局部炎癥發揮抑制作用，聚焦于調控AMPK和核因子-κB的表達。通過增強AMPK途徑，抑制NLRP3的活化，從而增強自噬和抑制細胞凋亡，在心臟缺血再灌注損傷中發揮細胞保護功能[41]。干預巨噬細胞NLRP3炎癥小體活化，抑制IL-1β和IL-6分泌，降低發生急性呼吸窘迫綜合征的風險，改善肺損傷[42]。同樣，二甲雙胍通過下調巨噬細胞清道夫受體A、CD36和脂肪組織增強結合蛋白1水平，降低膽固醇酯化，抑制氧化低密度脂蛋白，誘導巨噬細胞鐵死亡，在動脈粥樣硬化疾病中有積極作用[43]。二甲雙胍的核因子-κB依賴性抗炎效果在二氧化硅誘導肺纖維化模型中也被證明，二氧化硅可引起呼吸道炎癥反應和活性氧水平增高，導致肺損傷，二甲雙胍可以通過抑制核因子-κB減少巨噬細胞TNF-α的產生，同時調節低氧誘導因子-1來減少線粒體活性氧[44]。有研究[45]表明，二甲雙胍在機械和衰老引起的肌腱炎癥中，通過阻斷高遷移率族蛋白B1表達和炎性標志物的表達，減輕機械或衰老導致的肌腱炎癥。提示，二甲雙胍的抗炎特性在多種疾病中均有體現。
二甲雙胍的另一抗炎機制來自對免疫細胞分化的調節。免疫細胞在不同狀態下表現出強大的可塑性。免疫細胞通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路，造成細胞內能量代謝途徑的轉換，調節免疫反應和免疫細胞的命運。二甲雙胍對AMPK-mTOR-信號轉導與轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3信號通路特異性抑制，恢復氧化磷酸化，抑制幼稚T細胞分化為效應T細胞，促進記憶T細胞的分化；其次，使B細胞分化為漿細胞受阻，從而增加調節性T細胞數量、減少Th17數量，這在類風濕性關節炎、干燥綜合征等多種自身免疫性疾病中都得到了證實[46]。此外，二甲雙胍激活AMPK，繼而負性調節STAT3磷酸化，可以抑制動脈粥樣硬化過程中單核細胞向巨噬細胞的分化[47]。
2.4 雷帕霉素
雷帕霉素，也稱為西羅莫司，首次發現于20世紀70年代，是吸水鏈霉菌產生的大環內酯類抗生素。雷帕霉素與他克莫司結合蛋白形成功能復合物，特異性誘導抑制mTOR復合物1（mTOR complex 1，mTORC1），其機制同CR相似。雷帕霉素通過對mTOR信號通路的抑制，使雷帕霉素喂養的動物平均壽命和最大壽命延長，以及存活率提高，這一效果在雌性小鼠中更明顯[48]；此外，作為mTOR信號通路成分的核糖體S6蛋白激酶1，其缺失會導致小鼠壽命延長，增強與年齡相關疾病（如骨骼、免疫和運動功能障礙）的胰島素敏感性抵抗[49]。
雷帕霉素具有強大的免疫調節和抑制細胞增殖的雙重特性。因特異性阻斷IL-2受體及其下游信號使得致敏T細胞無法正常活化，因而常用于器官移植術免疫抑制治療[50]。雷帕霉素調節叉頭框蛋白P3區域的CpG去甲基化，調節CD8+ 誘導性T調節細胞中的STAT1和STAT3的磷酸化，抑制炎癥細胞因子表達，提示CD8+ T調節細胞可為一種新的炎癥治療方式[51]。另有研究[52]發現，白色念珠菌的細胞壁成分β-葡聚糖可激活單核細胞中蛋白激酶B（Akt）-mTORC1-缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）產生的代謝轉變，采用雷帕霉素治療可抑制β-葡聚糖刺激的單核細胞中IL-6和TNFα的產生。有研究[53]結果顯示，經過一段時間雷帕霉素處理過的小鼠，其T淋巴細胞表面CD62L和C-C趨化因子受體7表達增加，以此來調節T淋巴細胞的運輸。另有研究[54]報道，轉錄因子T-bet作為調節T淋巴細胞分化的關鍵因素在雷帕霉素作用下，可阻斷T-bet過表達，促進CD8+ T淋巴細胞分化為效應T淋巴細胞和記憶T淋巴細胞，從而增加 T細胞的數量。
雷帕霉素對神經系統疾病的作用研究表明，抑制mTOR信號通路有助于脊髓細胞的生長和存活。初步研究[55]表明，雷帕霉素治療可以減少阿爾茨海默癥小鼠模型大腦中β淀粉樣蛋白聚集體的沉積，改善小鼠的認知功能。另有研究[12]揭示了雷帕霉素介導神經炎癥的機制，雷帕霉素治療會促進小膠質細胞向M2型極化，增加調節性T淋巴細胞的數量，減輕中風后神經炎癥程度，從而減輕局灶性缺血后的繼發性損傷和運動障礙。在一項小鼠模型研究[56]中，T淋巴細胞中的mTOR活化，會促進HIF-1α信號傳導和糖酵解，使得T淋巴細胞優先向致病細胞Th17分化而不是保護性調節性T細胞，提示，雷帕霉素抑制mTOR，可改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎癥狀。
3 總結
自發現CR能延長動物壽命以來，對CR的研究呈指數級增加。只是CR作為一種飲食干預，目前沒有公認且統一的熱量限制方案，這使之難以在臨床實踐中應用；但因這一問題引發了對CRM的研究，促進了大量抗衰老藥物的出現，它對壽命和延長健康壽命的影響已在生物體中得到了很好地驗證。本綜述中強調了二甲雙胍、雷帕霉素、白藜蘆醇等藥物通過調節相關代謝途徑來預防炎癥。優先考慮將免疫代謝這一新領域提出的知識應用于預防與年齡相關疾病中的炎癥，并將抗炎藥物重新用作與年齡相關疾病的治療選擇。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王鐸負責文章的撰寫；冉江華負責文章內容的審閱及提出修改意見；張熙冰、韓磊和蘇秋銘負責文獻的補充查閱。
炎癥是生物體最基本的保護性反應之一。在感染或組織損傷時，炎癥反應通常被激活，天然免疫系統可溶性因子和細胞之間相互作用，使免疫細胞被募集到損傷部位，從血液中調動與組織駐留的免疫細胞，以應對創傷、感染、局部缺血等損傷，最終導致損傷修復和愈合或炎癥的消退[1]。免疫系統包括特異性免疫和非特異性免疫，前者為適應性免疫應答，主要由T、B淋巴細胞等對免疫記憶和重復感染產生更快的反應；后者又稱固有性免疫，包括巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞等對初始損傷做出快速的反應[2]。特異性免疫和非特異性免疫間相互協調，對炎癥反應至關重要。值得注意的是，免疫細胞受到細胞內和全身代謝過程的影響，宿主的營養狀態變化可以改變效應細胞的功能和感染結果。熱量限制（caloric restriction，CR）和能夠模擬CR的化合物即熱量限制模擬物（caloric restriction mimetics，CRM）能對營養狀態進行調節，在衰老、2型糖尿病、心血管疾病、骨關節炎、神經退行性疾病等多種炎性疾病中得到越來越多的重視。筆者將從全新的角度闡述CR和CRM與炎癥之間的相互關系。
1 CR的抗炎作用
1.1 CR的抗炎作用
CR不會因熱量攝入減少30%～40%而導致必需營養素攝入減少和營養不良[3]。持續或間歇性的CR均能延長生物體的壽命，同時在癌癥、神經退行性疾病、心血管疾病等中發揮關鍵作用[4]。最新的觀點[5]表示，包括嚙齒類動物和靈長類動物在內的不同物種中，足夠營養的飲食限制是延緩衰老和延長健康壽命的黃金標準。有關免疫代謝的研究[6-8]結果提示，免疫細胞受到細胞內和全身代謝過程的影響，宿主的營養狀態變化可以改變效應細胞功能和感染結果，因為針對病原體產生的免疫應答對于能量需求、代謝轉變具有極高的反應性。還有研究[9-10]結果提示，結核桿菌的致病性與其自身調節宿主細胞代謝的能力有關。以上研究結果提示，營養狀態和細胞內的免疫代謝在有效的免疫應答中的重要性，同時對宿主無害。
1.2 CR的抗炎機制
CR對炎癥通路的調節是它抗炎的潛在作用機制之一。CR可使年長小鼠的血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNFα）和白細胞介素（interleukin，IL）-6水平正常化至年輕小鼠的水平，同時下調炎癥通路[11]；CR還可抑制促炎因子IL-1β、IL-6、TNFα及激活蛋白1的表達，以及降低環氧合酶2、誘導型一氧化氮等促炎介質的水平，從而展現出強大的抗炎作用[12]。在肥胖引起的慢性炎癥和胰島素抵抗中，固有性免疫的核苷酸寡聚結構域樣受體家族Pyrin域蛋白3，又稱核苷酸寡聚結構域樣受體蛋白-3（nucleotide oligomerization domain-like receptor pyrin domain 3，NLRP3）炎癥小體的裂解，可以抑制半胱天冬酶1激活及其下游的炎癥因子如IL-1β、IL-18和干擾素-γ的分泌，降低IL-6、IL-2、IL-1Rα、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）又即趨化因子配體2、C-X-C基序趨化因子配體16等細胞因子和趨化因子的水平[13]，從而達到調節炎癥的目的。
CR對免疫細胞也有重要的調節作用。CR可以特異性抑制胸腺萎縮，改善胸腺脂質的生成，從而維持幼稚T細胞的數量[14]。有研究[15]結果顯示，禁食一方面可以增加哺乳動物5’-AMP活化蛋白激酶（5’-AMP-activated protein kinase，AMPK）活性，影響其下游的過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptor，PPARα），調節單核細胞的代謝活性并降低MCP-1的穩態水平；另一方面，依賴于下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放的皮質醇，導致單核細胞從血液迅速流向骨髓[16]。對大鼠進行50%的CR，會導致淋巴細胞重新分布，使骨髓中CD8+ T和CD4+ T淋巴細胞顯著增加；同時在糖皮質激素的協同作用下，有利于骨髓中記憶T淋巴細胞的積累[17]。
1.3 CR在相關疾病中的研究
CR在一些最常見的慢性中樞神經系統疾病和神經退行性疾病中有更突出的作用。有研究[18]報道，一定范圍的CR，可以減少阿爾茨海默癥模型小鼠海馬和大腦皮層中的β-淀粉樣蛋白積累，減輕星形膠質細胞增生，改善小鼠的行為和認知。在多發性硬化癥的研究[19]中，長期的CR可減輕腸道持續性炎癥，并限制慢性全身性炎癥向中樞神經系統擴散，抑制促炎細胞因子TNFα和IL-6的產生，對少突膠質細胞的生成具有促進作用。在創傷性腦損傷的研究[20]中，CR可維持大腦皮層中沉默信息調節因子1（silent information regulator factor 2-related enzyme 1，Sirtuin 1，Sirt1）的高表達，從而改善損傷引起的認知缺陷。
2 CRM的抗炎作用
目前在衰老的研究中顯示CR有效，但是CR在一定程度上會導致機體體質量下降、微量元素缺乏和難以承受的饑餓，引起機體發生營養不良、骨質疏松、體溫調節能力障礙等，并且CR需要持續的監測，具有局限性。因此，近年來發現了多種能夠模擬CR的化合物，有研究者[21]將這些化合物稱為CRM，其特點是：模擬CR對人體產生一致的代謝和生理效應；激活CR中的應激反應通路，增強應激保護；具有類似CR的長壽作用，減少與年齡有關的疾病；發揮效應時不需要減少食物攝入量。由于CRM的方便性，使得CR對人類的益處得以體現。目前研究最多的CRM有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）前體、白藜蘆醇、二甲雙胍及雷帕霉素，它們對細胞成分再循環和生理功能改善起重要作用。
2.1 NAD+ 前體
NAD+ 對延長壽命的影響研究起源于對酵母的研究，其開創性的研究是基于Srituin同系物沉默信息調節因子（silent information regulator ，Sir）2的激活。Sir2是一種NAD+ 依賴性組蛋白脫乙酰酶，主要抑制核糖體DNA在有絲分裂中的作用及環狀核糖體DNA的積累，并抑制沉默交配型基因HML和HMR的轉錄[22]。此外，NAD+ 激活Sir1，使作為DNA修復因子的Ku70去乙酰化，調節細胞中Bax依賴性凋亡信號通路，從而抑制應激誘導的細胞凋亡并誘導壽命延長[23]。通過補充NAD+ 和NAD+ 前體（煙酰胺核苷及煙酰胺單核苷酸），可以調節線粒體的功能，增加其自噬水平，改善果蠅、秀麗隱桿線蟲的健康壽命。因此，NAD+ 前體被建議作為與年齡相關疾病的有效治療策略。
NAD+ 前體化合物在炎癥方面有獨特的效應。有研究[24]顯示，煙酰胺核苷可以改善飲食引起的肥胖、肝臟脂肪變性及脂肪性炎癥，其主要是可以降低炎癥因子IL-6、TNFα的表達，以及調節NLRP3炎性小體，從而減輕肝臟炎癥；此外，有研究者[25]報道，煙酰胺核苷也可以通過誘導Sirt1和Sirt3去乙酰化而觸發線粒體未折疊蛋白反應，以增加肝臟β-氧化，改善線粒體功能和活性，從而預防和逆轉非酒精性脂肪性肝臟疾病。NAD+ 的抗炎效果也延伸到神經系統。CD38是一種由星形膠質細胞表達的NAD+ 降解酶，通過抑制CD38的活性增加NAD+ 水平，從而抑制促炎信號重新編程，弱化單核細胞的趨化能力，可改善多發性硬化癥及自身免疫性腦脊髓炎的炎癥程度[26]。有研究[27]表明，NAD+ 、煙酰胺核苷通過減少細胞因子和趨化因子的誘導，從而延緩神經退化，以抑制小鼠脂多糖誘導的神經炎癥反應。NAD+ 前體煙酰胺單核苷酸，是一種類似于維生素B3的膳食化合物，它通過煙酰胺磷酸核糖基轉移酶的NAD+ 合成增加，維持線粒體的穩態和氧化磷酸化活性，提高自然殺傷細胞的增殖與活力[28]。煙酰胺單核苷酸可以抑制髓過氧化物酶-1蛋白介導的中性粒細胞浸潤和小膠質細胞的激活，從而減少腦缺血模型中細胞死亡和氧化應激，對神經起保護作用[29]。
2.2 白藜蘆醇
白藜蘆醇是多酚的重要組成部分，可以從葡萄、蘋果、花生及其衍生產品（如葡萄酒）中分離和純化。白藜蘆醇作為天然的干擾物，在抗炎、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、心血管保護等方面發揮重要作用，它可以延長黑腹果蠅的壽命[30]。在肥胖小鼠中，白藜蘆醇通過加強線粒體的功能促進肌肉再生，提高胰島素的敏感性，并延長其健康壽命[31]。
白藜蘆醇對炎癥的調控主要有以下3種觀點：① 白藜蘆醇是一種選擇性雌激素受體α配體，通過與受體結合，誘導活化功能2結合位點改變，抑制IL-6的產生，對炎癥進行調控[32]；② 白藜蘆醇作為環磷酸腺苷特異性磷酸二酯酶抑制劑，它增強環磷酸腺苷水平和激活半胱天冬酶原活化物1，增加細胞內Ca2+水平，以增加NAD+ 水平和激活Sirt1；可激活AMPK，增加骨骼肌中的線粒體生物合成和功能，提高身體耐受力[33]；③ 白藜蘆醇通過激活Sirt1，會抑制核因子-κB家族的重要成員RelA乙酰化，進而降低核因子-κB誘導的炎癥因子如TNFα、IL-1β、IL-6、金屬蛋白酶1和金屬蛋白酶3的表達，以及抑制COX-2的產生[34]。
大量研究證明了白藜蘆醇的抗炎特性。在肝臟缺血再灌注研究[35]中發現，白藜蘆醇通過激活內質網應激未折疊蛋白質反應改善小鼠的肝功能。在肺炎鏈球菌腦膜炎幼鼠模型[36]中，調節微小RNA的表達，降低凋亡評分以及IL-1β、MCP-1和巨噬細胞炎性蛋白1的水平，達到抗炎和神經保護的作用。同時，通過對Sirt1/PPARγ共激活因子1通路的激活，使突觸生長蛋白含量增加，對創傷性腦損傷后的認知障礙具有改善作用[37]。白藜蘆醇的抗炎特性部分來自對免疫細胞的作用，白藜蘆醇減少免疫反應過程中CD28和CD80的表達，并抑制輔助性 T（T helper，Th）1細胞、Th2以及細胞毒性T細胞，它還可以調節B淋巴細胞的增殖和凋亡，調節白細胞與內皮細胞的黏附，減輕組織炎癥與損傷[38]。
2.3 二甲雙胍
二甲雙胍作為一種化合物制劑，如今在臨床上被廣泛用于糖尿病的治療。最近，二甲雙胍被證明在肝臟疾病、肥胖癥、心血管疾病及年齡相關疾病中具有積極效應[39]。二甲雙胍優先活化AMPK信號通路，本身帶有正電荷的二甲雙胍通過有機陽離子轉運蛋白1進入細胞并抑制呼吸鏈復合物Ⅰ，抑制三磷酸腺苷的產生，導致細胞內單磷酸腺苷與三磷酸腺苷比值改變，激活AMPK，進而影響細胞代謝[40]。因此，二甲雙胍可以通過調控代謝過程產生效應。
二甲雙胍對全身和局部炎癥發揮抑制作用，聚焦于調控AMPK和核因子-κB的表達。通過增強AMPK途徑，抑制NLRP3的活化，從而增強自噬和抑制細胞凋亡，在心臟缺血再灌注損傷中發揮細胞保護功能[41]。干預巨噬細胞NLRP3炎癥小體活化，抑制IL-1β和IL-6分泌，降低發生急性呼吸窘迫綜合征的風險，改善肺損傷[42]。同樣，二甲雙胍通過下調巨噬細胞清道夫受體A、CD36和脂肪組織增強結合蛋白1水平，降低膽固醇酯化，抑制氧化低密度脂蛋白，誘導巨噬細胞鐵死亡，在動脈粥樣硬化疾病中有積極作用[43]。二甲雙胍的核因子-κB依賴性抗炎效果在二氧化硅誘導肺纖維化模型中也被證明，二氧化硅可引起呼吸道炎癥反應和活性氧水平增高，導致肺損傷，二甲雙胍可以通過抑制核因子-κB減少巨噬細胞TNF-α的產生，同時調節低氧誘導因子-1來減少線粒體活性氧[44]。有研究[45]表明，二甲雙胍在機械和衰老引起的肌腱炎癥中，通過阻斷高遷移率族蛋白B1表達和炎性標志物的表達，減輕機械或衰老導致的肌腱炎癥。提示，二甲雙胍的抗炎特性在多種疾病中均有體現。
二甲雙胍的另一抗炎機制來自對免疫細胞分化的調節。免疫細胞在不同狀態下表現出強大的可塑性。免疫細胞通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路，造成細胞內能量代謝途徑的轉換，調節免疫反應和免疫細胞的命運。二甲雙胍對AMPK-mTOR-信號轉導與轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3信號通路特異性抑制，恢復氧化磷酸化，抑制幼稚T細胞分化為效應T細胞，促進記憶T細胞的分化；其次，使B細胞分化為漿細胞受阻，從而增加調節性T細胞數量、減少Th17數量，這在類風濕性關節炎、干燥綜合征等多種自身免疫性疾病中都得到了證實[46]。此外，二甲雙胍激活AMPK，繼而負性調節STAT3磷酸化，可以抑制動脈粥樣硬化過程中單核細胞向巨噬細胞的分化[47]。
2.4 雷帕霉素
雷帕霉素，也稱為西羅莫司，首次發現于20世紀70年代，是吸水鏈霉菌產生的大環內酯類抗生素。雷帕霉素與他克莫司結合蛋白形成功能復合物，特異性誘導抑制mTOR復合物1（mTOR complex 1，mTORC1），其機制同CR相似。雷帕霉素通過對mTOR信號通路的抑制，使雷帕霉素喂養的動物平均壽命和最大壽命延長，以及存活率提高，這一效果在雌性小鼠中更明顯[48]；此外，作為mTOR信號通路成分的核糖體S6蛋白激酶1，其缺失會導致小鼠壽命延長，增強與年齡相關疾病（如骨骼、免疫和運動功能障礙）的胰島素敏感性抵抗[49]。
雷帕霉素具有強大的免疫調節和抑制細胞增殖的雙重特性。因特異性阻斷IL-2受體及其下游信號使得致敏T細胞無法正常活化，因而常用于器官移植術免疫抑制治療[50]。雷帕霉素調節叉頭框蛋白P3區域的CpG去甲基化，調節CD8+ 誘導性T調節細胞中的STAT1和STAT3的磷酸化，抑制炎癥細胞因子表達，提示CD8+ T調節細胞可為一種新的炎癥治療方式[51]。另有研究[52]發現，白色念珠菌的細胞壁成分β-葡聚糖可激活單核細胞中蛋白激酶B（Akt）-mTORC1-缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）產生的代謝轉變，采用雷帕霉素治療可抑制β-葡聚糖刺激的單核細胞中IL-6和TNFα的產生。有研究[53]結果顯示，經過一段時間雷帕霉素處理過的小鼠，其T淋巴細胞表面CD62L和C-C趨化因子受體7表達增加，以此來調節T淋巴細胞的運輸。另有研究[54]報道，轉錄因子T-bet作為調節T淋巴細胞分化的關鍵因素在雷帕霉素作用下，可阻斷T-bet過表達，促進CD8+ T淋巴細胞分化為效應T淋巴細胞和記憶T淋巴細胞，從而增加 T細胞的數量。
雷帕霉素對神經系統疾病的作用研究表明，抑制mTOR信號通路有助于脊髓細胞的生長和存活。初步研究[55]表明，雷帕霉素治療可以減少阿爾茨海默癥小鼠模型大腦中β淀粉樣蛋白聚集體的沉積，改善小鼠的認知功能。另有研究[12]揭示了雷帕霉素介導神經炎癥的機制，雷帕霉素治療會促進小膠質細胞向M2型極化，增加調節性T淋巴細胞的數量，減輕中風后神經炎癥程度，從而減輕局灶性缺血后的繼發性損傷和運動障礙。在一項小鼠模型研究[56]中，T淋巴細胞中的mTOR活化，會促進HIF-1α信號傳導和糖酵解，使得T淋巴細胞優先向致病細胞Th17分化而不是保護性調節性T細胞，提示，雷帕霉素抑制mTOR，可改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎癥狀。
3 總結
自發現CR能延長動物壽命以來，對CR的研究呈指數級增加。只是CR作為一種飲食干預，目前沒有公認且統一的熱量限制方案，這使之難以在臨床實踐中應用；但因這一問題引發了對CRM的研究，促進了大量抗衰老藥物的出現，它對壽命和延長健康壽命的影響已在生物體中得到了很好地驗證。本綜述中強調了二甲雙胍、雷帕霉素、白藜蘆醇等藥物通過調節相關代謝途徑來預防炎癥。優先考慮將免疫代謝這一新領域提出的知識應用于預防與年齡相關疾病中的炎癥，并將抗炎藥物重新用作與年齡相關疾病的治療選擇。
重要聲明
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