筆者通過回顧膽囊癌藥物治療的臨床研究，對膽囊癌轉化治療的現狀進行了闡述。多數膽囊癌在診斷時即為晚期，惡性程度高，手術切除率低，預后差。隨著轉化治療的逐漸開展，系統治療聯合外科手術切除的治療模式提高了局部進展期或晚期膽囊癌患者的手術切除率，改善了患者預后。目前已發表的膽囊癌轉化治療研究中多以回顧性研究為主，缺乏大型、多中心的前瞻性研究，且治療方案仍以化學藥物治療為基礎，缺乏聯合靶向和免疫治療的研究。期待更多高質量的臨床研究可以對膽囊癌轉化治療方式作出一線推薦。
引用本文： 單季軍, 王添琳, 李相成. 膽囊癌轉化治療的研究現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(4): 385-391. doi: 10.7507/1007-9424.202303020 復制
膽囊癌通常起源于膽囊黏膜上皮，為膽道系統最常見且預后最差的惡性腫瘤[1]。2020年全球有1 930萬新診斷癌癥患者和近1 000萬癌癥相關死亡病例，膽囊癌占新診斷癌癥患者的0.6%和癌癥相關死亡患者的0.9%[2]。迄今為止，根治性手術仍是膽囊癌患者獲得長期生存的唯一方法。但是膽囊癌初始發病隱匿、惡性程度高、侵襲性強且易轉移擴散，只有約10%~20%的患者能夠得到早期診斷[3-4]，大多數患者診斷時即為晚期，喪失了手術機會，晚期膽囊癌患者5年生存率僅為5%~15%[5]。近年來膽囊癌轉化治療的探索，使得部分局部進展期或晚期膽囊癌患者獲得了手術機會，改善了生存預后。因此，如何將局部進展期或晚期的膽囊癌患者通過轉化治療后獲得R0切除是膽道外科醫生應該關注的臨床問題。
1 轉化治療的定義
轉化治療是指通過將化學藥物治療、放射治療、靶向和免疫治療、局部治療等手段進行組合應用，將原來無法切除的腫瘤轉化為可切除的腫瘤，從而提高手術切除率和改善治療效果的方法。
在當前開展的膽囊癌轉化治療的相關臨床試驗的患者選擇過程中，轉化治療與新輔助治療在患者選擇方面往往會存在一些重疊。新輔助治療是指在手術治療之前，對癌癥患者進行藥物治療、放射治療、靶向治療、免疫治療或其他局部治療的方法，它與手術后輔助治療相對應。廣義的新輔助治療指的是手術前一系列的治療方式，包括對不可切除腫瘤進行的轉化治療；但是嚴格來講，新輔助治療的目標患者僅為可以接受外科手術的患者，其目的是在手術前縮小腫瘤體積，降低手術難度，優化手術切除范圍，減少術后復發和提高患者長期生存。例如，乳腺癌的新輔助治療可以為患者提供接受保乳手術的機會，或者對于結直腸癌患者可以縮小手術切除范圍并保留肛門。但是新輔助治療也存在一些缺點，比如可能會延長治療時間、增加治療成本等。轉化治療通常適用于不可手術切除或者交界可切除的患者，目的是創造手術干預的機會，進而延長患者生存時間。因此，適合接受轉化治療的患者是符合姑息治療條件的患者亞組。目前對轉化治療和新輔助治療納入患者的沖突在很大程度上是由于對于不可切除的定義尚未達成共識。
轉化治療最早用于結直腸癌肝轉移的治療[6]， 現已用于胃癌[7]、結直腸癌[8]、肝細胞癌[9]、胰腺癌[10]、膽道惡性腫瘤[11]等。需要注意的是，轉化治療并不總是成功的，一些患者即使進行了積極的治療，也可能無法切除；此外，這些治療可能會產生嚴重的副作用，應在多學科協作團隊（multidisciplinary team，MDT）下仔細監測和管理這些副作用。
總之，膽囊癌的轉化治療是一種旨在使最初不可切除的腫瘤經過治療后可進行根治性手術切除的方法。轉化治療的決定應由MDT討論后做出，并且在整個治療過程中密切監測患者。
2 膽囊癌轉化治療的研究進展
目前膽囊癌的轉化治療還未廣泛開展，尚缺乏大型的多中心的前瞻性研究。但是膽囊癌藥物治療方面的進步依然為轉化治療提供了一些明確的方向。
2.1 以化學藥物方案為基礎的轉化治療
膽囊癌的標準化學藥物治療方案是吉西他濱聯合順鉑（gemcitabine plus cisplatin，GC），GC方案較單獨使用吉西他濱方案具有生存獲益（中位總生存期分別為11.7個月和9個月）[12]；后又出現以吉西他濱為基礎的其他化學藥物方案，包括吉西他濱聯合替吉奧[13]、吉西他濱聯合奧沙利鉑[14]、GC聯合白蛋白結合型紫杉醇[15]、GC聯合替吉奧[16]等。這些化學藥物方案使部分局部進展期或晚期膽囊癌患者獲得了客觀緩解，甚至重新獲得了手術機會。因此，一些研究團隊開始探索手術能否為這些轉化治療后獲得緩解的患者帶來生存獲益。
國內外均有轉化治療成功后手術切除的個案報道[17-20]。2017年，Creasy等[21]在回顧性研究中分析了1992–2015年間74例局部進展期膽囊癌或區域淋巴結陽性患者的轉化治療（該研究中局部進展期定義為患者出現黃疸或血管或膽管受累而無法切除），經過以吉西他濱或鉑類為基礎的化學藥物治療后，客觀緩解率為25.7%（19/74），疾病控制率為51.4%（38/74），最終有22例患者獲得了手術機會，其中10例（14%）達到了根治性切除，而且獲得根治性切除者較非根治切除者明顯獲得了更長的生存期（中位生存期分別為50.1個月和10.8個月）。該項研究結果提示了部分局部進展期膽囊癌患者對化學藥物治療有反應，并通過根治性手術改善了預后。但是由于此研究是回顧性研究，受到固有的選擇偏差和數據缺失的影響，選定的群體可能不能完全代表整個局部進展期膽囊癌或淋巴結受累的膽囊癌患者的情況。2020年，Noji等[22]報道了一項最初無法切除的膽道惡性腫瘤轉化治療后手術的多中心回顧性研究，研究中有10例膽囊癌患者，這10例患者轉化治療后接受手術者5年生存率為38.2%，中位生存時間為34.3個月，優于僅接受化學藥物治療的患者，因此提出，轉化治療似乎會使某些特定患者獲益。但在該研究中，各解剖亞組缺少亞組分析，同時各研究機構間沒有統一的轉化治療方案以及客觀緩解率的統計；并且由于是回顧性研究，手術可行性與手術時機的確立各機構間也缺乏統一標準。2022年，SWOG 1815研究[23]報道了GC聯合白蛋白結合型紫杉醇方案對于局部進展期膽囊癌患者的客觀緩解率為28%，與GC方案比較接近（21%），差異無統計學意義（P=0.74），為轉化治療的化學藥物治療方案提供了另一種選擇。國內新華醫院龔偉教授團隊正在進行相關探索[24]。
由于GC聯合替吉奧方案在晚期膽道惡性腫瘤中較高的客觀緩解率（41.4%）[16]，2023年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會上一項研究[25]則開始招募臨界可切除的膽道惡性腫瘤患者進行新輔助治療的探索。迄今為止，絕大部分轉化治療以化學藥物為基礎，能為部分膽囊癌患者帶來生存獲益，但是總體獲益依然有限。
2.2 以靶向藥物為基礎的轉化治療
隨著腫瘤基因組學的發展，靶向藥物在膽囊癌中也開始嶄露頭角，其中最為引人注目的是針對人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶點的一系列研究。在膽囊癌患者中約有15%~20%會出現HER2的改變（包括擴增、突變等）[26]。已有幾種具有不同作用機制的HER2靶向藥物已被批準用于治療乳腺癌[27]、胃癌[28]等患者。一項Ⅰ期多中心臨床研究[29]探索了澤尼達妥單抗（zanidatamab），它針對HER2的兩個非重疊結構域的雙抗對于HER2擴增患者有效，在22例晚期膽道惡性腫瘤（包括13例膽囊癌）患者中取得了38%的客觀緩解率。值得注意的是，這項研究納入的患者中多數曾有復雜的治療史，28%的患者在納入這項研究前曾經接受過HER2靶向治療，這可能會影響觀察到的抗腫瘤活性，意味著它可能具有更高的抗腫瘤活性，值得在晚期膽囊癌患者中進行進一步研究（NCT04466891為其后續膽道惡性腫瘤研究）。2022年，HERB試驗[30]則探索了HER2單抗T-DXd及DNA拓撲酶抑制劑偶聯藥物在表達HER2的膽道癌患者（包括低表達）中的有效性，在HER2高表達患者中取得了36.4%（8/22）的客觀緩解率，甚至在HER2低表達患者中也取得了12.5%（1/8）的客觀緩解率。MyPathway試驗[31]中HER2擴增患者獲得了22.5%的客觀緩解率。TAPUR試驗[32]中HER2/3突變或擴增的膽道癌患者取得了31.0%（9/29）的客觀緩解率。這些結果都提示，將HER2靶向藥物作為膽囊癌轉化治療的探索方案是值得研究的領域。
2023年，美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會上報道的CTX-009是一種血管內皮細胞生長因子受體2及其下游Notch/靶向δ樣配體4雙抗研究[33]，探索了它在晚期膽道癌后線治療中的客觀緩解率為37.5%，中位無疾病生存時間為9.4個月，但是其治療相關不良事件發生率為100%，需要更多安全性及有效性的探索。其他的一些靶點諸如異檸檬酸脫氫酶1基因（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）、成纖維細胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）、BRAF等雖然在一些試驗中顯示出了不錯的效果，但是它們在膽囊癌中突變率均較低（IDH1約為2%，FGFR2約為3%，BRAF約為4%）[34]，它們作為轉化治療的藥物價值的探索因而受限。
2.3 以免疫治療為基礎的轉化治療
免疫治療是目前腫瘤研究的熱點，帕博利珠單抗（pembrolizumab）已被批準用于微衛星高度不穩定性或錯配修復缺失的患者[35]。膽囊癌自然也不例外，幾項涉及免疫檢查點抑制劑治療膽囊癌患者的臨床研究也顯示出良好的結果。比如本課題組2020年報道了卡瑞利珠單抗（camrelizumab，程序性死亡受體1單抗）聯合吉西他濱和奧沙利鉑化學藥物方案一線治療晚期膽道惡性腫瘤患者（包括15例膽囊癌患者），客觀緩解率可達54%，疾病控制率高達89%[36]。TOPAZ-1是首個評估免疫治療聯合GC方案一線治療晚期膽道癌的Ⅲ期試驗，該研究納入了685例患者（包括171例膽囊癌患者），度伐利尤單抗（durvalumab，程序性死亡受體配體1抑制劑）聯合GC方案與安慰劑聯合GC方案相比，提高了患者客觀緩解率（26.7%比18.7%），延長了中位生存期（12.8個月比11.5個月），而且沒有增加不良事件反應率[37]。基于此，2022版美國國立綜合癌癥網絡和中國臨床腫瘤學會指南均將度伐利尤單抗聯合GC方案納入膽道癌一線治療首選方案。復旦大學中山醫院團隊利用吉西他濱聯合替吉奧聯合程序性死亡受體1抑制劑特瑞普利單抗（toripalimab）一線治療晚期膽道癌患者得到了類似的結果（客觀緩解率為30.6%，中位生存時間為15個月）[38]。2023年四川大學華西醫院團隊還報道了對于白蛋白結合型紫杉醇聯合程序性死亡受體1信迪利單抗（sintilimab）作為二線方案治療晚期膽道癌的研究，在22例可評估患者中取得了27.3%的客觀緩解率以及63.6%的疾病控制率，中位生存時間為12.6個月[39]。另有部分研究團隊也探索了免疫和靶向治療聯合方案的作用，如2023年鄭州大學附屬第一醫院團隊報道的信迪利單抗聯合安羅替尼治療晚期膽道癌，截至2021年12月30日，取得了30%的客觀緩解率及12.3個月的中位生存期[40]。南京醫科大學第一附屬醫院團隊也在進行HER2靶向聯合免疫治療不可切除的膽道癌患者的探索研究[41]。還有一些團隊也在探索免疫治療的有效標志物，包括程序性死亡受體配體1的綜合陽性分數[42]、Kras突變[43]等，以期待篩選合適的目標患者。以免疫治療為基礎的聯合治療方案在膽囊癌轉化治療中的應用前景值得深入探索。
3 目前的轉化治療經驗
筆者所在團隊根據自己中心的轉化治療經驗，總結了幾點目前膽囊癌轉化治療的關鍵因素：① 膽囊癌轉化治療患者的精準選擇；② 何種轉化治療方式；③ 轉化治療的療效評估；④ 轉化治療后手術時機的選擇。
3.1 轉化治療的患者選擇
對于如何篩選需要轉化治療的患者，目前缺乏統一標準。我國《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》[44]中提出了可切除性的原則：① 以R0切除為目標的膽囊及其鄰近器官癌灶切除和區域性淋巴結清掃；② 剩余肝臟功能可代償，可保留或重建其脈管結構；③ 患者可耐受手術創傷。
新華醫院團隊[24]從外科角度將膽囊癌分為4種情況，即可切除、臨界可切除、局部進展期及遠處轉移即晚期，對于其中臨界可切除和局部進展期膽囊癌的鑒別方面進行了詳細的論述，主要是基于血管重建的可行性、大范圍肝切除的耐受性和淋巴結侵犯，這種較為明確的論述有助于在臨床試驗中進一步規范指導轉化治療的患者選擇。
由于各中心對膽囊癌治療經驗的不同，完成復雜的血管重建，大范圍肝切除，周圍臟器切除，甚至肝臟聯合十二指腸切除對膽道外科醫生的技術提出了嚴苛的要求。故不同的中心對臨界可切除膽囊癌的界定標準或許并不一致。筆者認為，選擇膽囊癌轉化治療的目標患者，主要考慮血管切除后是否可重建以及是否可耐受大范圍肝切除。若腫瘤侵犯門靜脈主干或二級以上分支者無法重建；肝固有或肝總動脈受累者無法切除重建；腫瘤浸潤保留側肝管二級分支邊界（P、U點）；伴有肝門部淋巴結第8組或12組轉移且侵犯、包繞門靜脈或肝動脈無法切除；大范圍肝臟切除后剩余肝臟體積不夠者。以上這些患者可優先考慮進行轉化治療。
在臨床實踐過程中，制定恰當的手術計劃很困難，比如手術過于復雜，對患者創傷巨大，術后并發癥風險亦隨之越高，并且是否能夠生存獲益并不肯定，這種高風險的手術甚至會導致患者死亡，這導致許多團隊對于手術的取舍會有不同。但應該鼓勵詳細記錄這些手術影響因素，比如血管侵犯、淋巴結侵犯等，這有助于對于患者進行亞組分析，以便在以后的臨床試驗中為轉化治療方案納入合適的患者。
3.2 轉化治療方式選擇
對于采取何種轉化治療方式，這需要根據患者的具體情況和個體需求，采取靈活多變的治療方式，使治療多樣化、個體化及精準化，這往往需要由專業的MDT討論決定。目前的研究還是以吉西他濱為基礎的化學藥物治療占據主導。在免疫聯合治療取得進步的背景下，開展將它應用于轉化治療的研究應該被提上日程。
目前國內外的報道還是以GC方案為主。此外，其他中心探索使用了以吉西他濱為基礎的其他化學藥物治療方案，例如吉西他濱聯合紫杉醇、吉西他濱聯合替吉奧轉化治療后初始不可切除的膽囊癌患者成功進行了手術。5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑（FOLFIRINOX）方案在不可切除的膽囊癌轉化治療中也是可行的，反應令人鼓舞，雖然其毒性較高，但可控，其更高的反應率也使它成為在轉化治療探索中的一種新選擇[45]。
3.3 轉化治療后手術前的評估手段
膽道影像學檢查在膽囊癌術前評估中至關重要[46]。增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是膽囊癌分期的重要影像學檢查手段。腹部增強CT最常用于確定腫瘤是否侵犯周圍血管和鄰近器官，多排CT增強掃描對膽囊癌T分期的準確率為84%，對肝臟受累、血管侵犯、淋巴結腫大和遠處轉移的準確率為85%[47]。據文獻[48]報道，增強MRI與磁共振胰膽管造影對膽管和血管侵犯的敏感性為100%，而對肝臟浸潤、十二指腸浸潤、網膜轉移和淋巴結轉移的敏感性較低（56%）。正電子發射CT對于評估腫瘤分期和檢測是否存在遠處轉移也很重要。正電子發射CT對膽道惡性腫瘤患者區域淋巴結轉移的陽性預測值明顯高于多排CT（94.1%比77.5%，P=0.04）[49]。
轉化治療可能導致局部疾病狀態（膽囊腫塊或壁增厚）和鄰近器官受累的顯著變化。為了準確評估治療反應，必須仔細比較序貫影像學檢查。目前還沒有關于轉化治療后建議成像的指南。已發表的研究采用增強CT、MRI和（或）正電子發射CT進行分期和轉化治療后的反應評估。為了解決何種檢查方式最優的問題，需要進行精心設計的前瞻性研究驗證。放射學評估在膽囊癌患者進行分期和選擇合適的膽囊癌患者進行轉化治療以及轉化治療后反應評估中起著決定性作用。MDT中的放射科醫生在報告影像學檢查結果時必須了解局部進展期膽囊癌的特征，以便指導進一步管理轉化治療和根治性手術。
除了影像學檢查外，癌胚抗原、CA19-9等腫瘤標志物也可以提供一些指導，這些標志物的中位數水平隨著腫瘤負荷的增加而升高[50]。
總之，基于臨床實際的多種手段聯合檢測在今后的探索中也是不可或缺的。
3.4 轉化治療后手術時機的選擇
因為缺乏大規模的前瞻性研究，對于轉化治療后手術時機的選擇目前還沒有定論。長期轉化治療可能會影響器官功能，增加手術干預過程中的風險。多數研究者[51-54]建議縮小病灶以進行手術切除所需的化學藥物治療時間平均約為6個月。Noji等[22]認為，對最初不可切除的膽道惡性腫瘤至少進行3個月轉化治療后再進行手術。有文獻[55]報道1例初始不可切除的膽道癌患者，經過6個周期的治療后，腹部增強CT顯示腫瘤大小從45 mm減小到15 mm，淋巴結直接侵犯肝右動脈的情況有所減輕，獲得了R0切除。一項小樣本量研究[24]使用吉西他濱聯合紫杉醇進行轉化治療，4周期輔助化學藥物治療后評估，然后施行了手術切除。Satoi等[56]在胰腺癌中發現，接受轉化治療超過240 d（8個月）后再手術切除的胰腺癌患者的預后優于轉化治療＜240 d后再手術切除的患者，隨后許多研究將這一發現作為術前轉化治療期＞8個月的證據。然而胰腺癌轉化治療后手術的最佳治療期是否與膽囊癌一致尚不清楚，這是在以后開展相關臨床試驗中應該關注的重點。
轉化治療后手術時機的選擇是個體化的。目前尚無關于最初不可切除的膽囊癌轉化治療后手術的最佳時間的研究。原則上，當能實現腫瘤的R0切除即為最佳時機。由于腫瘤對化學藥物治療的耐藥性，過長的轉化治療或許會導致腫瘤進展。對于局部進展期膽囊癌來說，應在化學藥物治療方案無效前，即腫瘤達到完全或部分緩解時行手術切除，這需要專業的MDT來評估進行轉化治療后手術的可能性。
4 展望
目前，膽囊癌在所有肝膽惡性腫瘤中預后是比較差的，主要原因是大多數患者在發現時即為晚期，喪失了手術機會。目前轉化治療已在其他多種惡性腫瘤中得到了廣泛應用。膽囊癌的轉化治療仍有許多局限性，多為小規模及回顧性研究，缺乏多中心、大樣本的高質量研究，缺乏權威的治療方案，使轉化治療依舊處于起始探索階段。目前在轉化治療中主要使用化學藥物治療，而在分子靶向和免疫檢查點抑制劑時代應有更廣泛的精確治療方式選擇，未來需要更多的聯合治療研究。在以后的臨床試驗中需探究發現更可靠的生物標志物來建立轉化治療療效的預測模型，以更好地指導轉化治療方案的選擇。隨著越來越多的臨床研究出現，治療手段不斷進步，轉化治療會在以后的膽囊癌治療中占據不可或缺的地位。外科醫生在專注提高手術技巧的同時也應密切關注膽囊癌綜合治療的最新進展，以期為患者帶來最大的生存獲益。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：單季軍負責起草文章；王添琳負責資料的收集及文獻檢索；李相成負責審核并修改。
膽囊癌通常起源于膽囊黏膜上皮，為膽道系統最常見且預后最差的惡性腫瘤[1]。2020年全球有1 930萬新診斷癌癥患者和近1 000萬癌癥相關死亡病例，膽囊癌占新診斷癌癥患者的0.6%和癌癥相關死亡患者的0.9%[2]。迄今為止，根治性手術仍是膽囊癌患者獲得長期生存的唯一方法。但是膽囊癌初始發病隱匿、惡性程度高、侵襲性強且易轉移擴散，只有約10%~20%的患者能夠得到早期診斷[3-4]，大多數患者診斷時即為晚期，喪失了手術機會，晚期膽囊癌患者5年生存率僅為5%~15%[5]。近年來膽囊癌轉化治療的探索，使得部分局部進展期或晚期膽囊癌患者獲得了手術機會，改善了生存預后。因此，如何將局部進展期或晚期的膽囊癌患者通過轉化治療后獲得R0切除是膽道外科醫生應該關注的臨床問題。
1 轉化治療的定義
轉化治療是指通過將化學藥物治療、放射治療、靶向和免疫治療、局部治療等手段進行組合應用，將原來無法切除的腫瘤轉化為可切除的腫瘤，從而提高手術切除率和改善治療效果的方法。
在當前開展的膽囊癌轉化治療的相關臨床試驗的患者選擇過程中，轉化治療與新輔助治療在患者選擇方面往往會存在一些重疊。新輔助治療是指在手術治療之前，對癌癥患者進行藥物治療、放射治療、靶向治療、免疫治療或其他局部治療的方法，它與手術后輔助治療相對應。廣義的新輔助治療指的是手術前一系列的治療方式，包括對不可切除腫瘤進行的轉化治療；但是嚴格來講，新輔助治療的目標患者僅為可以接受外科手術的患者，其目的是在手術前縮小腫瘤體積，降低手術難度，優化手術切除范圍，減少術后復發和提高患者長期生存。例如，乳腺癌的新輔助治療可以為患者提供接受保乳手術的機會，或者對于結直腸癌患者可以縮小手術切除范圍并保留肛門。但是新輔助治療也存在一些缺點，比如可能會延長治療時間、增加治療成本等。轉化治療通常適用于不可手術切除或者交界可切除的患者，目的是創造手術干預的機會，進而延長患者生存時間。因此，適合接受轉化治療的患者是符合姑息治療條件的患者亞組。目前對轉化治療和新輔助治療納入患者的沖突在很大程度上是由于對于不可切除的定義尚未達成共識。
轉化治療最早用于結直腸癌肝轉移的治療[6]， 現已用于胃癌[7]、結直腸癌[8]、肝細胞癌[9]、胰腺癌[10]、膽道惡性腫瘤[11]等。需要注意的是，轉化治療并不總是成功的，一些患者即使進行了積極的治療，也可能無法切除；此外，這些治療可能會產生嚴重的副作用，應在多學科協作團隊（multidisciplinary team，MDT）下仔細監測和管理這些副作用。
總之，膽囊癌的轉化治療是一種旨在使最初不可切除的腫瘤經過治療后可進行根治性手術切除的方法。轉化治療的決定應由MDT討論后做出，并且在整個治療過程中密切監測患者。
2 膽囊癌轉化治療的研究進展
目前膽囊癌的轉化治療還未廣泛開展，尚缺乏大型的多中心的前瞻性研究。但是膽囊癌藥物治療方面的進步依然為轉化治療提供了一些明確的方向。
2.1 以化學藥物方案為基礎的轉化治療
膽囊癌的標準化學藥物治療方案是吉西他濱聯合順鉑（gemcitabine plus cisplatin，GC），GC方案較單獨使用吉西他濱方案具有生存獲益（中位總生存期分別為11.7個月和9個月）[12]；后又出現以吉西他濱為基礎的其他化學藥物方案，包括吉西他濱聯合替吉奧[13]、吉西他濱聯合奧沙利鉑[14]、GC聯合白蛋白結合型紫杉醇[15]、GC聯合替吉奧[16]等。這些化學藥物方案使部分局部進展期或晚期膽囊癌患者獲得了客觀緩解，甚至重新獲得了手術機會。因此，一些研究團隊開始探索手術能否為這些轉化治療后獲得緩解的患者帶來生存獲益。
國內外均有轉化治療成功后手術切除的個案報道[17-20]。2017年，Creasy等[21]在回顧性研究中分析了1992–2015年間74例局部進展期膽囊癌或區域淋巴結陽性患者的轉化治療（該研究中局部進展期定義為患者出現黃疸或血管或膽管受累而無法切除），經過以吉西他濱或鉑類為基礎的化學藥物治療后，客觀緩解率為25.7%（19/74），疾病控制率為51.4%（38/74），最終有22例患者獲得了手術機會，其中10例（14%）達到了根治性切除，而且獲得根治性切除者較非根治切除者明顯獲得了更長的生存期（中位生存期分別為50.1個月和10.8個月）。該項研究結果提示了部分局部進展期膽囊癌患者對化學藥物治療有反應，并通過根治性手術改善了預后。但是由于此研究是回顧性研究，受到固有的選擇偏差和數據缺失的影響，選定的群體可能不能完全代表整個局部進展期膽囊癌或淋巴結受累的膽囊癌患者的情況。2020年，Noji等[22]報道了一項最初無法切除的膽道惡性腫瘤轉化治療后手術的多中心回顧性研究，研究中有10例膽囊癌患者，這10例患者轉化治療后接受手術者5年生存率為38.2%，中位生存時間為34.3個月，優于僅接受化學藥物治療的患者，因此提出，轉化治療似乎會使某些特定患者獲益。但在該研究中，各解剖亞組缺少亞組分析，同時各研究機構間沒有統一的轉化治療方案以及客觀緩解率的統計；并且由于是回顧性研究，手術可行性與手術時機的確立各機構間也缺乏統一標準。2022年，SWOG 1815研究[23]報道了GC聯合白蛋白結合型紫杉醇方案對于局部進展期膽囊癌患者的客觀緩解率為28%，與GC方案比較接近（21%），差異無統計學意義（P=0.74），為轉化治療的化學藥物治療方案提供了另一種選擇。國內新華醫院龔偉教授團隊正在進行相關探索[24]。
由于GC聯合替吉奧方案在晚期膽道惡性腫瘤中較高的客觀緩解率（41.4%）[16]，2023年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會上一項研究[25]則開始招募臨界可切除的膽道惡性腫瘤患者進行新輔助治療的探索。迄今為止，絕大部分轉化治療以化學藥物為基礎，能為部分膽囊癌患者帶來生存獲益，但是總體獲益依然有限。
2.2 以靶向藥物為基礎的轉化治療
隨著腫瘤基因組學的發展，靶向藥物在膽囊癌中也開始嶄露頭角，其中最為引人注目的是針對人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶點的一系列研究。在膽囊癌患者中約有15%~20%會出現HER2的改變（包括擴增、突變等）[26]。已有幾種具有不同作用機制的HER2靶向藥物已被批準用于治療乳腺癌[27]、胃癌[28]等患者。一項Ⅰ期多中心臨床研究[29]探索了澤尼達妥單抗（zanidatamab），它針對HER2的兩個非重疊結構域的雙抗對于HER2擴增患者有效，在22例晚期膽道惡性腫瘤（包括13例膽囊癌）患者中取得了38%的客觀緩解率。值得注意的是，這項研究納入的患者中多數曾有復雜的治療史，28%的患者在納入這項研究前曾經接受過HER2靶向治療，這可能會影響觀察到的抗腫瘤活性，意味著它可能具有更高的抗腫瘤活性，值得在晚期膽囊癌患者中進行進一步研究（NCT04466891為其后續膽道惡性腫瘤研究）。2022年，HERB試驗[30]則探索了HER2單抗T-DXd及DNA拓撲酶抑制劑偶聯藥物在表達HER2的膽道癌患者（包括低表達）中的有效性，在HER2高表達患者中取得了36.4%（8/22）的客觀緩解率，甚至在HER2低表達患者中也取得了12.5%（1/8）的客觀緩解率。MyPathway試驗[31]中HER2擴增患者獲得了22.5%的客觀緩解率。TAPUR試驗[32]中HER2/3突變或擴增的膽道癌患者取得了31.0%（9/29）的客觀緩解率。這些結果都提示，將HER2靶向藥物作為膽囊癌轉化治療的探索方案是值得研究的領域。
2023年，美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會上報道的CTX-009是一種血管內皮細胞生長因子受體2及其下游Notch/靶向δ樣配體4雙抗研究[33]，探索了它在晚期膽道癌后線治療中的客觀緩解率為37.5%，中位無疾病生存時間為9.4個月，但是其治療相關不良事件發生率為100%，需要更多安全性及有效性的探索。其他的一些靶點諸如異檸檬酸脫氫酶1基因（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）、成纖維細胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）、BRAF等雖然在一些試驗中顯示出了不錯的效果，但是它們在膽囊癌中突變率均較低（IDH1約為2%，FGFR2約為3%，BRAF約為4%）[34]，它們作為轉化治療的藥物價值的探索因而受限。
2.3 以免疫治療為基礎的轉化治療
免疫治療是目前腫瘤研究的熱點，帕博利珠單抗（pembrolizumab）已被批準用于微衛星高度不穩定性或錯配修復缺失的患者[35]。膽囊癌自然也不例外，幾項涉及免疫檢查點抑制劑治療膽囊癌患者的臨床研究也顯示出良好的結果。比如本課題組2020年報道了卡瑞利珠單抗（camrelizumab，程序性死亡受體1單抗）聯合吉西他濱和奧沙利鉑化學藥物方案一線治療晚期膽道惡性腫瘤患者（包括15例膽囊癌患者），客觀緩解率可達54%，疾病控制率高達89%[36]。TOPAZ-1是首個評估免疫治療聯合GC方案一線治療晚期膽道癌的Ⅲ期試驗，該研究納入了685例患者（包括171例膽囊癌患者），度伐利尤單抗（durvalumab，程序性死亡受體配體1抑制劑）聯合GC方案與安慰劑聯合GC方案相比，提高了患者客觀緩解率（26.7%比18.7%），延長了中位生存期（12.8個月比11.5個月），而且沒有增加不良事件反應率[37]。基于此，2022版美國國立綜合癌癥網絡和中國臨床腫瘤學會指南均將度伐利尤單抗聯合GC方案納入膽道癌一線治療首選方案。復旦大學中山醫院團隊利用吉西他濱聯合替吉奧聯合程序性死亡受體1抑制劑特瑞普利單抗（toripalimab）一線治療晚期膽道癌患者得到了類似的結果（客觀緩解率為30.6%，中位生存時間為15個月）[38]。2023年四川大學華西醫院團隊還報道了對于白蛋白結合型紫杉醇聯合程序性死亡受體1信迪利單抗（sintilimab）作為二線方案治療晚期膽道癌的研究，在22例可評估患者中取得了27.3%的客觀緩解率以及63.6%的疾病控制率，中位生存時間為12.6個月[39]。另有部分研究團隊也探索了免疫和靶向治療聯合方案的作用，如2023年鄭州大學附屬第一醫院團隊報道的信迪利單抗聯合安羅替尼治療晚期膽道癌，截至2021年12月30日，取得了30%的客觀緩解率及12.3個月的中位生存期[40]。南京醫科大學第一附屬醫院團隊也在進行HER2靶向聯合免疫治療不可切除的膽道癌患者的探索研究[41]。還有一些團隊也在探索免疫治療的有效標志物，包括程序性死亡受體配體1的綜合陽性分數[42]、Kras突變[43]等，以期待篩選合適的目標患者。以免疫治療為基礎的聯合治療方案在膽囊癌轉化治療中的應用前景值得深入探索。
3 目前的轉化治療經驗
筆者所在團隊根據自己中心的轉化治療經驗，總結了幾點目前膽囊癌轉化治療的關鍵因素：① 膽囊癌轉化治療患者的精準選擇；② 何種轉化治療方式；③ 轉化治療的療效評估；④ 轉化治療后手術時機的選擇。
3.1 轉化治療的患者選擇
對于如何篩選需要轉化治療的患者，目前缺乏統一標準。我國《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》[44]中提出了可切除性的原則：① 以R0切除為目標的膽囊及其鄰近器官癌灶切除和區域性淋巴結清掃；② 剩余肝臟功能可代償，可保留或重建其脈管結構；③ 患者可耐受手術創傷。
新華醫院團隊[24]從外科角度將膽囊癌分為4種情況，即可切除、臨界可切除、局部進展期及遠處轉移即晚期，對于其中臨界可切除和局部進展期膽囊癌的鑒別方面進行了詳細的論述，主要是基于血管重建的可行性、大范圍肝切除的耐受性和淋巴結侵犯，這種較為明確的論述有助于在臨床試驗中進一步規范指導轉化治療的患者選擇。
由于各中心對膽囊癌治療經驗的不同，完成復雜的血管重建，大范圍肝切除，周圍臟器切除，甚至肝臟聯合十二指腸切除對膽道外科醫生的技術提出了嚴苛的要求。故不同的中心對臨界可切除膽囊癌的界定標準或許并不一致。筆者認為，選擇膽囊癌轉化治療的目標患者，主要考慮血管切除后是否可重建以及是否可耐受大范圍肝切除。若腫瘤侵犯門靜脈主干或二級以上分支者無法重建；肝固有或肝總動脈受累者無法切除重建；腫瘤浸潤保留側肝管二級分支邊界（P、U點）；伴有肝門部淋巴結第8組或12組轉移且侵犯、包繞門靜脈或肝動脈無法切除；大范圍肝臟切除后剩余肝臟體積不夠者。以上這些患者可優先考慮進行轉化治療。
在臨床實踐過程中，制定恰當的手術計劃很困難，比如手術過于復雜，對患者創傷巨大，術后并發癥風險亦隨之越高，并且是否能夠生存獲益并不肯定，這種高風險的手術甚至會導致患者死亡，這導致許多團隊對于手術的取舍會有不同。但應該鼓勵詳細記錄這些手術影響因素，比如血管侵犯、淋巴結侵犯等，這有助于對于患者進行亞組分析，以便在以后的臨床試驗中為轉化治療方案納入合適的患者。
3.2 轉化治療方式選擇
對于采取何種轉化治療方式，這需要根據患者的具體情況和個體需求，采取靈活多變的治療方式，使治療多樣化、個體化及精準化，這往往需要由專業的MDT討論決定。目前的研究還是以吉西他濱為基礎的化學藥物治療占據主導。在免疫聯合治療取得進步的背景下，開展將它應用于轉化治療的研究應該被提上日程。
目前國內外的報道還是以GC方案為主。此外，其他中心探索使用了以吉西他濱為基礎的其他化學藥物治療方案，例如吉西他濱聯合紫杉醇、吉西他濱聯合替吉奧轉化治療后初始不可切除的膽囊癌患者成功進行了手術。5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑（FOLFIRINOX）方案在不可切除的膽囊癌轉化治療中也是可行的，反應令人鼓舞，雖然其毒性較高，但可控，其更高的反應率也使它成為在轉化治療探索中的一種新選擇[45]。
3.3 轉化治療后手術前的評估手段
膽道影像學檢查在膽囊癌術前評估中至關重要[46]。增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是膽囊癌分期的重要影像學檢查手段。腹部增強CT最常用于確定腫瘤是否侵犯周圍血管和鄰近器官，多排CT增強掃描對膽囊癌T分期的準確率為84%，對肝臟受累、血管侵犯、淋巴結腫大和遠處轉移的準確率為85%[47]。據文獻[48]報道，增強MRI與磁共振胰膽管造影對膽管和血管侵犯的敏感性為100%，而對肝臟浸潤、十二指腸浸潤、網膜轉移和淋巴結轉移的敏感性較低（56%）。正電子發射CT對于評估腫瘤分期和檢測是否存在遠處轉移也很重要。正電子發射CT對膽道惡性腫瘤患者區域淋巴結轉移的陽性預測值明顯高于多排CT（94.1%比77.5%，P=0.04）[49]。
轉化治療可能導致局部疾病狀態（膽囊腫塊或壁增厚）和鄰近器官受累的顯著變化。為了準確評估治療反應，必須仔細比較序貫影像學檢查。目前還沒有關于轉化治療后建議成像的指南。已發表的研究采用增強CT、MRI和（或）正電子發射CT進行分期和轉化治療后的反應評估。為了解決何種檢查方式最優的問題，需要進行精心設計的前瞻性研究驗證。放射學評估在膽囊癌患者進行分期和選擇合適的膽囊癌患者進行轉化治療以及轉化治療后反應評估中起著決定性作用。MDT中的放射科醫生在報告影像學檢查結果時必須了解局部進展期膽囊癌的特征，以便指導進一步管理轉化治療和根治性手術。
除了影像學檢查外，癌胚抗原、CA19-9等腫瘤標志物也可以提供一些指導，這些標志物的中位數水平隨著腫瘤負荷的增加而升高[50]。
總之，基于臨床實際的多種手段聯合檢測在今后的探索中也是不可或缺的。
3.4 轉化治療后手術時機的選擇
因為缺乏大規模的前瞻性研究，對于轉化治療后手術時機的選擇目前還沒有定論。長期轉化治療可能會影響器官功能，增加手術干預過程中的風險。多數研究者[51-54]建議縮小病灶以進行手術切除所需的化學藥物治療時間平均約為6個月。Noji等[22]認為，對最初不可切除的膽道惡性腫瘤至少進行3個月轉化治療后再進行手術。有文獻[55]報道1例初始不可切除的膽道癌患者，經過6個周期的治療后，腹部增強CT顯示腫瘤大小從45 mm減小到15 mm，淋巴結直接侵犯肝右動脈的情況有所減輕，獲得了R0切除。一項小樣本量研究[24]使用吉西他濱聯合紫杉醇進行轉化治療，4周期輔助化學藥物治療后評估，然后施行了手術切除。Satoi等[56]在胰腺癌中發現，接受轉化治療超過240 d（8個月）后再手術切除的胰腺癌患者的預后優于轉化治療＜240 d后再手術切除的患者，隨后許多研究將這一發現作為術前轉化治療期＞8個月的證據。然而胰腺癌轉化治療后手術的最佳治療期是否與膽囊癌一致尚不清楚，這是在以后開展相關臨床試驗中應該關注的重點。
轉化治療后手術時機的選擇是個體化的。目前尚無關于最初不可切除的膽囊癌轉化治療后手術的最佳時間的研究。原則上，當能實現腫瘤的R0切除即為最佳時機。由于腫瘤對化學藥物治療的耐藥性，過長的轉化治療或許會導致腫瘤進展。對于局部進展期膽囊癌來說，應在化學藥物治療方案無效前，即腫瘤達到完全或部分緩解時行手術切除，這需要專業的MDT來評估進行轉化治療后手術的可能性。
4 展望
目前，膽囊癌在所有肝膽惡性腫瘤中預后是比較差的，主要原因是大多數患者在發現時即為晚期，喪失了手術機會。目前轉化治療已在其他多種惡性腫瘤中得到了廣泛應用。膽囊癌的轉化治療仍有許多局限性，多為小規模及回顧性研究，缺乏多中心、大樣本的高質量研究，缺乏權威的治療方案，使轉化治療依舊處于起始探索階段。目前在轉化治療中主要使用化學藥物治療，而在分子靶向和免疫檢查點抑制劑時代應有更廣泛的精確治療方式選擇，未來需要更多的聯合治療研究。在以后的臨床試驗中需探究發現更可靠的生物標志物來建立轉化治療療效的預測模型，以更好地指導轉化治療方案的選擇。隨著越來越多的臨床研究出現，治療手段不斷進步，轉化治療會在以后的膽囊癌治療中占據不可或缺的地位。外科醫生在專注提高手術技巧的同時也應密切關注膽囊癌綜合治療的最新進展，以期為患者帶來最大的生存獲益。
重要聲明
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作者貢獻聲明：單季軍負責起草文章；王添琳負責資料的收集及文獻檢索；李相成負責審核并修改。