引用本文： 張競軼, 王建華, 黃馳, 曾錚, 徐書杭. 甲狀腺混合性髓樣-乳頭狀癌伴混合性淋巴結轉移1例報道并文獻復習. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(7): 849-854. doi: 10.7507/1007-9424.202303047 復制
混合性甲狀腺癌（mixed subtype thyroid cancer，MSTC）是指甲狀腺同一病灶內具有兩種或兩種以上不同類型細胞混合而成的惡性腫瘤，根據細胞來源的不同將MTSC分為了兩大類[1]： 第一類為濾泡細胞和濾泡旁細胞共同來源，即混合性髓樣-濾泡細胞癌（mixed medullary and follicular cell carcinomas，MMFCC）；第二類為單一濾泡細胞來源，單源性腫瘤多重分化，即由不同分化程度的濾泡上皮細胞類型腫瘤混合而成。 MMFCC中濾泡細胞癌泛指濾泡細胞來源的腫瘤，根據濾泡細胞的不同，具體又可再細分為甲狀腺混合性髓樣-乳頭狀癌亞型（mixed medullary and papillary thyroid carcinoma，MMPTC）與甲狀腺混合性髓樣-濾泡癌亞型（mixed medullary and follicular thyroid carcinoma，MMFTC）。 MSTC發病率極低，約占甲狀腺癌的0.13%[2]，MMPTC作為MSTC的一個亞型，偶見于各國的個案報道中。本例MMPTC特別之處在于混合成分不僅見于原發癌灶，也同時見于頸部轉移灶，故報道本病例并復習既往文獻報道病例資料，旨在提升臨床工作者對本病的認識。
1 病例資料
患者，男，66歲，因“發現甲狀腺結節1個月”收入筆者所在醫院。既往有高血壓、腦梗死病史。專科查體：左側甲狀腺可觸及約2.5 cm×2.0 cm大小的包塊，邊界清，質硬，無壓痛，包塊隨吞咽動作上下移動；右側甲狀腺未觸及明顯結節；頸部淺表淋巴結未觸及明顯腫大。輔助檢查：甲狀腺彈性彩色多普勒血流顯像（簡稱“彩超”）提示：甲狀腺左葉下極有一等回聲結節（2.57 cm×1.78 cm），形態不規則，邊界不清，縱橫比 ＜1，內部回聲明顯不均勻，后方回聲衰減，結節前后緣均到達前后被膜，可見腺外侵襲，結節周圍血流豐富，為TI-RADS 5級（圖1a）；甲狀腺右葉有一低回聲結節（0.46 cm×0.68 cm） TI-RADS 5級；左側頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區及右側區有腫大淋巴結，考慮繼發性改變可能。 “右葉”甲狀腺結節組織細針穿刺+基因檢測結果提示：為意義不明確的細胞非典型病變，BRAF（+）突變豐度2.40%； “右Ⅵ區淋巴結”膠樣成分伴多量異型上皮細胞巢，符合乳頭狀癌改變； “右Ⅵ區淋巴結”穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）>500 μg/L。 “左葉”甲狀腺結節組織細針穿刺+基因檢測結果提示：為意義不明確的細胞非典型病變，HRAS（+）突變豐度47.96%；余BRAF、RET、RAS和TERT基因未見突變或融合； “左Ⅱ區淋巴結”血性成分伴大量淋巴細胞，穿刺洗脫液Tg 為0.85 μg/L。 血清降鈣素（calcitonin，CTn） ＞2 000 ng/L，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）18.53 μg/L，余甲功、腎上腺素等指標未見異常。腎上腺彩超未見異常。否認髓樣癌家族史。結合患者癥狀、體征和輔助檢查結果，考慮甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）可能，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）不排除。
圖1
示患者術前甲狀腺超聲檢查及術后病理學檢查及免疫組化檢查結果
a：術前甲狀腺彩超檢查見左葉下極一實性、等回聲結節，TI-RADS 5級，黃箭所指為原發混合灶。b、c：分別為原發灶（b）和轉移灶（c）的病理學檢查結果（HE 染色 ×200），紅箭所指區域為MTC區域，黑箭所指區域為PTC區域，藍箭所指區域為兩成分交織區域。d～i： 原發灶和轉移灶免疫組化檢測結果（×200、×100），d～f依次為原發灶Pax-8、Tg和TTF-1，圖中左上為MTC部分、右下為PTC部分；g～i依次為轉移灶CTn、Tg和TTF-1，圖中左上為PTC部分、右下為MTC部分
考慮患者頸側區淋巴結繼發惡性腫瘤轉移可能，遂行甲狀腺癌根治術（甲狀腺全部切除術+中央區淋巴結清掃）+雙頸側區淋巴結（雙頸側Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、VB區、頸動脈三角、肌間淋巴結）清掃術。手術順利完成，術后病理學檢查結果：右葉 PTC，腫瘤最大徑0.6 cm；左葉 MMPTC（腫瘤大部分為MTC成分，PTC成分約占10%），3個病灶（最大徑分別為4.5、0.6 和0.7 cm），見圖1b。左側中央區淋巴結見MTC轉移（5/5），右側中央區淋巴結見MTC轉移（1/3），左頸側區共計淋巴結轉移8枚（8/59），其中1枚為MMPTC轉移，最大徑1.8 cm（圖1c），余7枚為MTC轉移；右頸側區共計淋巴結轉移9枚（9/20），其中1枚為MMPTC轉移，最大徑0.8 cm，余8枚為MTC轉移。免疫組織化學（以下簡稱“免疫組化”）檢查（圖1d-1i）: TTF-1（+），Pax-8（部分+），CTn（+），Ki67（約5%+），CEA（+），CD56（+），Tg（部分 +）。患者術后第16天時復查血清CTn為196.3 ng/L，CEA 5.98 μg/L；術后第3個月時復查：血清CTn 183.3 ng/L，CEA 5.98 μg/L。聯合核醫學科對患者情況進行評估，暫未行碘-131治療。患者已存活6個月余，現仍在隨訪中。
2 文獻資料
檢索國內外數據庫，時間跨度設置為2000– 2023年。在中文數據庫（知網、萬方、維普）進行檢索，獲得文獻11篇，通過閱讀標題、摘要和正文，剔除不相關文獻4篇，最后納入7篇中文文獻。 在外文數據庫（PubMed、Web of Science）進行檢索，獲得英文文獻31篇，通過閱讀標題、摘要和正文，剔除不相關文獻15篇，最后納入16篇英文文獻。 中英文合計納入文獻23篇[3-25]，具體見表1。共計報道27例，其中男11例，女16例； 年齡6～77歲，癌灶直徑從0.4～10.0 cm不等。
表1
檢索2000–2023年期間國內外文獻報道的病例資料
其中有18例因偶然或體檢發現單純頸部包塊而就診，3例患者因結節壓迫食管出現吞咽不適就醫，1例患者因腫瘤壓迫侵襲喉返神經導致聲音嘶啞就醫，1例因結節較大壓迫氣管呼吸困難就診，2例合并多發性內分泌腺瘤病2A型（multiple endocrine neoplasia， MEN2A）就診。由此提示，MMPTC早期癥狀并不明顯，當結節逐漸增大到一定程度，對氣管、食管或喉返神經造成壓迫時才出現吞咽困難、呼吸困難、聲音嘶啞等癥狀。超聲及CT影像學特點多數病例未作描述。
實驗室檢查方面：除2例無CTn和CEA升高外，余提及血檢的病例均有CTn與CEA的升高。細胞學檢驗方面：除10例細針穿刺細胞學（fine-needle aspiration cytology，FNAC）檢查未提及外，余17例術前均行FNAC檢查，結果提示以MTC、PTC為主，其中1例穿刺結果提示為高級分化型PTC，1例提示為意義不明確的非典型病變。
治療方面：治療方案均采用手術切除，以甲狀腺全/次全切術為主，國內提及具體手術方式的案例均行中央區淋巴結清掃，國外案例除可疑中央區/側區淋巴結轉移外，選擇性行中央區淋巴結清掃。 后續治療方面：7例患者術后行碘-131放射治療；除10例隨訪復發情況未提及或失訪以外，余17例隨訪時間2個月至20年不等，2例出現復發，其中1例術后20個月后復發二次手術行頸側區淋巴結清掃，3年后行靶向治療，1例術后6個月影像學檢查提示可疑淋巴結復發，密切觀察中。所有隨訪患者中，無死亡病例。
3 討論
3.1 MMPTC病因與臨床特點
MMPTC病因現階段還不甚清楚，其發病機制目前有以下幾種假說[26]。第1種“同干細胞起源論” ：胚胎發育過程中同一干細胞分化為濾泡上皮細胞與濾泡旁細胞，繼而發展成為MTC與PTC的混合體。第2種是“發散分化理論” ：認為C細胞和甲狀腺濾泡來源于后鰓體和實體細胞巢的殘余物。第3種是“場效應理論” ：該理論提出濾泡細胞和C細胞同時轉化是共同腫瘤刺激因子作用的結果。第4種是“人質理論” ：認為非腫瘤性濾泡細胞被MTC細胞困住，并通過分泌影響因子刺激其增殖，而后濾泡細胞增殖過程中獲得的遺傳改變導致其向腫瘤轉化。最后一種是“碰撞理論” ：認為兩個獨立的腫瘤通過簡單的巧合混合于同一個病變中。目前前兩種是較為主流的假說。本病例某種程度上支持“人質理論”，表現為PTC成分裹挾于MTC成分之中；但其混合性轉移灶的存在似乎用“同干細胞起源論”解釋更為合理。
MMPTC臨床上多因發現頸部腫塊或體檢發現甲狀腺結節而就診。在 25% 的病例中通常表現為無癥狀、可觸及的孤立性結節，伴有淋巴結轉移[21]。還有極少數MMPTC病例作為遺傳綜合征（如MEN2A型）的伴隨疾病發生，初始癥狀可表現為頭痛、心悸、惡心等。回顧本例患者雖術中發現腫瘤侵襲神經，但術前無特殊不適，與既往報道的分化型甲狀腺癌常見臨床表現無明顯差異。此外，在極少病例中檢測到與MTC相似或不同的RET突變。既往有文獻[11]總結MMFCC男性患者偏多，男女比約為1.3∶1。但根據筆者報道的本例以及回顧文獻報道的27例（男∶女=12例∶16例）以及綜合美國NCDB大樣本回顧性研究[27]來看，MMPTC患者女性略多于男性，男女性別比約為1∶1.3，且多為中老年。原報道男女比可能與既往文獻數量較少、混雜MTC合并PTC或MTC混合FTC病例有關。
總結MMPTC的臨床特點：表現以頸部無痛性腫塊/甲狀腺結節為主，或伴有頸部淋巴結腫大，結節總體較PTC或MTC偏大，發病以中老年患者為主，女性略多于男性。
3.2 MMPTC的診斷與評估要點
MMPTC診斷上與甲狀腺結節評估流程是一致的。 MMPTC的超聲影像[9, 15]可表現為等回聲、實性低回聲結節，或伴有結節內微鈣化及周圍血供豐富，此外無其他明顯特異性表現。FNAC有一定的局限性：由于MTC本身可顯示出廣泛的形態模式并能模仿不同的腫瘤類型，FNAC對MTC的檢出率僅為58.3%[28]。對于MMPTC，穿刺取材的細胞檢材很有限，對于少量成分的混合可能無法做出判斷，根據穿刺所獲取的成分不同，可提示為MTC或PTC。 綜合既往文獻報道大多MMPTC有Ctn與CEA的升高，因此Ctn與CEA的篩查是十分必要的，當出現CEA和Ctn升高時，細胞學檢查應更為積極。目前尚無共識確定獲得足夠樣品所需的最低FNAC取樣次數，通過既往文獻對于穿刺材料的回顧與復核，有機構建議每個甲狀腺結節穿刺取樣4～6次。在穿刺病理學檢查結果模棱兩可的情況下，免疫組化檢測有一定的幫助，表現為濾泡部分甲狀腺球蛋白（+），CTn（?），髓樣部分反之，其效能仍受檢材質量的限制。值得注意的是，當出現穿刺結果提示PTC而血清CEA與CTn明顯升高這種細胞學與血檢指標“相違背”的情況時，需警惕MMPTC的發生。據2020版甲狀腺髓樣癌指南[29]建議，當血清CEA與CTn升高時，應行穿刺洗脫液CTn檢測，這對提升診斷準確率有一定的幫助。本病例考慮到患者血清CEA與CTn明顯升高，且頸側區可疑淋巴結轉移，穿刺洗脫液CTn結果不影響手術方式的擬定，故未行穿刺洗脫液CTn檢測。
在組織學上，真正的MMPTC應具有兩種成分緊密混合的形態學證據以及兩種不同類型分化的免疫組織化學證據。理想情況下，混合成分也可見于轉移灶，本病例的混合性轉移灶也從側面反映出原發癌灶的交叉混合。 MMPTC需與MTC合并PTC（MTC-PTC）相鑒別，相較于MMPTC的“真混合” ，MTC-PTC主要特征更多體現在“并存” 。并且根據大型機構對其MTC的回顧研究[30]表明，MTC合并PTC發病率占MTC總體的13.8%，其中家族性MTC的患者表現出更高的合并PTC發病率。 綜合國內外報道，總結MTC-PTC的特點：MTC與PTC癌灶之間相互獨立，無結構交錯并同時存在于單側或雙側甲狀腺腺葉內。兩者鑒別的意義在于部分MTC-PTC的患者僅合并微小MTC，且并無明顯CTn和CEA升高，此時準確的病理學診斷對于已行腺葉切除的患者后續是否選擇補充殘葉切除能提供一定的依據。且有研究[31]表明，MTC-PTC的TNM分期高于MMPTC。
MMFCC濾泡來源的成分可以具有濾泡和管狀結構，也可以顯示乳頭狀生長伴乳頭狀癌核特征。 每種成分的量因腫瘤而異[32]。 其中MMPTC亞型總的來說 MTC 占優勢，PTC 通常在腫瘤中占小部分（＜25%），腫瘤整體以MTC特征為主。免疫組化標記腫瘤中的 PTC 成分Tg（+），而CTn（–）；MTC 成分則Tg（–）、CTn（+）。因此，Tg和CTn標志物能幫助診斷兩種成分[8]。有研究[33]表明，免疫組化RAS突變，特別是HRAS突變，現被證實是RET突變陰性散發性MTC的既定驅動因素。這也與本病例穿刺HRAS（+）、余RET等基因突變陰性的情況相吻合。Negura等[34]比較分析了MMPTC病理特征，發現主要癌灶的成分比次要癌灶更具侵襲性。占比無明顯區分度時，多數情況下髓樣部分比乳頭狀部分更具侵襲性，但也比單純MTC更具侵襲性。此外，MMPTC患者也比單純PTC患者更可能出現多灶性疾病，且MMPTC的甲狀腺腺外侵襲的比例也高于MTC與PTC。
3.3 治療與預后
MMPTC治療上均以手術為主要手段，完善的術前評估，精準合理的手術范圍對于MMPTC十分重要。目前無明確的指南對兩者進行指導，但現有的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）與MTC指南有很大的參考價值。對于散發性 MTC 患者，由于其較高的多灶和雙側發病概率，主流以全甲狀腺切除術為主，結合復習的文獻，除1例行單側腺葉切除外，余基本以全/次全甲狀腺切除術為主，這與MTC手術方式也基本一致。國內一般同時行雙側預防性中央區淋巴結清掃術，對于所有MTC 患者，cN1b 均提示需行治療性側頸淋巴結清掃治療方式[29]，這也與cN1b的DTC患者推薦的手術方式一致。
在后續治療與預后方面，針對MMPTC，MTC和PTC成分所占的權重是需要考量的指標，以髓樣癌占優勢者預后與髓樣癌相似[13]。在長期隨訪中，MMPTC生存率低于PTC和甲狀腺濾泡癌，但優于單純的MTC[27]。筆者回顧文獻報道的27例患者中規律隨訪者有12例，其中2例復發，復發率約16.7%。患者術后應長期隨訪，復查Ctn和CEA。考慮到MMPTC混有DTC成分，結合國內MTC專家共識，術后應根據腫瘤復發危險度分層和促甲狀腺激素抑制治療的不良反應風險分層制定可行的個體化治療方案，依據 Tg的水平以及影像學檢查等方面進行評估綜合管理[29]。但MMPTC患者是否行碘-131治療存在一定的爭議[35]，MTC部分屬于C細胞來源的腫瘤，本身不攝碘，而其中存在的少量PTC成分在與MTC混雜后在碘治療后效果如何仍未知，是否采取治療需要根據患者自身健康條件與淋巴結轉移情況個體化選擇。
總之，涉及MMPTC病例總體偏少，現有報道大多隨訪時間也較短，仍需更多的臨床資料提供依據以期指導治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張競軼直接參與本文的數據收集并負責文章撰寫；黃馳和王建華對文章的知識性內容做批評性審閱；曾錚參與本文病理相關內容的指導；徐書杭對本文進行支持指導。
倫理聲明：本研究通過了江蘇省中西醫結合醫院倫理委員會的審批（批文編號：2023-LWKYZ-023）。
混合性甲狀腺癌（mixed subtype thyroid cancer，MSTC）是指甲狀腺同一病灶內具有兩種或兩種以上不同類型細胞混合而成的惡性腫瘤，根據細胞來源的不同將MTSC分為了兩大類[1]： 第一類為濾泡細胞和濾泡旁細胞共同來源，即混合性髓樣-濾泡細胞癌（mixed medullary and follicular cell carcinomas，MMFCC）；第二類為單一濾泡細胞來源，單源性腫瘤多重分化，即由不同分化程度的濾泡上皮細胞類型腫瘤混合而成。 MMFCC中濾泡細胞癌泛指濾泡細胞來源的腫瘤，根據濾泡細胞的不同，具體又可再細分為甲狀腺混合性髓樣-乳頭狀癌亞型（mixed medullary and papillary thyroid carcinoma，MMPTC）與甲狀腺混合性髓樣-濾泡癌亞型（mixed medullary and follicular thyroid carcinoma，MMFTC）。 MSTC發病率極低，約占甲狀腺癌的0.13%[2]，MMPTC作為MSTC的一個亞型，偶見于各國的個案報道中。本例MMPTC特別之處在于混合成分不僅見于原發癌灶，也同時見于頸部轉移灶，故報道本病例并復習既往文獻報道病例資料，旨在提升臨床工作者對本病的認識。
1 病例資料
患者，男，66歲，因“發現甲狀腺結節1個月”收入筆者所在醫院。既往有高血壓、腦梗死病史。專科查體：左側甲狀腺可觸及約2.5 cm×2.0 cm大小的包塊，邊界清，質硬，無壓痛，包塊隨吞咽動作上下移動；右側甲狀腺未觸及明顯結節；頸部淺表淋巴結未觸及明顯腫大。輔助檢查：甲狀腺彈性彩色多普勒血流顯像（簡稱“彩超”）提示：甲狀腺左葉下極有一等回聲結節（2.57 cm×1.78 cm），形態不規則，邊界不清，縱橫比 ＜1，內部回聲明顯不均勻，后方回聲衰減，結節前后緣均到達前后被膜，可見腺外侵襲，結節周圍血流豐富，為TI-RADS 5級（圖1a）；甲狀腺右葉有一低回聲結節（0.46 cm×0.68 cm） TI-RADS 5級；左側頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區及右側區有腫大淋巴結，考慮繼發性改變可能。 “右葉”甲狀腺結節組織細針穿刺+基因檢測結果提示：為意義不明確的細胞非典型病變，BRAF（+）突變豐度2.40%； “右Ⅵ區淋巴結”膠樣成分伴多量異型上皮細胞巢，符合乳頭狀癌改變； “右Ⅵ區淋巴結”穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）>500 μg/L。 “左葉”甲狀腺結節組織細針穿刺+基因檢測結果提示：為意義不明確的細胞非典型病變，HRAS（+）突變豐度47.96%；余BRAF、RET、RAS和TERT基因未見突變或融合； “左Ⅱ區淋巴結”血性成分伴大量淋巴細胞，穿刺洗脫液Tg 為0.85 μg/L。 血清降鈣素（calcitonin，CTn） ＞2 000 ng/L，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）18.53 μg/L，余甲功、腎上腺素等指標未見異常。腎上腺彩超未見異常。否認髓樣癌家族史。結合患者癥狀、體征和輔助檢查結果，考慮甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）可能，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）不排除。
圖1
示患者術前甲狀腺超聲檢查及術后病理學檢查及免疫組化檢查結果
a：術前甲狀腺彩超檢查見左葉下極一實性、等回聲結節，TI-RADS 5級，黃箭所指為原發混合灶。b、c：分別為原發灶（b）和轉移灶（c）的病理學檢查結果（HE 染色 ×200），紅箭所指區域為MTC區域，黑箭所指區域為PTC區域，藍箭所指區域為兩成分交織區域。d～i： 原發灶和轉移灶免疫組化檢測結果（×200、×100），d～f依次為原發灶Pax-8、Tg和TTF-1，圖中左上為MTC部分、右下為PTC部分；g～i依次為轉移灶CTn、Tg和TTF-1，圖中左上為PTC部分、右下為MTC部分
考慮患者頸側區淋巴結繼發惡性腫瘤轉移可能，遂行甲狀腺癌根治術（甲狀腺全部切除術+中央區淋巴結清掃）+雙頸側區淋巴結（雙頸側Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、VB區、頸動脈三角、肌間淋巴結）清掃術。手術順利完成，術后病理學檢查結果：右葉 PTC，腫瘤最大徑0.6 cm；左葉 MMPTC（腫瘤大部分為MTC成分，PTC成分約占10%），3個病灶（最大徑分別為4.5、0.6 和0.7 cm），見圖1b。左側中央區淋巴結見MTC轉移（5/5），右側中央區淋巴結見MTC轉移（1/3），左頸側區共計淋巴結轉移8枚（8/59），其中1枚為MMPTC轉移，最大徑1.8 cm（圖1c），余7枚為MTC轉移；右頸側區共計淋巴結轉移9枚（9/20），其中1枚為MMPTC轉移，最大徑0.8 cm，余8枚為MTC轉移。免疫組織化學（以下簡稱“免疫組化”）檢查（圖1d-1i）: TTF-1（+），Pax-8（部分+），CTn（+），Ki67（約5%+），CEA（+），CD56（+），Tg（部分 +）。患者術后第16天時復查血清CTn為196.3 ng/L，CEA 5.98 μg/L；術后第3個月時復查：血清CTn 183.3 ng/L，CEA 5.98 μg/L。聯合核醫學科對患者情況進行評估，暫未行碘-131治療。患者已存活6個月余，現仍在隨訪中。
2 文獻資料
檢索國內外數據庫，時間跨度設置為2000– 2023年。在中文數據庫（知網、萬方、維普）進行檢索，獲得文獻11篇，通過閱讀標題、摘要和正文，剔除不相關文獻4篇，最后納入7篇中文文獻。 在外文數據庫（PubMed、Web of Science）進行檢索，獲得英文文獻31篇，通過閱讀標題、摘要和正文，剔除不相關文獻15篇，最后納入16篇英文文獻。 中英文合計納入文獻23篇[3-25]，具體見表1。共計報道27例，其中男11例，女16例； 年齡6～77歲，癌灶直徑從0.4～10.0 cm不等。
表1
檢索2000–2023年期間國內外文獻報道的病例資料
其中有18例因偶然或體檢發現單純頸部包塊而就診，3例患者因結節壓迫食管出現吞咽不適就醫，1例患者因腫瘤壓迫侵襲喉返神經導致聲音嘶啞就醫，1例因結節較大壓迫氣管呼吸困難就診，2例合并多發性內分泌腺瘤病2A型（multiple endocrine neoplasia， MEN2A）就診。由此提示，MMPTC早期癥狀并不明顯，當結節逐漸增大到一定程度，對氣管、食管或喉返神經造成壓迫時才出現吞咽困難、呼吸困難、聲音嘶啞等癥狀。超聲及CT影像學特點多數病例未作描述。
實驗室檢查方面：除2例無CTn和CEA升高外，余提及血檢的病例均有CTn與CEA的升高。細胞學檢驗方面：除10例細針穿刺細胞學（fine-needle aspiration cytology，FNAC）檢查未提及外，余17例術前均行FNAC檢查，結果提示以MTC、PTC為主，其中1例穿刺結果提示為高級分化型PTC，1例提示為意義不明確的非典型病變。
治療方面：治療方案均采用手術切除，以甲狀腺全/次全切術為主，國內提及具體手術方式的案例均行中央區淋巴結清掃，國外案例除可疑中央區/側區淋巴結轉移外，選擇性行中央區淋巴結清掃。 后續治療方面：7例患者術后行碘-131放射治療；除10例隨訪復發情況未提及或失訪以外，余17例隨訪時間2個月至20年不等，2例出現復發，其中1例術后20個月后復發二次手術行頸側區淋巴結清掃，3年后行靶向治療，1例術后6個月影像學檢查提示可疑淋巴結復發，密切觀察中。所有隨訪患者中，無死亡病例。
3 討論
3.1 MMPTC病因與臨床特點
MMPTC病因現階段還不甚清楚，其發病機制目前有以下幾種假說[26]。第1種“同干細胞起源論” ：胚胎發育過程中同一干細胞分化為濾泡上皮細胞與濾泡旁細胞，繼而發展成為MTC與PTC的混合體。第2種是“發散分化理論” ：認為C細胞和甲狀腺濾泡來源于后鰓體和實體細胞巢的殘余物。第3種是“場效應理論” ：該理論提出濾泡細胞和C細胞同時轉化是共同腫瘤刺激因子作用的結果。第4種是“人質理論” ：認為非腫瘤性濾泡細胞被MTC細胞困住，并通過分泌影響因子刺激其增殖，而后濾泡細胞增殖過程中獲得的遺傳改變導致其向腫瘤轉化。最后一種是“碰撞理論” ：認為兩個獨立的腫瘤通過簡單的巧合混合于同一個病變中。目前前兩種是較為主流的假說。本病例某種程度上支持“人質理論”，表現為PTC成分裹挾于MTC成分之中；但其混合性轉移灶的存在似乎用“同干細胞起源論”解釋更為合理。
MMPTC臨床上多因發現頸部腫塊或體檢發現甲狀腺結節而就診。在 25% 的病例中通常表現為無癥狀、可觸及的孤立性結節，伴有淋巴結轉移[21]。還有極少數MMPTC病例作為遺傳綜合征（如MEN2A型）的伴隨疾病發生，初始癥狀可表現為頭痛、心悸、惡心等。回顧本例患者雖術中發現腫瘤侵襲神經，但術前無特殊不適，與既往報道的分化型甲狀腺癌常見臨床表現無明顯差異。此外，在極少病例中檢測到與MTC相似或不同的RET突變。既往有文獻[11]總結MMFCC男性患者偏多，男女比約為1.3∶1。但根據筆者報道的本例以及回顧文獻報道的27例（男∶女=12例∶16例）以及綜合美國NCDB大樣本回顧性研究[27]來看，MMPTC患者女性略多于男性，男女性別比約為1∶1.3，且多為中老年。原報道男女比可能與既往文獻數量較少、混雜MTC合并PTC或MTC混合FTC病例有關。
總結MMPTC的臨床特點：表現以頸部無痛性腫塊/甲狀腺結節為主，或伴有頸部淋巴結腫大，結節總體較PTC或MTC偏大，發病以中老年患者為主，女性略多于男性。
3.2 MMPTC的診斷與評估要點
MMPTC診斷上與甲狀腺結節評估流程是一致的。 MMPTC的超聲影像[9, 15]可表現為等回聲、實性低回聲結節，或伴有結節內微鈣化及周圍血供豐富，此外無其他明顯特異性表現。FNAC有一定的局限性：由于MTC本身可顯示出廣泛的形態模式并能模仿不同的腫瘤類型，FNAC對MTC的檢出率僅為58.3%[28]。對于MMPTC，穿刺取材的細胞檢材很有限，對于少量成分的混合可能無法做出判斷，根據穿刺所獲取的成分不同，可提示為MTC或PTC。 綜合既往文獻報道大多MMPTC有Ctn與CEA的升高，因此Ctn與CEA的篩查是十分必要的，當出現CEA和Ctn升高時，細胞學檢查應更為積極。目前尚無共識確定獲得足夠樣品所需的最低FNAC取樣次數，通過既往文獻對于穿刺材料的回顧與復核，有機構建議每個甲狀腺結節穿刺取樣4～6次。在穿刺病理學檢查結果模棱兩可的情況下，免疫組化檢測有一定的幫助，表現為濾泡部分甲狀腺球蛋白（+），CTn（?），髓樣部分反之，其效能仍受檢材質量的限制。值得注意的是，當出現穿刺結果提示PTC而血清CEA與CTn明顯升高這種細胞學與血檢指標“相違背”的情況時，需警惕MMPTC的發生。據2020版甲狀腺髓樣癌指南[29]建議，當血清CEA與CTn升高時，應行穿刺洗脫液CTn檢測，這對提升診斷準確率有一定的幫助。本病例考慮到患者血清CEA與CTn明顯升高，且頸側區可疑淋巴結轉移，穿刺洗脫液CTn結果不影響手術方式的擬定，故未行穿刺洗脫液CTn檢測。
在組織學上，真正的MMPTC應具有兩種成分緊密混合的形態學證據以及兩種不同類型分化的免疫組織化學證據。理想情況下，混合成分也可見于轉移灶，本病例的混合性轉移灶也從側面反映出原發癌灶的交叉混合。 MMPTC需與MTC合并PTC（MTC-PTC）相鑒別，相較于MMPTC的“真混合” ，MTC-PTC主要特征更多體現在“并存” 。并且根據大型機構對其MTC的回顧研究[30]表明，MTC合并PTC發病率占MTC總體的13.8%，其中家族性MTC的患者表現出更高的合并PTC發病率。 綜合國內外報道，總結MTC-PTC的特點：MTC與PTC癌灶之間相互獨立，無結構交錯并同時存在于單側或雙側甲狀腺腺葉內。兩者鑒別的意義在于部分MTC-PTC的患者僅合并微小MTC，且并無明顯CTn和CEA升高，此時準確的病理學診斷對于已行腺葉切除的患者后續是否選擇補充殘葉切除能提供一定的依據。且有研究[31]表明，MTC-PTC的TNM分期高于MMPTC。
MMFCC濾泡來源的成分可以具有濾泡和管狀結構，也可以顯示乳頭狀生長伴乳頭狀癌核特征。 每種成分的量因腫瘤而異[32]。 其中MMPTC亞型總的來說 MTC 占優勢，PTC 通常在腫瘤中占小部分（＜25%），腫瘤整體以MTC特征為主。免疫組化標記腫瘤中的 PTC 成分Tg（+），而CTn（–）；MTC 成分則Tg（–）、CTn（+）。因此，Tg和CTn標志物能幫助診斷兩種成分[8]。有研究[33]表明，免疫組化RAS突變，特別是HRAS突變，現被證實是RET突變陰性散發性MTC的既定驅動因素。這也與本病例穿刺HRAS（+）、余RET等基因突變陰性的情況相吻合。Negura等[34]比較分析了MMPTC病理特征，發現主要癌灶的成分比次要癌灶更具侵襲性。占比無明顯區分度時，多數情況下髓樣部分比乳頭狀部分更具侵襲性，但也比單純MTC更具侵襲性。此外，MMPTC患者也比單純PTC患者更可能出現多灶性疾病，且MMPTC的甲狀腺腺外侵襲的比例也高于MTC與PTC。
3.3 治療與預后
MMPTC治療上均以手術為主要手段，完善的術前評估，精準合理的手術范圍對于MMPTC十分重要。目前無明確的指南對兩者進行指導，但現有的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）與MTC指南有很大的參考價值。對于散發性 MTC 患者，由于其較高的多灶和雙側發病概率，主流以全甲狀腺切除術為主，結合復習的文獻，除1例行單側腺葉切除外，余基本以全/次全甲狀腺切除術為主，這與MTC手術方式也基本一致。國內一般同時行雙側預防性中央區淋巴結清掃術，對于所有MTC 患者，cN1b 均提示需行治療性側頸淋巴結清掃治療方式[29]，這也與cN1b的DTC患者推薦的手術方式一致。
在后續治療與預后方面，針對MMPTC，MTC和PTC成分所占的權重是需要考量的指標，以髓樣癌占優勢者預后與髓樣癌相似[13]。在長期隨訪中，MMPTC生存率低于PTC和甲狀腺濾泡癌，但優于單純的MTC[27]。筆者回顧文獻報道的27例患者中規律隨訪者有12例，其中2例復發，復發率約16.7%。患者術后應長期隨訪，復查Ctn和CEA。考慮到MMPTC混有DTC成分，結合國內MTC專家共識，術后應根據腫瘤復發危險度分層和促甲狀腺激素抑制治療的不良反應風險分層制定可行的個體化治療方案，依據 Tg的水平以及影像學檢查等方面進行評估綜合管理[29]。但MMPTC患者是否行碘-131治療存在一定的爭議[35]，MTC部分屬于C細胞來源的腫瘤，本身不攝碘，而其中存在的少量PTC成分在與MTC混雜后在碘治療后效果如何仍未知，是否采取治療需要根據患者自身健康條件與淋巴結轉移情況個體化選擇。
總之，涉及MMPTC病例總體偏少，現有報道大多隨訪時間也較短，仍需更多的臨床資料提供依據以期指導治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張競軼直接參與本文的數據收集并負責文章撰寫；黃馳和王建華對文章的知識性內容做批評性審閱；曾錚參與本文病理相關內容的指導；徐書杭對本文進行支持指導。
倫理聲明：本研究通過了江蘇省中西醫結合醫院倫理委員會的審批（批文編號：2023-LWKYZ-023）。
