引用本文： 馬萍, 王立軍, 孔德光, 唐蔚, 孫圣榮. 1 560例不同HER2表達狀態乳腺癌患者的臨床病理特征及預后比較. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(5): 554-560. doi: 10.7507/1007-9424.202211052 復制
乳腺癌是全世界婦女中最常見的惡性腫瘤之一，約占女性新發惡性腫瘤的30%，死亡率位居女性腫瘤第2位[1]。其中人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是影響乳腺癌預后的重要因素，其是一個典型的腫瘤基因，也是乳腺癌治療的一個重要靶點[2-3]。既往臨床診療過程中只將HER2分為陽性和陰性，直到2021年Denkert等[4]發表在柳葉刀上的一篇文章首次提出HER2低表達乳腺癌的概念，讓大家將目光聚焦于這部分患者，他們是否能從抗HER2治療中獲益？目前很多研究正在進行，而國內關于HER2低表達的臨床研究還較少。為探究HER2低表達乳腺癌能否成為新的乳腺癌亞型，并為后期掌握其生物學機制提供依據，本研究回顧性分析了1 560例乳腺癌患者的臨床資料，對HER2陰性、HER2低表達及HER2高表達乳腺癌患者的臨床病理特征、預后及其影響因素進行探討。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集2010年1月8日至2015年12月31日期間在武漢大學人民醫院乳腺甲狀腺外科行手術治療的女性乳腺癌患者1 560例。納入標準：① 術后病理學檢查證實為浸潤性乳腺癌；② 行改良根治術或保乳加腋窩淋巴結清掃術，術后分期為Ⅰ～Ⅲ期；③ 原發腫瘤；④ 臨床資料和隨訪資料完整。排除標準：① 遠處轉移；② 多中心及雙側乳腺癌；③ 既往有乳腺癌或其他惡性腫瘤病史，或合并心、肺、肝、腎等臟器功能不全者；④ 男性乳腺癌。患者年齡24～89歲、（52.3±11.0）歲，其中HER2陰性乳腺癌393例，HER2低表達乳腺癌793例，HER2高表達乳腺癌374例。
1.2 資料收集和隨訪
1.2.1 資料收集
收集并記錄1 560例患者的術后病理報告資料，根據2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和美國病理學家學會（College of American Pathologists，CAP）指南，HER2高表達定義為HER2免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）3+或IHC2+且原位雜交（in situ hybridization，ISH）+；HER2低表達定義為IHC1+或IHC2+且ISH–；IHC0定義為HER2陰性[2, 5]。需要注意的是，在一些HER2低表達乳腺癌患者中其腫瘤表面也有HER2表達，在HER2 1+和HER2 2+的乳腺癌細胞膜上有50～100萬個HER2受體分子，所以臨床上不能將HER2低表達歸類為陰性[6]。本研究將患者分為HER2陰性、HER2低表達及HER2高表達3組。另根據2018版國內乳腺癌診療指南[7]，雌激素受體（estrogen receptor，ER）及孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性定義為陽性染色腫瘤細胞占比≥1%；Ki67增殖指數≥20%即定義為Ki67高表達，以此進行后續數據分析[8]。
1.2.2 隨訪
采用門診復診或電話隨訪等形式對患者進行生存隨訪，記錄局部復發、遠處轉移等信息。本研究隨訪從患者術后開始，直至患者死亡或隨訪結束，為期5年，隨訪時間截止于2020年12月31日。1 560例患者均獲訪，隨訪時間為7～60個月。無病生存期（disease-free survival，DFS）為手術后第1天至疾病進展或末次隨訪的時間，總生存期（overall survival，OS）為手術后第1天至患者死亡或末次隨訪的時間[9]。分析時剔除失訪病例，計算患者的5年DFS率和5年OS率。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26軟件對數據進行分析，計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用列聯表χ2檢驗，兩兩比較檢驗水準α'=0.017；采用單因素和多因素Cox比例風險回歸分析預后的影響因素；采用Graphpad Prism 7.00軟件繪制5年DFS和OS生存曲線，并且用log-rank檢驗進行生存曲線的比較。檢驗水準α=0.050。
2 結果
2.1 高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的臨床病理特征比較
高表達組乳腺癌患者的組織學分級Ⅲ級（P=0.011）、腫瘤＞2 cm（P＜0.001）、淋巴結轉移（P＜0.001）、TNM Ⅲ期（P＜0.001）、Ki67高表達（P＜0.001）和激素受體陰性表達的比例均高于低表達組和陰性組；此外低表達組患者的組織學分級Ⅲ級、腫瘤＞2 cm、淋巴結轉移和TNM Ⅲ期比例均高于陰性組，然而Ki67高表達和激素受體陰性表達比例卻低于陰性組，差異均有統計學意義（P＜0.001）。3組患者在年齡方面的差異無統計學意義（P=0.434），見表1。
表1
高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的臨床病理特征比較 ［例（%） ］
2.2 高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS和OS比較
截至隨訪結束，本組患者隨訪時間7～60個月，中位隨訪時間為60個月。隨訪期間復發310例，無復發率為80.1%；死亡223例，總生存率為85.7%；中位DFS為60個月，中位OS為60個月。高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS率分別為85.6%、80.3%和74.5%，5年OS率分別為90.4%、86.0%和80.7%。本組患者的總體DFS和OS曲線見圖1a和1b，通過比較發現，高表達組乳腺癌患者的5年DFS和OS均優于低表達組及陰性組，差異有統計學意義（P＜0.010）；低表達組患者的5年DFS和OS也優于陰性組患者（P＜0.010），見圖1c和1d。
圖1
示所有乳腺癌患者的 5 年 DFS（a）和 OS（b）曲線、不同 HER2 表達強度患者的 5 年 DFS（c）和 OS（d）曲線，以及激素受體陽性（5 年 DFS：e；5 年 OS：f）和陰性患者（5 年 DFS：g；5 年 OS：h）中不同 HER2 表達強度患者的 5 年 DFS 和 OS 曲線
2.3 激素受體陽性患者中高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS和OS比較
激素受體陽性患者中，高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS率分別為88.6%、81.4%和78.8%，5年OS率分別為93.1%、88.1%和86.3%。中位DFS為60個月，中位OS為60個月。激素受體陽性患者中，高表達組的5年DFS優于低表達組和陰性組（P<0.050），但低表達組和陰性組比較差異無統計學意義（P=0.370）；高表達組的5年OS優于陰性組（P=0.025），但高表達組和低表達組比較、低表達組和陰性組比較，差異均無統計學意義（P＞0.050），見圖1e和1f。
2.4 激素受體陰性患者中高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS和OS比較
激素受體陰性患者中，高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS率分別為82.9%、77.3%和66.7%，5年OS率分別為87.9%、79.8%和70.3%。中位DFS期為60個月，中位OS期為60個月。激素受體陰性患者中，高表達組、低表達組的5年DFS均優于陰性組（P<0.050），但高表達組和低表達組比較差異無統計學意義（P＞0.050）；高表達組、低表達組的5年OS均優于陰性組（P<0.050），且高表達組的OS優于低表達組（P=0.030），見圖1g和1h。
2.5 乳腺癌患者預后生存的單因素和多因素生存分析
單因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，組織學分級、腫瘤大小、淋巴結轉移、TNM分期、Ki67表達、HER2表達強度和激素受體表達狀態是影響患者5年DFS的因素（P＜0.050）；而年齡與5年DFS的關系無統計學意義（P=0.094）。對于5年OS來說，患者年齡、組織學分級、腫瘤大小、淋巴結轉移、TNM分期、Ki67表達、激素受體表達和HER2表達強度均與患者的5年OS有關（P＜0.050），見表2。
表2
影響乳腺癌患者預后的單因素Cox比例風險回歸分析結果
多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，組織學分級、TNM分期、Ki67表達和不同HER2表達強度是影響患者5年DFS的因素，其中組織學分級Ⅲ級、TNM分期Ⅲ期、Ki67高表達和HER2表達強度越弱的患者的5年DFS情況更差（P＜0.050），見表3。對于5年OS，患者年齡、組織學分級、淋巴結轉移、TNM分期、Ki67表達和HER2表達強度都是預后的影響因素（P＜0.050），其中年齡≥50歲、組織學分級Ⅲ級、淋巴結轉移、TNM分期Ⅲ期、Ki67高表達和HER2表達強度越弱患者的5年OS越差，見表4。
表3
影響乳腺癌患者5年DFS的多因素Cox比例風險回歸分析結果
表4
影響乳腺癌患者5年OS的多因素Cox比例風險回歸分析結果
3 討論
有數據[10]顯示HER2低表達者約占乳腺癌的54%，占比較高，因此對HER2低表達患者的判別和治療在臨床工作中尤為重要。HER2高表達占比為15%～30%，一般與不良預后有關，但有了抗HER2靶向治療后該類患者的預后很大程度上得到了改善[11]。HER2陰性占乳腺癌的15%～20%，其分級較低，理應預后較好，但近年來由于抗HER2藥物的臨床應用，使得這部分患者的預后不如HER2高表達和低表達者好[12-13]。本研究得出，HER2低表達乳腺癌的預后優于HER2陰性乳腺癌，但比HER2高表達乳腺癌患者差（P＜0.010），所以不能將HER2低表達和HER2陰性混為一談，且兩者的基因表達也存在較大差異，不能用同樣的治療方法，只有清晰了HER2低表達的界限并進行針對性治療，才能有望提高HER2低表達乳腺癌的生存率，為乳腺癌的治療提供新突破口。
有學者[14-15]研究顯示，HER2低表達患者的生存率高于HER2高表達患者，但當HER2高表達患者使用曲妥珠單抗后生存率明顯高于HER2低表達者。本研究結果示，HER2高表達患者較低表達者TNM分期較高、腫瘤直徑更大、更易發生淋巴結轉移并且Ki67高表達比例較高，但生存情況卻較HER2低表達患者好（P＜0.050）。因此理論上HER2表達程度越高的乳腺癌的侵襲性越強，預后越差，但本研究發現HER2高表達乳腺癌的預后較低表達者好，其原因可能是靶向藥物的臨床應用，然而低表達者因其定義界限不清，缺乏特定的藥物導致預后差。國外研究[4]顯示，HER2低表達患者的生存期明顯比HER2陰性患者長，且激素受體陰性/HER2低表達患者的預后也優于激素受體陰性/HER2陰性患者，但是激素受體陽性/HER2低表達和激素受體陽性/HER2陰性患者生存期的差異無統計學意義，此結果與本研究數據分析結果一致。還有學者[16]對比了激素受體陰性乳腺癌中HER2低表達和HER2陰性患者的生存率，結果顯示HER2低表達者的復發風險和生存率均優于HER2陰性患者。但是德國的研究[17]結果顯示，在激素受體陽性患者中HER2低表達患者的DFS和乳腺癌特異性生存率顯著低于HER2陰性患者，而在激素受體陰性患者中，兩者的生存率無明顯差異。本研究分析結果顯示，HER2低表達患者的組織學分級、腫瘤大小、淋巴結轉移風險和TNM分期均高于HER2陰性患者，但HER2低表達者的復發風險和生存率均優于HER2陰性乳腺癌。造成預后不同的原因可能是HER2低表達患者更易表達Luminal相關基因，而HER2陰性更易表達與不良預后相關的基底樣基因；另一方面，HER2低表達腫瘤表面也有HER2蛋白表達，因此一些新型抗HER2藥物可以通過“旁觀者效應”發揮抗腫瘤作用，使HER2低表達的預后優于HER2陰性。此外激素受體陽性/HER2低表達患者與激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌的預后無明顯差異（P＞0.050），而激素受體陰性/HER2低表達患者的OS明顯優于激素受體陰性/HER2陰性乳腺癌（P＜0.050），因此針對HER2低表達的藥物可以進一步改善該類乳腺癌的預后。幾項研究結果有所不同的原因可能是病理診斷的差異，或者病例收集時存在的偏倚性；而預后差異與醫療技術、患者后續治療、生活條件、年齡、身體情況等相關。
對HER2高表達的治療，曲妥珠單抗等靶向治療已經很成熟了，而且FDA已經批準抗體藥物偶聯物（antibody drug conjugates，ADCs）曲妥珠單抗-美坦新偶聯物用于先前接受過曲妥珠單抗和紫杉醇類藥物治療的HER2高表達轉移性乳腺癌患者[18-19]。盡管HER2高表達乳腺癌的治療前景很可觀，但是原發性和獲得性耐藥仍是巨大難關，所以更多研究聚焦于基質腫瘤浸潤淋巴細胞、新型HER2靶向藥物、酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、ADCs等，有望突破耐藥性[3, 20-21]。HER2低表達患者不能從常規的抗HER2治療中獲益，但是一些新型ADCs如新一代靶向ADC藥物T-DXd、SYD-985、DS-8201等不僅對HER2高表達患者的療效可觀，低表達患者也獲益頗多。用SYD-985治療的HER2低表達ER陽性和ER陰性患者的反應率分別為28%和49%[22-25]；DS-8201的Ⅰ期研究也報道了預處理的HER2低表達轉移性乳腺癌患者的數據，治療的總反應率為37%，中位反應時間為10.4個月，并且HER2 2+患者的反應率要高于HER 1+患者[26-27]。HER2不同的狀態應對應不同的治療，期待具體試驗結果來指導臨床治療。
綜上所述，組織學分級、TNM分期、淋巴結轉移、Ki67表達和HER2表達強度都是影響乳腺癌預后的因素，對于乳腺癌的治療，首先應盡早明確以上指標，精準地識別患者以便選擇最佳治療方案。為實現乳腺癌的精準治療，臨床上需要區分HER2低表達和HER2陰性表達，轉化治療思維并采用新的治療方式[15-16]。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬萍和王立軍負責論文選題、數據分析及論文撰寫；孔德光和唐蔚負責文獻收集和資料與數據的提取；孫圣榮對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
倫理聲明：本研究通過了武漢大學人民醫院臨床研究倫理委員會審批同意（批文編號：WDRY2021-KS009）。
乳腺癌是全世界婦女中最常見的惡性腫瘤之一，約占女性新發惡性腫瘤的30%，死亡率位居女性腫瘤第2位[1]。其中人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是影響乳腺癌預后的重要因素，其是一個典型的腫瘤基因，也是乳腺癌治療的一個重要靶點[2-3]。既往臨床診療過程中只將HER2分為陽性和陰性，直到2021年Denkert等[4]發表在柳葉刀上的一篇文章首次提出HER2低表達乳腺癌的概念，讓大家將目光聚焦于這部分患者，他們是否能從抗HER2治療中獲益？目前很多研究正在進行，而國內關于HER2低表達的臨床研究還較少。為探究HER2低表達乳腺癌能否成為新的乳腺癌亞型，并為后期掌握其生物學機制提供依據，本研究回顧性分析了1 560例乳腺癌患者的臨床資料，對HER2陰性、HER2低表達及HER2高表達乳腺癌患者的臨床病理特征、預后及其影響因素進行探討。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集2010年1月8日至2015年12月31日期間在武漢大學人民醫院乳腺甲狀腺外科行手術治療的女性乳腺癌患者1 560例。納入標準：① 術后病理學檢查證實為浸潤性乳腺癌；② 行改良根治術或保乳加腋窩淋巴結清掃術，術后分期為Ⅰ～Ⅲ期；③ 原發腫瘤；④ 臨床資料和隨訪資料完整。排除標準：① 遠處轉移；② 多中心及雙側乳腺癌；③ 既往有乳腺癌或其他惡性腫瘤病史，或合并心、肺、肝、腎等臟器功能不全者；④ 男性乳腺癌。患者年齡24～89歲、（52.3±11.0）歲，其中HER2陰性乳腺癌393例，HER2低表達乳腺癌793例，HER2高表達乳腺癌374例。
1.2 資料收集和隨訪
1.2.1 資料收集
收集并記錄1 560例患者的術后病理報告資料，根據2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和美國病理學家學會（College of American Pathologists，CAP）指南，HER2高表達定義為HER2免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）3+或IHC2+且原位雜交（in situ hybridization，ISH）+；HER2低表達定義為IHC1+或IHC2+且ISH–；IHC0定義為HER2陰性[2, 5]。需要注意的是，在一些HER2低表達乳腺癌患者中其腫瘤表面也有HER2表達，在HER2 1+和HER2 2+的乳腺癌細胞膜上有50～100萬個HER2受體分子，所以臨床上不能將HER2低表達歸類為陰性[6]。本研究將患者分為HER2陰性、HER2低表達及HER2高表達3組。另根據2018版國內乳腺癌診療指南[7]，雌激素受體（estrogen receptor，ER）及孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性定義為陽性染色腫瘤細胞占比≥1%；Ki67增殖指數≥20%即定義為Ki67高表達，以此進行后續數據分析[8]。
1.2.2 隨訪
采用門診復診或電話隨訪等形式對患者進行生存隨訪，記錄局部復發、遠處轉移等信息。本研究隨訪從患者術后開始，直至患者死亡或隨訪結束，為期5年，隨訪時間截止于2020年12月31日。1 560例患者均獲訪，隨訪時間為7～60個月。無病生存期（disease-free survival，DFS）為手術后第1天至疾病進展或末次隨訪的時間，總生存期（overall survival，OS）為手術后第1天至患者死亡或末次隨訪的時間[9]。分析時剔除失訪病例，計算患者的5年DFS率和5年OS率。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26軟件對數據進行分析，計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用列聯表χ2檢驗，兩兩比較檢驗水準α'=0.017；采用單因素和多因素Cox比例風險回歸分析預后的影響因素；采用Graphpad Prism 7.00軟件繪制5年DFS和OS生存曲線，并且用log-rank檢驗進行生存曲線的比較。檢驗水準α=0.050。
2 結果
2.1 高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的臨床病理特征比較
高表達組乳腺癌患者的組織學分級Ⅲ級（P=0.011）、腫瘤＞2 cm（P＜0.001）、淋巴結轉移（P＜0.001）、TNM Ⅲ期（P＜0.001）、Ki67高表達（P＜0.001）和激素受體陰性表達的比例均高于低表達組和陰性組；此外低表達組患者的組織學分級Ⅲ級、腫瘤＞2 cm、淋巴結轉移和TNM Ⅲ期比例均高于陰性組，然而Ki67高表達和激素受體陰性表達比例卻低于陰性組，差異均有統計學意義（P＜0.001）。3組患者在年齡方面的差異無統計學意義（P=0.434），見表1。
表1
高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的臨床病理特征比較 ［例（%） ］
2.2 高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS和OS比較
截至隨訪結束，本組患者隨訪時間7～60個月，中位隨訪時間為60個月。隨訪期間復發310例，無復發率為80.1%；死亡223例，總生存率為85.7%；中位DFS為60個月，中位OS為60個月。高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS率分別為85.6%、80.3%和74.5%，5年OS率分別為90.4%、86.0%和80.7%。本組患者的總體DFS和OS曲線見圖1a和1b，通過比較發現，高表達組乳腺癌患者的5年DFS和OS均優于低表達組及陰性組，差異有統計學意義（P＜0.010）；低表達組患者的5年DFS和OS也優于陰性組患者（P＜0.010），見圖1c和1d。
圖1
示所有乳腺癌患者的 5 年 DFS（a）和 OS（b）曲線、不同 HER2 表達強度患者的 5 年 DFS（c）和 OS（d）曲線，以及激素受體陽性（5 年 DFS：e；5 年 OS：f）和陰性患者（5 年 DFS：g；5 年 OS：h）中不同 HER2 表達強度患者的 5 年 DFS 和 OS 曲線
2.3 激素受體陽性患者中高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS和OS比較
激素受體陽性患者中，高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS率分別為88.6%、81.4%和78.8%，5年OS率分別為93.1%、88.1%和86.3%。中位DFS為60個月，中位OS為60個月。激素受體陽性患者中，高表達組的5年DFS優于低表達組和陰性組（P<0.050），但低表達組和陰性組比較差異無統計學意義（P=0.370）；高表達組的5年OS優于陰性組（P=0.025），但高表達組和低表達組比較、低表達組和陰性組比較，差異均無統計學意義（P＞0.050），見圖1e和1f。
2.4 激素受體陰性患者中高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS和OS比較
激素受體陰性患者中，高表達組、低表達組及陰性組乳腺癌患者的5年DFS率分別為82.9%、77.3%和66.7%，5年OS率分別為87.9%、79.8%和70.3%。中位DFS期為60個月，中位OS期為60個月。激素受體陰性患者中，高表達組、低表達組的5年DFS均優于陰性組（P<0.050），但高表達組和低表達組比較差異無統計學意義（P＞0.050）；高表達組、低表達組的5年OS均優于陰性組（P<0.050），且高表達組的OS優于低表達組（P=0.030），見圖1g和1h。
2.5 乳腺癌患者預后生存的單因素和多因素生存分析
單因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，組織學分級、腫瘤大小、淋巴結轉移、TNM分期、Ki67表達、HER2表達強度和激素受體表達狀態是影響患者5年DFS的因素（P＜0.050）；而年齡與5年DFS的關系無統計學意義（P=0.094）。對于5年OS來說，患者年齡、組織學分級、腫瘤大小、淋巴結轉移、TNM分期、Ki67表達、激素受體表達和HER2表達強度均與患者的5年OS有關（P＜0.050），見表2。
表2
影響乳腺癌患者預后的單因素Cox比例風險回歸分析結果
多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，組織學分級、TNM分期、Ki67表達和不同HER2表達強度是影響患者5年DFS的因素，其中組織學分級Ⅲ級、TNM分期Ⅲ期、Ki67高表達和HER2表達強度越弱的患者的5年DFS情況更差（P＜0.050），見表3。對于5年OS，患者年齡、組織學分級、淋巴結轉移、TNM分期、Ki67表達和HER2表達強度都是預后的影響因素（P＜0.050），其中年齡≥50歲、組織學分級Ⅲ級、淋巴結轉移、TNM分期Ⅲ期、Ki67高表達和HER2表達強度越弱患者的5年OS越差，見表4。
表3
影響乳腺癌患者5年DFS的多因素Cox比例風險回歸分析結果
表4
影響乳腺癌患者5年OS的多因素Cox比例風險回歸分析結果
3 討論
有數據[10]顯示HER2低表達者約占乳腺癌的54%，占比較高，因此對HER2低表達患者的判別和治療在臨床工作中尤為重要。HER2高表達占比為15%～30%，一般與不良預后有關，但有了抗HER2靶向治療后該類患者的預后很大程度上得到了改善[11]。HER2陰性占乳腺癌的15%～20%，其分級較低，理應預后較好，但近年來由于抗HER2藥物的臨床應用，使得這部分患者的預后不如HER2高表達和低表達者好[12-13]。本研究得出，HER2低表達乳腺癌的預后優于HER2陰性乳腺癌，但比HER2高表達乳腺癌患者差（P＜0.010），所以不能將HER2低表達和HER2陰性混為一談，且兩者的基因表達也存在較大差異，不能用同樣的治療方法，只有清晰了HER2低表達的界限并進行針對性治療，才能有望提高HER2低表達乳腺癌的生存率，為乳腺癌的治療提供新突破口。
有學者[14-15]研究顯示，HER2低表達患者的生存率高于HER2高表達患者，但當HER2高表達患者使用曲妥珠單抗后生存率明顯高于HER2低表達者。本研究結果示，HER2高表達患者較低表達者TNM分期較高、腫瘤直徑更大、更易發生淋巴結轉移并且Ki67高表達比例較高，但生存情況卻較HER2低表達患者好（P＜0.050）。因此理論上HER2表達程度越高的乳腺癌的侵襲性越強，預后越差，但本研究發現HER2高表達乳腺癌的預后較低表達者好，其原因可能是靶向藥物的臨床應用，然而低表達者因其定義界限不清，缺乏特定的藥物導致預后差。國外研究[4]顯示，HER2低表達患者的生存期明顯比HER2陰性患者長，且激素受體陰性/HER2低表達患者的預后也優于激素受體陰性/HER2陰性患者，但是激素受體陽性/HER2低表達和激素受體陽性/HER2陰性患者生存期的差異無統計學意義，此結果與本研究數據分析結果一致。還有學者[16]對比了激素受體陰性乳腺癌中HER2低表達和HER2陰性患者的生存率，結果顯示HER2低表達者的復發風險和生存率均優于HER2陰性患者。但是德國的研究[17]結果顯示，在激素受體陽性患者中HER2低表達患者的DFS和乳腺癌特異性生存率顯著低于HER2陰性患者，而在激素受體陰性患者中，兩者的生存率無明顯差異。本研究分析結果顯示，HER2低表達患者的組織學分級、腫瘤大小、淋巴結轉移風險和TNM分期均高于HER2陰性患者，但HER2低表達者的復發風險和生存率均優于HER2陰性乳腺癌。造成預后不同的原因可能是HER2低表達患者更易表達Luminal相關基因，而HER2陰性更易表達與不良預后相關的基底樣基因；另一方面，HER2低表達腫瘤表面也有HER2蛋白表達，因此一些新型抗HER2藥物可以通過“旁觀者效應”發揮抗腫瘤作用，使HER2低表達的預后優于HER2陰性。此外激素受體陽性/HER2低表達患者與激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌的預后無明顯差異（P＞0.050），而激素受體陰性/HER2低表達患者的OS明顯優于激素受體陰性/HER2陰性乳腺癌（P＜0.050），因此針對HER2低表達的藥物可以進一步改善該類乳腺癌的預后。幾項研究結果有所不同的原因可能是病理診斷的差異，或者病例收集時存在的偏倚性；而預后差異與醫療技術、患者后續治療、生活條件、年齡、身體情況等相關。
對HER2高表達的治療，曲妥珠單抗等靶向治療已經很成熟了，而且FDA已經批準抗體藥物偶聯物（antibody drug conjugates，ADCs）曲妥珠單抗-美坦新偶聯物用于先前接受過曲妥珠單抗和紫杉醇類藥物治療的HER2高表達轉移性乳腺癌患者[18-19]。盡管HER2高表達乳腺癌的治療前景很可觀，但是原發性和獲得性耐藥仍是巨大難關，所以更多研究聚焦于基質腫瘤浸潤淋巴細胞、新型HER2靶向藥物、酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、ADCs等，有望突破耐藥性[3, 20-21]。HER2低表達患者不能從常規的抗HER2治療中獲益，但是一些新型ADCs如新一代靶向ADC藥物T-DXd、SYD-985、DS-8201等不僅對HER2高表達患者的療效可觀，低表達患者也獲益頗多。用SYD-985治療的HER2低表達ER陽性和ER陰性患者的反應率分別為28%和49%[22-25]；DS-8201的Ⅰ期研究也報道了預處理的HER2低表達轉移性乳腺癌患者的數據，治療的總反應率為37%，中位反應時間為10.4個月，并且HER2 2+患者的反應率要高于HER 1+患者[26-27]。HER2不同的狀態應對應不同的治療，期待具體試驗結果來指導臨床治療。
綜上所述，組織學分級、TNM分期、淋巴結轉移、Ki67表達和HER2表達強度都是影響乳腺癌預后的因素，對于乳腺癌的治療，首先應盡早明確以上指標，精準地識別患者以便選擇最佳治療方案。為實現乳腺癌的精準治療，臨床上需要區分HER2低表達和HER2陰性表達，轉化治療思維并采用新的治療方式[15-16]。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬萍和王立軍負責論文選題、數據分析及論文撰寫；孔德光和唐蔚負責文獻收集和資料與數據的提取；孫圣榮對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
倫理聲明：本研究通過了武漢大學人民醫院臨床研究倫理委員會審批同意（批文編號：WDRY2021-KS009）。
