引用本文： 肖思齊, 吳憲吉, 沈珂羽, 張廣. 術前評估因素在中高危甲狀腺微小乳頭狀癌治療方式決策中的作用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(5): 620-625. doi: 10.7507/1007-9424.202212004 復制
我國甲狀腺癌發病率從2000年以來急劇上升[1]，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見亞型，占甲狀腺癌的80%以上[2]，預后相對較好，尤其是甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）。PTMC是指腫瘤最大直徑≤10 mm的PTC[3]。雖然PTMC預后相對良好，但“帶癌生存”會增加患者的心理負擔，且仍有復發和病死的可能。因此，為了實現患者利益最大化，需通過多方面對PTMC進行術前評估，以提高對PTMC的診斷準確性。最新公布的世界衛生組織內分泌腫瘤分類推薦根據腫瘤病理特征而非大小來制定個體化危險分層方案。因此，對于PTMC而言，外科醫生要在關注腫瘤大小的同時，從多方面更詳細地進行危險分層后決定治療手段[4]。《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版）》（下簡稱“《共識》”）[5]指出，PTMC有以下情況可考慮密切觀察：① 非病理學高危亞型；② 腫瘤直徑≤5 mm；③ 腫瘤不靠近甲狀腺被膜且無周圍組織侵犯；④ 無淋巴結或遠處轉移證據；⑤ 無甲狀腺癌家族史；⑥ 無青少年或童年時期頸部放射暴露史；⑦ 患者心理壓力不大、能積極配合。滿足以上全部條件者可建議密切觀察，同時具備①～⑥者屬于低危PTMC。需對不符合密切觀察條件的中高危PTMC的術前評估指標進行研究，便于更好地制定手術方案。
目前PTMC的處理方式主要有手術治療、射頻消融治療和主動監測。對于低危PTMC患者，推薦嚴格按照適應證，在考慮監測條件與患者意愿的情況下進行密切監測或選擇消融治療等手段[5]；而對于中高危PTMC患者，采用消融治療不利于探查患者的淋巴結情況，建議行手術治療，但不能盲目采取全甲狀腺切除加雙側中央區淋巴結清掃，也不能盲目縮小手術范圍[6]，需根據術前評估指標對患者進行精準評估，然后采取個體化治療方案。目前研究表明，患者的自身因素如年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、家族史、放射線接觸史等，甲狀腺相關因素如病灶數量、腺外侵犯、淋巴結轉移、甲狀腺激素水平等，常用輔助檢查如影像學、穿刺細胞學、基因檢測評估等，這些均可用于中高危PTMC的術前評估。筆者現對這些可用于PTMC術前評估的相關因素的研究進行綜述并分析，為中高危PTMC患者準確評估提供依據，并為這些患者選擇更適宜的個體化治療方案。
1 患者自身因素
1.1 年齡
年齡與PTMC患者預后有關。Zheng等[7]的研究以45歲作為臨界值，結果顯示，年齡＜45歲的PTMC更具侵襲性。Nixon等[8]認為以55歲作為臨界值研究的結果更可靠，可避免腫瘤過度治療。Huang等[9]認為診斷時的年齡與PTMC遠處轉移有關，即年輕或年老患者發生遠處轉移的風險高于中年患者。而Tang等[10]認為，老年PTMC患者因有自身心腦血管疾病或其他內分泌疾病，可能預后稍差，提出在術前評估時要結合患者身體狀況全面評估。從這些研究結果看，臨床醫生可將年齡作為參考因素，年輕患者發生侵襲風險更高，可結合這部分患者自身意愿及輔助檢查結果選擇手術范圍較大的治療方案，而對于有嚴重內分泌性疾病的老年患者可盡可能保留良好功能的腺體，以達到更好的治療效果。
1.2 性別
2020年全球甲狀腺癌發病患者中每10萬人中有10.1人為女性，是男性的3倍[11]，因此，在進行術前評估時，可將性別作為初步考慮指標。國內外有研究者報道男性為淋巴結轉移的獨立危險因素，如王巖巖等[12]報道男性PTMC患者更易發生中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM）；孔令欣等[13]報道男性患者有較高的側頸淋巴結轉移風險；然而Dong等[14]報道女性是PTMC淋巴結轉移的獨立預測因子。以上研究結果提示，中高危PTMC發生淋巴結轉移與性別的關系仍有待樣本量更大的研究予驗證，但仍可考慮將性別作為參考因素。女性可能更易發生甲狀腺癌，但男性患者中高危PTMC概率更大，預后可能較差。因此，相對于女性PTMC患者，男性PTMC患者的治療應更積極，范圍可適當擴大，需在術前對側頸淋巴結進行更好地評估，并對病灶側中央區淋巴結進行常規清掃；對于未婚未孕的女性患者考慮因素更多，患者會在條件允許情況下更多地選擇消融治療，保留腺體。
1.3 BMI
近年來，較高的BMI被認為與PTC侵襲性病理特征有關。Choi等[15]報道BMI為25 kg/m2的PTMC患者發生腺外侵犯的概率顯著增大，可將BMI作為判斷腺外侵犯的重要因素。馬琳等[16]報道BMI增加會增高PTMC的風險，且肥胖會增高PTMC發生多灶、腺外侵犯的風險。同時有調查結果[17]顯示，肥胖患者更易患糖尿病，女性糖尿病患者患甲狀腺癌的風險顯著增高。以上研究結果提示，肥胖患者需要密切觀察并及時調整相應的治療方案，并且建議超重人群控制BMI以預防PTMC的發展。
1.4 家族史
長期以來腫瘤家族史被認為是癌發生的重要危險因素之一。Kust等[18]報道，家族史對甲狀腺癌的發生及發展有重要影響，有甲狀腺髓樣癌和PTC一級親屬的患者發生惡性甲狀腺疾病的風險更高。高培蓉等[19]對同一家族內3例家族性PTMC患者分析后得出結論，家族史或可作為超聲及CT判斷甲狀腺惡性結節的一項參考指標，以提高具有家族史PTMC患者的檢出率，但并不能用于明確診斷，僅可作為輔助參考。Cao等[20]發現PTC家族史是PTMC患者復發的獨立危險因素。因此，在對患者進行術前評估時，可借鑒患者家族史進行常規輔助檢查，若一級親屬存在甲狀腺惡性腫瘤病史，患者本人發生惡性腫瘤的風險增高，這類患者應積極行影像學及穿刺細胞病理學檢查，并且對其行甲狀腺術后也要密切隨訪觀察。
1.5 放射線接觸史
國內外一致認為放射線接觸達一定劑量會導致甲狀腺癌的發生，有長期放射線接觸史者患此病風險更高。馬奎等[21]收集2017–2020年確診的16例職業性放射性甲狀腺癌患者均有慢性照射史。放射線暴露超過0.05～0.1 Gy的劑量后發生甲狀腺癌的風險增加，并且在兒童期更為敏感，在成人中隨著暴露年齡增加而降低[22]。Duque等[23]的研究反對工作場所輻射暴露在腫瘤的病因學中的作用，認為研究中BRAF的高頻率突變與慢性輻射史無關，因此仍需要進一步的研究分析慢性輻射在PTC形成中的相關機制。為了預防和減少輻射對甲狀腺健康的影響，因工作原因需要長期接觸放射線照射的人群要做好防護及定期行甲狀腺超聲檢查及監測甲狀腺功能，并對兒童進行重點防護，盡可能通過阻斷放射線暴露途徑來降低PTMC的發生概率。
2 甲狀腺相關因素評估
2.1 病灶數目
多病灶甲狀腺癌通常被認為侵襲性更強，容易發生轉移和復發。由于PTMC的腫瘤直徑小，惡性征象相對不明顯，多灶PTMC易在術前檢查中發生個別病灶的漏診，因此，術中探查與手術術式選擇十分重要。李偉等[24]報道，多灶相對于單灶PTMC更易侵犯甲狀腺被膜，發生CLNM和側頸淋巴結轉移率也更高。呂翠婷等[25]報道雙側PTMC患者CLNM發生率高于單側PTMC患者，同時在該研究中甲狀腺峽部PTMC者CLNM發生率明顯高于其他部位的PTMC，多因素分析結果顯示，峽部PTMC是CLNM的獨立危險因素，認為有必要對峽部PTMC行雙側中央區淋巴結清掃。而Kim等[26]發現，多灶PTMC患者比單灶PTMC患者年齡更大，對于＞10 mm的PTC多灶性是重要的預后因素，但對PTMC的預后影響可能較小。同時Sapuppo等[27]研究顯示，多病灶與PTC患者較差的臨床結局無關。以上研究結果提示，腫瘤多灶性以及腫瘤位于峽部可視為PTMC的危險因素。在臨床工作中，對于多灶PTMC患者推薦采取甲狀腺全切除術及常規中央區淋巴結清掃，而單灶PTMC也存在少許對側淋巴結轉移的可能，應該結合術前的詳細評估結果決定是否清掃對側中央區淋巴結，同時要充分考慮患者及家屬的意愿。
2.2 甲狀腺腺外侵犯及淋巴結轉移
根據《共識》[5]，當PTMC出現腺外侵犯或淋巴結轉移時需考慮行手術治療以達到最佳治療效果。吳元清等[28]報道，年齡＜55歲、男性、BRAFV600E基因突變陽性、腫瘤直徑＞5 mm、雙側腺葉多灶及被膜侵犯是影響PTMC患者CLNM的危險因素，建議對這些患者常規行中央區淋巴結清掃；且腫瘤直徑＞5 mm、雙側腺葉多灶是影響腺外侵犯的獨立危險因素。有文獻[29]報道，微小腺外侵襲并非預后或復發的獨立危險因素。但由于超聲診斷PTMC腺外侵犯的靈敏度及特異度較低（分別為65.2%、81.8%），可能會出現假陰性結果[30]，其診斷常依賴于術后病理，對術前未發現腺外侵犯的患者可進行腺葉與峽部切除[31]，若存在明顯的腺外侵犯則需根據患者病情制定更合理的手術方案。淋巴結轉移及腺外侵犯均影響PTMC患者的生存率及復發率，因此術前準確評估并據此進行手術比較重要。
2.3 甲狀腺激素水平
甲狀腺激素水平會影響甲狀腺功能與激素分泌，但關于它對PTMC的影響機制尚不清晰。其阿米西·別孜爾見等[32]報道，PTMC患者血清促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）水平較良性結節患者高，TSH水平是PTMC的風險因素。張翊等[33]研究發現PTMC患者TSH>5.60 μU/mL者達53.33%。Tam等[34]報道，術前血清TSH與PTMC、淋巴結轉移均相關，并且首次發現了血清TSH與侵襲性PTC變異有關。劉小女等[35]報道，單獨TSH水平受各因素影響大，建議將超聲與TSH水平聯合檢測以提高PTMC是否發生頸部淋巴結轉移的預測效能。此外，針對TSH水平，Kang等[36]建議對PTMC患者行甲狀腺切除術后進行1年TSH抑制，有利于預后。此外，Kanokwongnuwat等[37]報道，初始甲狀腺球蛋白水平（≥10 μg/L）可作為PTMC不良結局的獨立預測因素。但根據Huang等[38]研究，在PTMC中甲狀腺球蛋白含量相較PTC低，均低于甲狀腺良性腫瘤。因此甲狀腺球蛋白對PTMC的診斷與預后影響仍需進一步研究。根據鄧強[39]的研究，PTMC患者的病理性慢性淋巴細胞性甲狀腺炎比例更大，其血清甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體及TSH水平明顯較高。以上研究結果提示，為了能更好地對患者進行術前風險評估及擁有最佳預后效果，建議術前對TSH、甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體等進行常規檢測，并在術后定期監測TSH水平。
3 影像學評估
PTC易發生頸部淋巴結轉移，其轉移率為30%～60%[40]。淋巴結轉移可導致癌殘留及復發，因此術前對頸部淋巴結轉移的評估意義重大。為了更好地檢查甲狀腺腺體及淋巴結情況，影像學檢查被廣泛用于甲狀腺疾病的術前輔助診斷，同時也有少部分患者需行計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及正電子發射CT（positron emission tomography，PET-CT）檢查。秦嘉黎等[41]報道，甲狀腺結節內部低回聲、鈣化、邊界不清、形態不規則等高頻超聲特征對PTMC的診斷價值較高，通過這一系列惡性征象可很大程度幫助分辨PTMC與良性結節。術前超聲檢查評估CLNM的靈敏度較低，但對于評估側頸區淋巴結轉移的靈敏度及特異度均較高[42]。因此，一般對PTMC患者常規進行中央區淋巴結清掃，而側頸區淋巴結是否需要清掃取決于術前超聲及其他檢查結果。俸均繁等[43]報道，當超聲顯示PTMC病灶接觸被膜時，應在術中清掃中央區淋巴結。Gong等[44]報道，超聲灰度比可在受到多種因素（設備、動態范圍、操作者等）影響下保持穩定，可作為區分PTMC和甲狀腺結節的可靠參數。Li等[45]報道，超聲對PTC各大小結節的鈣化檢出率和惡性程度判斷均較高，不因腫瘤大小有過大差異，而CT的診斷作用隨結節大小減小而下降。Li等[46]研究顯示，CT在發現Ⅵ、Ⅶ分區的淋巴結轉移方面具有優勢。Han等[47]報道，CT雖在PTMC診斷上存在一定不足，但診斷價值仍較高，在適當的窗寬/窗位下，腫瘤形狀、甲狀腺掃描邊緣中斷、鈣化、頸部淋巴結改變等均能提示診斷PTMC。Byun等[48]報道，PET-CT對PTMC的CLNM術前預測有價值，但PTMC中氟-18-氟代脫氧葡萄糖的攝取受腫瘤大小和甲狀腺炎的影響。結果提示，PTMC術前PET-CT可能無助于評估腫瘤的侵襲性[49]。總之，建議對患者首先行超聲檢查，若懷疑有甲狀腺腺外侵犯或存在壓迫癥狀，可行頸部CT檢查，若合并其他器官重要疾病，可進行PET-CT檢查，視情況對手術范圍進行擴大。
4 細胞學穿刺評估
隨著介入超聲及病理技術的進步及應用，PTMC的檢出率大幅提高[50]。PTMC的風險評估更大程度依賴于精確的術后病理結果，但術前需更有力的證據支持手術必要性。一般選擇對懷疑惡變的甲狀腺微小結節進行穿刺，細胞穿刺檢查是甲狀腺病變的一線診斷方法之一，其結果很大程度上決定手術必要性和手術方式[51]，是甲狀腺疾病診治決策的關鍵。《共識》[5]推薦對直徑＞5 mm的PTMC行穿刺檢查，但并不是結節直徑小就是預后低風險，因此對于＜5 mm且有危險因素的PTMC也可由操作熟練、經驗豐富的醫生進行穿刺檢查。穿刺技術在PTMC患者術前診斷中具有重要的應用價值。Zhong等[52]對344例不同大小的甲狀腺癌進行超聲引導下的細針穿刺活檢，不同大小的甲狀腺結節具有相似的診斷效果，其準確率、靈敏度、特異度、假陽性率和假陰性率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；張中原等[53]對于113例甲狀腺微小結節的研究也支持此結論。PTMC有頸部淋巴結轉移的可能，術前對高度懷疑轉移的淋巴結也可行穿刺評估[54]。《共識》[5]中提出，在評估患者可疑頸部淋巴結時，細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白檢測可作為輔助診斷方法。陳浩等[55]報道，細針穿刺細胞學聯合細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白檢測術前診斷PTC患者頸部淋巴結轉移的靈敏度、特異度、準確率與術后組織病理檢查結果的一致性較好。因此，為避免漏診，建議以超聲檢查結果為參考，采用細針穿刺與基因檢測如BRAFV600E、端粒酶逆轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）、RET等基因突變情況相結合檢測，用于輔助診斷，推薦具有熟練甲狀腺穿刺經驗的醫師對腫瘤位置較差或直徑較小的中高危PTMC進行穿刺，若懷疑淋巴結轉移，則在細針穿刺細胞學檢查基礎上行細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白檢測，能更準確地進行術前診斷，避免漏診。
5 基因檢測評估
由于分子生物學技術精準度不斷提高，合理的分子標志物對于診療方案制定有很大幫助。
BRAFV600E是PTC特異性標志物，其突變可預測PTMC的侵襲性特征[56]，它與甲狀腺腺外侵犯、淋巴結轉移等特征呈正相關，這些特征與癌復發和預后不佳密切相關[57]。胡加銀等[58]報道，BRAFV600E基因檢測協同細針抽吸細胞學檢查可提高術前PTMC的診斷準確率，且對5～10 mm PTMC的診斷準確率更高，但此研究樣本量較小。謝伯劍等[59]報道，對于BRAFV600E突變陽性且腫瘤直徑＞5 mm的PTMC建議手術并常規行中央區淋巴結清掃。Liu 等[60]首次證實了甲狀腺癌中TERT啟動子突變，在侵襲性甲狀腺癌和BRAF突變陽性PTC 中尤其普遍，揭示了甲狀腺癌的一種新的遺傳背景。TERT啟動子突變與BRAFV600E有相關性和協同作用，如薛金才等[61]報道，同時出現BRAFV600E和TERT啟動子突變可能與PTMC的不良預后相關，可作為評估預后的重要指標。Kim等[62]報道，女性甲狀腺癌患者和甲狀腺癌家族史與表皮生長因子受體突變非小細胞肺癌相關，此現象可能與女性患者的雌激素分泌相關，但具體機制不明，可對此進行研究以發現新的可利用的甲狀腺癌相關分子標志物。據《甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應用專家共識（2021版）》[63]，10%～20%的PTC存在RET基因重排或融合，但RET檢測并未被廣泛用于臨床，仍需更多研究指導RET突變患者的診療。因此，建議行超聲及細胞穿刺檢查的同時對BRAFV600E基因進行檢測，如需針對性治療也可對TERT及RET基因進一步檢測，同時也需對更多可能的分子標志物進行研究，選擇最合理最準確的標志物來指導未來的手術方案。
6 總結
通過對近年來有關PTMC的文獻進行整理初步認為：女性、家族史及放射線接觸史可作為PTMC發病率高于一般人群的參考因素，需提高此類人群的篩查覆蓋率，做到早發現、早診斷及早治療；細胞穿刺病理檢查結果惡性與否是決定手術的關鍵因素，其結果惡性時有必要手術；手術時年齡＜45歲，男性，BMI和血清TSH水平均高，超聲下觀察到結節內部低回聲、鈣化、邊界不清、形態不規則，以及BRAFV600E和TERT基因突變，這些均可作為術前評估PTMC的危險因素；而多病灶則是發生淋巴結轉移及腺外侵犯的危險因素，但對PTMC的預后及復發影響不大。通過對上述因素精準全面地術前評估，可提高對中高危PTMC的篩出率，有助于確定手術方案及判斷預后。參照《甲狀腺癌診療規范（2018年版）》[40]，對低危PTMC積極監測，在腫瘤大小與位置合適時也可選擇射頻消融治療，它相對于開放手術創傷較小，預后更好；對局限于單側腺葉的中高危PTMC建議行單側腺葉及峽部切除以及患側中央區淋巴結清掃，且術后定期隨訪觀察；對于單側腺葉合并峽部PTMC患者可行患側腺葉和峽部切除及對側腺體部分切除和患側中央區淋巴結清掃；對于多灶癌、有腺外侵犯、淋巴結轉移、甲狀腺癌家族史、放射線接觸史等高危因素或術后考慮行核素治療者建議行甲狀腺全切除術。
目前對于PTMC的處理仍有較大爭議，雖然其惡性程度可視為PTC進行判定，但仍有研究者[64]建議對PTMC行保守治療，其治療方式無明確的國際共識，更大程度取決于醫生與患者的共同商定。臨床醫生需對風險精準評估，了解危險因素的預后意義，從而為患者做出合理的決定。目前仍需大量樣本和長期隨訪研究證明中高危PTMC患者手術切除比主動監測更有利，以及對比分析得出如何根據各危險因素做出手術方式的最優化選擇。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：肖思齊查閱文獻并撰寫論文；吳憲吉和沈珂羽收集資料并總結歸納；張廣確定文章框架并審閱文章。
我國甲狀腺癌發病率從2000年以來急劇上升[1]，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見亞型，占甲狀腺癌的80%以上[2]，預后相對較好，尤其是甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）。PTMC是指腫瘤最大直徑≤10 mm的PTC[3]。雖然PTMC預后相對良好，但“帶癌生存”會增加患者的心理負擔，且仍有復發和病死的可能。因此，為了實現患者利益最大化，需通過多方面對PTMC進行術前評估，以提高對PTMC的診斷準確性。最新公布的世界衛生組織內分泌腫瘤分類推薦根據腫瘤病理特征而非大小來制定個體化危險分層方案。因此，對于PTMC而言，外科醫生要在關注腫瘤大小的同時，從多方面更詳細地進行危險分層后決定治療手段[4]。《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版）》（下簡稱“《共識》”）[5]指出，PTMC有以下情況可考慮密切觀察：① 非病理學高危亞型；② 腫瘤直徑≤5 mm；③ 腫瘤不靠近甲狀腺被膜且無周圍組織侵犯；④ 無淋巴結或遠處轉移證據；⑤ 無甲狀腺癌家族史；⑥ 無青少年或童年時期頸部放射暴露史；⑦ 患者心理壓力不大、能積極配合。滿足以上全部條件者可建議密切觀察，同時具備①～⑥者屬于低危PTMC。需對不符合密切觀察條件的中高危PTMC的術前評估指標進行研究，便于更好地制定手術方案。
目前PTMC的處理方式主要有手術治療、射頻消融治療和主動監測。對于低危PTMC患者，推薦嚴格按照適應證，在考慮監測條件與患者意愿的情況下進行密切監測或選擇消融治療等手段[5]；而對于中高危PTMC患者，采用消融治療不利于探查患者的淋巴結情況，建議行手術治療，但不能盲目采取全甲狀腺切除加雙側中央區淋巴結清掃，也不能盲目縮小手術范圍[6]，需根據術前評估指標對患者進行精準評估，然后采取個體化治療方案。目前研究表明，患者的自身因素如年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、家族史、放射線接觸史等，甲狀腺相關因素如病灶數量、腺外侵犯、淋巴結轉移、甲狀腺激素水平等，常用輔助檢查如影像學、穿刺細胞學、基因檢測評估等，這些均可用于中高危PTMC的術前評估。筆者現對這些可用于PTMC術前評估的相關因素的研究進行綜述并分析，為中高危PTMC患者準確評估提供依據，并為這些患者選擇更適宜的個體化治療方案。
1 患者自身因素
1.1 年齡
年齡與PTMC患者預后有關。Zheng等[7]的研究以45歲作為臨界值，結果顯示，年齡＜45歲的PTMC更具侵襲性。Nixon等[8]認為以55歲作為臨界值研究的結果更可靠，可避免腫瘤過度治療。Huang等[9]認為診斷時的年齡與PTMC遠處轉移有關，即年輕或年老患者發生遠處轉移的風險高于中年患者。而Tang等[10]認為，老年PTMC患者因有自身心腦血管疾病或其他內分泌疾病，可能預后稍差，提出在術前評估時要結合患者身體狀況全面評估。從這些研究結果看，臨床醫生可將年齡作為參考因素，年輕患者發生侵襲風險更高，可結合這部分患者自身意愿及輔助檢查結果選擇手術范圍較大的治療方案，而對于有嚴重內分泌性疾病的老年患者可盡可能保留良好功能的腺體，以達到更好的治療效果。
1.2 性別
2020年全球甲狀腺癌發病患者中每10萬人中有10.1人為女性，是男性的3倍[11]，因此，在進行術前評估時，可將性別作為初步考慮指標。國內外有研究者報道男性為淋巴結轉移的獨立危險因素，如王巖巖等[12]報道男性PTMC患者更易發生中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM）；孔令欣等[13]報道男性患者有較高的側頸淋巴結轉移風險；然而Dong等[14]報道女性是PTMC淋巴結轉移的獨立預測因子。以上研究結果提示，中高危PTMC發生淋巴結轉移與性別的關系仍有待樣本量更大的研究予驗證，但仍可考慮將性別作為參考因素。女性可能更易發生甲狀腺癌，但男性患者中高危PTMC概率更大，預后可能較差。因此，相對于女性PTMC患者，男性PTMC患者的治療應更積極，范圍可適當擴大，需在術前對側頸淋巴結進行更好地評估，并對病灶側中央區淋巴結進行常規清掃；對于未婚未孕的女性患者考慮因素更多，患者會在條件允許情況下更多地選擇消融治療，保留腺體。
1.3 BMI
近年來，較高的BMI被認為與PTC侵襲性病理特征有關。Choi等[15]報道BMI為25 kg/m2的PTMC患者發生腺外侵犯的概率顯著增大，可將BMI作為判斷腺外侵犯的重要因素。馬琳等[16]報道BMI增加會增高PTMC的風險，且肥胖會增高PTMC發生多灶、腺外侵犯的風險。同時有調查結果[17]顯示，肥胖患者更易患糖尿病，女性糖尿病患者患甲狀腺癌的風險顯著增高。以上研究結果提示，肥胖患者需要密切觀察并及時調整相應的治療方案，并且建議超重人群控制BMI以預防PTMC的發展。
1.4 家族史
長期以來腫瘤家族史被認為是癌發生的重要危險因素之一。Kust等[18]報道，家族史對甲狀腺癌的發生及發展有重要影響，有甲狀腺髓樣癌和PTC一級親屬的患者發生惡性甲狀腺疾病的風險更高。高培蓉等[19]對同一家族內3例家族性PTMC患者分析后得出結論，家族史或可作為超聲及CT判斷甲狀腺惡性結節的一項參考指標，以提高具有家族史PTMC患者的檢出率，但并不能用于明確診斷，僅可作為輔助參考。Cao等[20]發現PTC家族史是PTMC患者復發的獨立危險因素。因此，在對患者進行術前評估時，可借鑒患者家族史進行常規輔助檢查，若一級親屬存在甲狀腺惡性腫瘤病史，患者本人發生惡性腫瘤的風險增高，這類患者應積極行影像學及穿刺細胞病理學檢查，并且對其行甲狀腺術后也要密切隨訪觀察。
1.5 放射線接觸史
國內外一致認為放射線接觸達一定劑量會導致甲狀腺癌的發生，有長期放射線接觸史者患此病風險更高。馬奎等[21]收集2017–2020年確診的16例職業性放射性甲狀腺癌患者均有慢性照射史。放射線暴露超過0.05～0.1 Gy的劑量后發生甲狀腺癌的風險增加，并且在兒童期更為敏感，在成人中隨著暴露年齡增加而降低[22]。Duque等[23]的研究反對工作場所輻射暴露在腫瘤的病因學中的作用，認為研究中BRAF的高頻率突變與慢性輻射史無關，因此仍需要進一步的研究分析慢性輻射在PTC形成中的相關機制。為了預防和減少輻射對甲狀腺健康的影響，因工作原因需要長期接觸放射線照射的人群要做好防護及定期行甲狀腺超聲檢查及監測甲狀腺功能，并對兒童進行重點防護，盡可能通過阻斷放射線暴露途徑來降低PTMC的發生概率。
2 甲狀腺相關因素評估
2.1 病灶數目
多病灶甲狀腺癌通常被認為侵襲性更強，容易發生轉移和復發。由于PTMC的腫瘤直徑小，惡性征象相對不明顯，多灶PTMC易在術前檢查中發生個別病灶的漏診，因此，術中探查與手術術式選擇十分重要。李偉等[24]報道，多灶相對于單灶PTMC更易侵犯甲狀腺被膜，發生CLNM和側頸淋巴結轉移率也更高。呂翠婷等[25]報道雙側PTMC患者CLNM發生率高于單側PTMC患者，同時在該研究中甲狀腺峽部PTMC者CLNM發生率明顯高于其他部位的PTMC，多因素分析結果顯示，峽部PTMC是CLNM的獨立危險因素，認為有必要對峽部PTMC行雙側中央區淋巴結清掃。而Kim等[26]發現，多灶PTMC患者比單灶PTMC患者年齡更大，對于＞10 mm的PTC多灶性是重要的預后因素，但對PTMC的預后影響可能較小。同時Sapuppo等[27]研究顯示，多病灶與PTC患者較差的臨床結局無關。以上研究結果提示，腫瘤多灶性以及腫瘤位于峽部可視為PTMC的危險因素。在臨床工作中，對于多灶PTMC患者推薦采取甲狀腺全切除術及常規中央區淋巴結清掃，而單灶PTMC也存在少許對側淋巴結轉移的可能，應該結合術前的詳細評估結果決定是否清掃對側中央區淋巴結，同時要充分考慮患者及家屬的意愿。
2.2 甲狀腺腺外侵犯及淋巴結轉移
根據《共識》[5]，當PTMC出現腺外侵犯或淋巴結轉移時需考慮行手術治療以達到最佳治療效果。吳元清等[28]報道，年齡＜55歲、男性、BRAFV600E基因突變陽性、腫瘤直徑＞5 mm、雙側腺葉多灶及被膜侵犯是影響PTMC患者CLNM的危險因素，建議對這些患者常規行中央區淋巴結清掃；且腫瘤直徑＞5 mm、雙側腺葉多灶是影響腺外侵犯的獨立危險因素。有文獻[29]報道，微小腺外侵襲并非預后或復發的獨立危險因素。但由于超聲診斷PTMC腺外侵犯的靈敏度及特異度較低（分別為65.2%、81.8%），可能會出現假陰性結果[30]，其診斷常依賴于術后病理，對術前未發現腺外侵犯的患者可進行腺葉與峽部切除[31]，若存在明顯的腺外侵犯則需根據患者病情制定更合理的手術方案。淋巴結轉移及腺外侵犯均影響PTMC患者的生存率及復發率，因此術前準確評估并據此進行手術比較重要。
2.3 甲狀腺激素水平
甲狀腺激素水平會影響甲狀腺功能與激素分泌，但關于它對PTMC的影響機制尚不清晰。其阿米西·別孜爾見等[32]報道，PTMC患者血清促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）水平較良性結節患者高，TSH水平是PTMC的風險因素。張翊等[33]研究發現PTMC患者TSH>5.60 μU/mL者達53.33%。Tam等[34]報道，術前血清TSH與PTMC、淋巴結轉移均相關，并且首次發現了血清TSH與侵襲性PTC變異有關。劉小女等[35]報道，單獨TSH水平受各因素影響大，建議將超聲與TSH水平聯合檢測以提高PTMC是否發生頸部淋巴結轉移的預測效能。此外，針對TSH水平，Kang等[36]建議對PTMC患者行甲狀腺切除術后進行1年TSH抑制，有利于預后。此外，Kanokwongnuwat等[37]報道，初始甲狀腺球蛋白水平（≥10 μg/L）可作為PTMC不良結局的獨立預測因素。但根據Huang等[38]研究，在PTMC中甲狀腺球蛋白含量相較PTC低，均低于甲狀腺良性腫瘤。因此甲狀腺球蛋白對PTMC的診斷與預后影響仍需進一步研究。根據鄧強[39]的研究，PTMC患者的病理性慢性淋巴細胞性甲狀腺炎比例更大，其血清甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體及TSH水平明顯較高。以上研究結果提示，為了能更好地對患者進行術前風險評估及擁有最佳預后效果，建議術前對TSH、甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體等進行常規檢測，并在術后定期監測TSH水平。
3 影像學評估
PTC易發生頸部淋巴結轉移，其轉移率為30%～60%[40]。淋巴結轉移可導致癌殘留及復發，因此術前對頸部淋巴結轉移的評估意義重大。為了更好地檢查甲狀腺腺體及淋巴結情況，影像學檢查被廣泛用于甲狀腺疾病的術前輔助診斷，同時也有少部分患者需行計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及正電子發射CT（positron emission tomography，PET-CT）檢查。秦嘉黎等[41]報道，甲狀腺結節內部低回聲、鈣化、邊界不清、形態不規則等高頻超聲特征對PTMC的診斷價值較高，通過這一系列惡性征象可很大程度幫助分辨PTMC與良性結節。術前超聲檢查評估CLNM的靈敏度較低，但對于評估側頸區淋巴結轉移的靈敏度及特異度均較高[42]。因此，一般對PTMC患者常規進行中央區淋巴結清掃，而側頸區淋巴結是否需要清掃取決于術前超聲及其他檢查結果。俸均繁等[43]報道，當超聲顯示PTMC病灶接觸被膜時，應在術中清掃中央區淋巴結。Gong等[44]報道，超聲灰度比可在受到多種因素（設備、動態范圍、操作者等）影響下保持穩定，可作為區分PTMC和甲狀腺結節的可靠參數。Li等[45]報道，超聲對PTC各大小結節的鈣化檢出率和惡性程度判斷均較高，不因腫瘤大小有過大差異，而CT的診斷作用隨結節大小減小而下降。Li等[46]研究顯示，CT在發現Ⅵ、Ⅶ分區的淋巴結轉移方面具有優勢。Han等[47]報道，CT雖在PTMC診斷上存在一定不足，但診斷價值仍較高，在適當的窗寬/窗位下，腫瘤形狀、甲狀腺掃描邊緣中斷、鈣化、頸部淋巴結改變等均能提示診斷PTMC。Byun等[48]報道，PET-CT對PTMC的CLNM術前預測有價值，但PTMC中氟-18-氟代脫氧葡萄糖的攝取受腫瘤大小和甲狀腺炎的影響。結果提示，PTMC術前PET-CT可能無助于評估腫瘤的侵襲性[49]。總之，建議對患者首先行超聲檢查，若懷疑有甲狀腺腺外侵犯或存在壓迫癥狀，可行頸部CT檢查，若合并其他器官重要疾病，可進行PET-CT檢查，視情況對手術范圍進行擴大。
4 細胞學穿刺評估
隨著介入超聲及病理技術的進步及應用，PTMC的檢出率大幅提高[50]。PTMC的風險評估更大程度依賴于精確的術后病理結果，但術前需更有力的證據支持手術必要性。一般選擇對懷疑惡變的甲狀腺微小結節進行穿刺，細胞穿刺檢查是甲狀腺病變的一線診斷方法之一，其結果很大程度上決定手術必要性和手術方式[51]，是甲狀腺疾病診治決策的關鍵。《共識》[5]推薦對直徑＞5 mm的PTMC行穿刺檢查，但并不是結節直徑小就是預后低風險，因此對于＜5 mm且有危險因素的PTMC也可由操作熟練、經驗豐富的醫生進行穿刺檢查。穿刺技術在PTMC患者術前診斷中具有重要的應用價值。Zhong等[52]對344例不同大小的甲狀腺癌進行超聲引導下的細針穿刺活檢，不同大小的甲狀腺結節具有相似的診斷效果，其準確率、靈敏度、特異度、假陽性率和假陰性率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；張中原等[53]對于113例甲狀腺微小結節的研究也支持此結論。PTMC有頸部淋巴結轉移的可能，術前對高度懷疑轉移的淋巴結也可行穿刺評估[54]。《共識》[5]中提出，在評估患者可疑頸部淋巴結時，細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白檢測可作為輔助診斷方法。陳浩等[55]報道，細針穿刺細胞學聯合細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白檢測術前診斷PTC患者頸部淋巴結轉移的靈敏度、特異度、準確率與術后組織病理檢查結果的一致性較好。因此，為避免漏診，建議以超聲檢查結果為參考，采用細針穿刺與基因檢測如BRAFV600E、端粒酶逆轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）、RET等基因突變情況相結合檢測，用于輔助診斷，推薦具有熟練甲狀腺穿刺經驗的醫師對腫瘤位置較差或直徑較小的中高危PTMC進行穿刺，若懷疑淋巴結轉移，則在細針穿刺細胞學檢查基礎上行細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白檢測，能更準確地進行術前診斷，避免漏診。
5 基因檢測評估
由于分子生物學技術精準度不斷提高，合理的分子標志物對于診療方案制定有很大幫助。
BRAFV600E是PTC特異性標志物，其突變可預測PTMC的侵襲性特征[56]，它與甲狀腺腺外侵犯、淋巴結轉移等特征呈正相關，這些特征與癌復發和預后不佳密切相關[57]。胡加銀等[58]報道，BRAFV600E基因檢測協同細針抽吸細胞學檢查可提高術前PTMC的診斷準確率，且對5～10 mm PTMC的診斷準確率更高，但此研究樣本量較小。謝伯劍等[59]報道，對于BRAFV600E突變陽性且腫瘤直徑＞5 mm的PTMC建議手術并常規行中央區淋巴結清掃。Liu 等[60]首次證實了甲狀腺癌中TERT啟動子突變，在侵襲性甲狀腺癌和BRAF突變陽性PTC 中尤其普遍，揭示了甲狀腺癌的一種新的遺傳背景。TERT啟動子突變與BRAFV600E有相關性和協同作用，如薛金才等[61]報道，同時出現BRAFV600E和TERT啟動子突變可能與PTMC的不良預后相關，可作為評估預后的重要指標。Kim等[62]報道，女性甲狀腺癌患者和甲狀腺癌家族史與表皮生長因子受體突變非小細胞肺癌相關，此現象可能與女性患者的雌激素分泌相關，但具體機制不明，可對此進行研究以發現新的可利用的甲狀腺癌相關分子標志物。據《甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應用專家共識（2021版）》[63]，10%～20%的PTC存在RET基因重排或融合，但RET檢測并未被廣泛用于臨床，仍需更多研究指導RET突變患者的診療。因此，建議行超聲及細胞穿刺檢查的同時對BRAFV600E基因進行檢測，如需針對性治療也可對TERT及RET基因進一步檢測，同時也需對更多可能的分子標志物進行研究，選擇最合理最準確的標志物來指導未來的手術方案。
6 總結
通過對近年來有關PTMC的文獻進行整理初步認為：女性、家族史及放射線接觸史可作為PTMC發病率高于一般人群的參考因素，需提高此類人群的篩查覆蓋率，做到早發現、早診斷及早治療；細胞穿刺病理檢查結果惡性與否是決定手術的關鍵因素，其結果惡性時有必要手術；手術時年齡＜45歲，男性，BMI和血清TSH水平均高，超聲下觀察到結節內部低回聲、鈣化、邊界不清、形態不規則，以及BRAFV600E和TERT基因突變，這些均可作為術前評估PTMC的危險因素；而多病灶則是發生淋巴結轉移及腺外侵犯的危險因素，但對PTMC的預后及復發影響不大。通過對上述因素精準全面地術前評估，可提高對中高危PTMC的篩出率，有助于確定手術方案及判斷預后。參照《甲狀腺癌診療規范（2018年版）》[40]，對低危PTMC積極監測，在腫瘤大小與位置合適時也可選擇射頻消融治療，它相對于開放手術創傷較小，預后更好；對局限于單側腺葉的中高危PTMC建議行單側腺葉及峽部切除以及患側中央區淋巴結清掃，且術后定期隨訪觀察；對于單側腺葉合并峽部PTMC患者可行患側腺葉和峽部切除及對側腺體部分切除和患側中央區淋巴結清掃；對于多灶癌、有腺外侵犯、淋巴結轉移、甲狀腺癌家族史、放射線接觸史等高危因素或術后考慮行核素治療者建議行甲狀腺全切除術。
目前對于PTMC的處理仍有較大爭議，雖然其惡性程度可視為PTC進行判定，但仍有研究者[64]建議對PTMC行保守治療，其治療方式無明確的國際共識，更大程度取決于醫生與患者的共同商定。臨床醫生需對風險精準評估，了解危險因素的預后意義，從而為患者做出合理的決定。目前仍需大量樣本和長期隨訪研究證明中高危PTMC患者手術切除比主動監測更有利，以及對比分析得出如何根據各危險因素做出手術方式的最優化選擇。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：肖思齊查閱文獻并撰寫論文；吳憲吉和沈珂羽收集資料并總結歸納；張廣確定文章框架并審閱文章。