引用本文： 杜靖, 劉丹丹, 劉秀, 王繼偉, 謝銘. 腸道菌群在減重手術后的變化及改善代謝的機制. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(3): 279-284. doi: 10.7507/1007-9424.202211042 復制
肥胖是一種復雜的、多因素的異質狀態，被認為是環境和遺傳因素共同作用的結果[1]。隨著社會發展，家庭的收入水平和生活水平逐步提高，人們的膳食結構和運動方式也在發生著改變，與此同時，肥胖人群的數量與日俱增。在全球范圍內, 2016年有超過6.5億的成年人肥胖[2]。由肥胖帶來的相關疾病風險增加，包括心血管疾病、2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）、睡眠呼吸暫停綜合征、骨關節炎、腫瘤等[3]。傳統減重方式包括控制飲食、運動鍛煉、減肥藥物等，但療效欠佳且易反彈。迄今為止，減重手術是唯一能夠實質性和持續性減重的治療方法，也是改善肥胖相關代謝合并癥的有效措施[4]。據統計數據顯示，2020年度我國減重手術總數量較2019年大幅增加，垂直袖狀胃切除術 ［vertical sleeve gastrectomy（VSG），10 303例（82.3%）］ 及Roux-en-Y胃旁路術 ［Roux-en-Y gastric bypass（RYGB），922例（7.4%）］ 是數量最多的兩種手術[5]。
減重手術降低體質量和改善代謝的機制是近年來的研究熱點，目前主要聚焦于術后熱卡攝入減少、體內激素水平改變、血清膽汁酸水平改變、機體炎癥狀態改變等方面[6]。有研究[7]表明，腸道菌群是影響食物能量獲取和宿主能量儲存的重要環境因素，并證實肥胖與腸道菌群密切相關。減重手術后胃腸道解剖結構發生改變，腸道菌群及其代謝產物也出現顯著變化，但目前對于減重手術后腸道菌群的變化情況、原因及調節代謝的機制尚不十分明確[8]。進一步明確減重術后腸道菌群的變化，探索菌群改變在調節代謝中的作用，有助于幫助我們理解減重手術改善代謝的機制，指導臨床實踐。
1 腸道菌群在減重手術后的變化
微生物群是一個復雜的微生物生態系統，由細菌、病毒、原生動物和真菌組成，生活在人體的不同部位，而超過70%的菌群生活在胃腸道中，與宿主保持著互惠互利的關系[9]。人體腸道內有1 000～1 150 種約100萬億個細菌，是人體細胞數量的10倍，每個人至少有160種優勢菌群[10]。在健康人體的胃腸菌群中，擬桿菌門和厚壁菌門占比 ＞90%，包括擬桿菌屬、普氏菌屬、卟啉單胞菌屬、梭狀芽孢菌屬、柔嫩梭菌屬、真桿菌屬、瘤胃球菌屬、乳桿菌屬等；其他豐度較少的門類有放線菌門、變形菌門、疣微菌門、產甲烷古菌門等[11]。在減重手術之后，腸道微生物群在結構和多樣性上發生了明顯的改變[12]。
Zhang等[13]比較了正常體質量、病態肥胖和接受RYGB的3組受試者的糞便微生物群落結構，結果發現，厚壁菌門是正常體質量和肥胖人群腸道菌群的主要組成，RYGB顯著改變了糞便微生物群落的結構，使厚壁菌門比例減少，產甲烷菌門也減少，取而代之的是γ變形菌門（其中96.2%是腸桿菌科成員）大量增加。Palleja等[14]納入了13例接受RYGB治療的病態肥胖患者，并在RYGB之前（n=13）以及手術后3個月（n=12）和1年（n=8）采集糞便樣本進行腸道微生物分析，結果表明，在體質量減輕和改善空腹血糖的同時，腸道微生物多樣性在RYGB后的前3個月內增加，1年后保持較高水平。在前3個月內，RYGB導致31種菌種的相對豐度發生變化，包括大腸桿菌屬、肺炎克雷伯菌屬、韋榮球菌屬、鏈球菌屬和嗜黏蛋白阿克曼菌屬。Everard等[15]通過動物實驗以及Dao等[16]的臨床試驗表明，嗜黏蛋白阿克曼菌相對豐度在肥胖及T2DM個體中降低，在減重手術后其相對豐度顯著增加，并與其代謝改善相關。郭研[17]在一項以大鼠為動物模型的研究中發現，RYGB組術后菌群多樣性明顯增加，且出現了γ-變形桿菌門和梭狀芽胞桿菌屬的顯著增加。
不同的減重手術方式對消化道結構的影響不同，對腸道菌群的影響也不同。Medina等[18]通過比較19例接受RYGB或VSG的2組肥胖患者發現，在減重手術后6個月，在RYGB組中，擬桿菌門和變形菌門都大量增加，而在VSG組中，變形菌門增加，而擬桿菌門卻減少，且厚壁菌門均無顯著變化；但在某些特征菌種中又有不同，金黃色鏈球菌（歸屬厚壁菌門）的豐度在RYGB和VSG中增加了幾倍，而另一種同為厚壁菌門的布雷德菌屬在VSG后增加最為顯著，但在RYGB后卻減少了數倍。此外，在菌群變化的程度上，Murphy等[19] 對14例接受RYGB或VSG減重手術的肥胖T2DM患者的研究發現，2組術后1年的體質量丟失和T2DM緩解率均相似，與VSG組相比，RYGB組手術后1年的腸道菌群變化更大，其中羅氏菌屬豐度增加是兩種手術方式唯一共有的菌群組分變化。暨南大學附屬第一醫院王存川教授團隊[20]通過比較44例接受RYGB或VSG的2組肥胖患者發現，與術前的糞便菌群相比，術后3個月至1年的糞便中，RYGB組在門的水平均無明顯差異，VSG則可引起更多細菌屬相對豐度的改變，包括疣微菌門和Saccharibacteria門（也稱為TM7門）豐度的明顯增加。
綜上，目前對減重術后腸道菌群的研究樣本量均較小，尚無明確結論，不同手術方式術后菌群變化不盡相同。筆者綜合目前研究現狀分析，兩種手術方式術后腸道變形菌門均呈增加趨勢，但兩種優勢細菌擬桿菌門和厚壁菌門的變化趨勢尚無定論。此外，鑒于細菌種屬繁多，以門為分類水平來探究菌群的差異，似乎過于寬泛，需進一步在屬和種的水平甚至不同細菌菌株的水平來闡述減重術后菌群的變化情況。
2 腸道菌群在減重手術后發生改變的原因
2.1 術后飲食習慣改變
腸道菌群在減重手術后改善代謝的因果機制尚不清楚，在涉及的多種宿主內源性和宿主外源性因素中，飲食是影響腸道微生物群落結構和功能的關鍵決定因素[21]。減重手術改變腸道菌群分布的機制可能與術后熱量限制有關，2019年一項meta分析結果表明，與能量攝入的基線值相比，減重手術后能量攝入平均減少1 050 kcal/d，蛋白質攝入平均減少0.82 g/d[22]。而熱量限制可以影響腸道細菌的多樣性和菌群豐度，如厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣微菌門和放線菌門[23]。減重手術后，常建議應有健康的飲食習慣，如細嚼慢咽、控制食量、滿足蛋白質需求、食用富含膳食纖維的食物[24]。有研究[25]表明，腸道微生物可以利用膳食纖維為宿主提供能量和碳的來源，這也可以改善腸道環境。飲食中加入纖維來源，如基于玉米的全谷物，可以增加如雙歧桿菌、乳酸菌、糞桿菌、擬桿菌等有益細菌的數量[26]。同時腸道菌群還能影響腸道屏障功能，與膽汁酸代謝相互作用，調節免疫系統，影響宿主抗原的產生，從而間接影響進食行為[27]。
2.2 胃腸道解剖結構改變
減重手術引起的胃腸道解剖結構改變，導致進食行為及消化吸收能力的適應性變化，短時間可引起腸道菌群的變化，在改善代謝方面發揮著作用[28]。研究表明，RYGB和VSG在術后6個月觀察到變形菌門增加，而擬桿菌門在RYGB組增加，而在VSG組減少。手術方式不同導致菌群改變也不同，這可能系不同的胃腸道重新排列所致[18]。此外，RYGB較VSG的胃腸道解剖改變更加顯著，導致血清中膽汁酸水平改變。研究發現，RYGB術后空腹和餐后血清膽汁酸濃度均有顯著升高，而VSG術后并無此效應[29]，表明膽汁酸改變系RYGB術后特有效應。Ilhan等[30]近年的一項研究檢測了9例RYGB術后肥胖患者的糞便菌群，發現術后的菌群變化與糞便中次級膽汁酸濃度的降低有關，并且這種效應可以持續到至少術后12個月。Patii等[31]的研究表明，減重手術改變了上消化道解剖，可能會影響膽汁酸的腸肝循環，改變膽汁酸水平可能有助于改善接受減重手術患者的糖代謝和脂代謝。事實上，由于腸-肝循環轉移，腸道菌群與膽汁酸循環兩者之間相互影響，腸道菌群可幫助膽汁酸的重吸收，但也受到膽汁酸水平的調控[32]。Salazar等[33]通過比較14例VSG和26例RYGB肥胖患者的糞便菌群和代謝產物，發現RYGB相較于VSG對腸道菌群的組成有更大的影響，可能與膽汁酸重新分配有關。膽汁酸從肝臟進入腸道后，除了能直接調節腸道菌群，還能與腸上皮細胞中的法尼西亞X受體結合，誘導腸黏膜保護基因的表達，再通過信號轉導途徑間接調節腸道微生物的組成[34]。
2.3 胃腸道激素水平改變
減重手術可引起胃腸道激素水平改變，包括胃饑餓素、縮膽囊素、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、酪酪肽（peptide tyrosine tyrosine， PYY），這些胃腸道激素可以通過影響食欲、調節胃腸道蠕動和糖脂吸收等作用，達到減輕體質量和改善代謝的目的，同時這些激素還會影響腸道菌群的組成[35]。減重手術后餐后腸道GLP-1分泌增加，可能參與了腸道菌群的改變[36]。動物實驗發現，直接給予小鼠GLP-1受體激動劑，可顯著改變腸道菌群的組成和豐度，提示GLP-1可能是術后菌群變化的原因之一[37]。與GLP-1類似，在減重手術后，餐后血液循環中PYY水平升高，且其在一定程度上也能夠影響腸道菌群的組成[38]。
2.4 其他因素
腸道菌群還可能受到年齡、性別、種族、代謝并發癥、術后隨訪時間等諸多因素的影響[8]。Medina等[18]通過比較19例血糖和胰島素水平正常的單純肥胖患者，結果發現在減重手術后6個月，變形菌門顯著增加；而Murphy等[19]對14例接受減重手術的肥胖合并T2DM患者的研究發現，羅氏菌屬豐度增加是唯一共有的菌群變化，提示研究對象是否合并T2DM會影響減重術后的菌群變化。Chen等[39]發現，在80例接受減重手術的肥胖患者中，雖然2組之間在術前的Shannon指數無明顯差異，細菌豐度在門的水平上也無顯著差異，但塞利單胞菌屬在女性中相對豐度更高，在術后不論在細菌多樣性還是細菌豐度上均無明顯差異，提示不同性別的肥胖患者腸道菌群不同，但性別不會影響術后的腸道菌群改變。Kong等[40]研究報道，與接受RYGB術后3個月相比，術后6個月時患者的腸道菌群無明顯差異；Ilhan等[30]也發現術后的菌群變化可以持續至少12個月，提示減重術后的菌群改變不受術后隨訪時間的影響，但不能排除術后飲食改變的混雜因素，且有待進一步延長隨訪時間。
3 腸道菌群參與手術改善代謝的機制
既往研究已證實腸道菌群在減重手術后發生顯著改變，這種改變單純是減重手術后BMI降低的下游結果，還是作為中間環節部分參與了改善機體代謝，近年來吸引了越來越多的關注[41]。Tremaroli等[42]報道，減重手術后腸道菌群的長期改變是手術本身造成的，而不是BMI改變本身引起的，提示菌群變化是獨立于減重的手術結果。隨后越來越多基于無菌動物模型的實驗證實，腸道菌群確實在術后改善代謝的過程中發揮了重要作用[43]，其中的具體分子生物學機制，主要圍繞菌群產生的內毒素和菌群的代謝產物展開。
3.1 短鏈脂肪酸
短鏈脂肪酸是腸道細菌主要的代謝產物之一，短鏈脂肪酸對人體健康的影響有益還是有害仍有爭議，血清中高水平的短鏈脂肪酸與腸道功能失調、腸道通透性增加和過度肥胖密切相關[44]。Liou等[45]采用無菌動物模型，將小鼠假手術組術后和RYGB術后的腸道菌群（變形菌門和疣微菌門豐度顯著增加）分別移植到無菌小鼠的胃腸道中，接受RYGB術后菌群移植的無菌小鼠出現了明顯的體質量下降和體脂減少，率先證實了RYGB術后的腸道菌群可促進體質量和體脂下降。進一步探究機制發現，無菌小鼠在接受2組的腸道菌群移植后，定植小鼠糞便中總短鏈脂肪酸含量均增加，但接受RYGB術后菌群移植的小鼠糞便中總短鏈脂肪酸含量要顯著低于假手術組菌群移植的小鼠，尤其是乙酸鹽降低顯著，而丁酸鹽卻顯著增加。該研究表明，腸道菌群參與了手術減重和改善體脂的作用，可能與腸道中總體短鏈脂肪酸減少、乙酸鹽降低和丁酸鹽增加有關。Farup等[46]通過對90例肥胖患者的研究表明，RYGB術后糞便中的短鏈脂肪酸濃度降低，并與術后的代謝改善顯著相關。Juárez-Fernández等[47]對9例接受減重手術的重度肥胖患者進行了4年的跟蹤隨訪，結果發現術后9例患者的BMI、體脂、血糖、胰島素、胰島素抵抗指數、糖化血紅蛋白、AST和C反應蛋白水平均顯著降低，糞便中短鏈脂肪酸與BMI呈正相關，術后BMI的降低以及機體代謝的改善可能歸功于腸道中產短鏈脂肪酸的細菌（如毛螺旋菌屬）減少。此外，Lin等[48]采用多囊卵巢綜合征的大鼠模型發現，VSG可增加糞便中擬桿菌的豐度，降低瘤胃球菌豐度，降低腸道中短鏈脂肪酸濃度，緩解高雄性激素血癥、卵巢功能紊亂、糖耐量受損等相關癥狀，具體的作用機制尚不明確，可能與G蛋白偶聯受體的調控有關，需進一步探究。
3.2 支鏈氨基酸
支鏈氨基酸是腸道菌群的另一類代謝產物，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，是重要的營養物質，是蛋白質生物合成所必需的底物。支鏈氨基酸可通過PI3K/AKT/mTOR信號通路調節人體葡萄糖、脂類、腸道菌群、免疫和疾病的代謝[49]。既往研究發現，BCAAs蓄積與肥胖和胰島素抵抗強相關[50]，而通過藥物促進支鏈氨基酸降解則可改善代謝紊亂[51]。Hanvold等[52]納入了165例RYGB術后2～4年的患者，發現減重術后循環支鏈氨基酸水平顯著降低，并且與術后前2年的體質量下降相關，提示手術可能通過改變菌群的組成豐度，減少相關支鏈氨基酸產生，從而影響機體代謝。在Yoshida等[53]的研究中，收集了15例接受VSG治療患者的血漿樣本，結果發現支鏈氨基酸（纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）水平顯著降低，血漿支鏈氨基酸與BMI呈正相關關系，提示升高的血漿支鏈氨基酸水平是臨床肥胖的代謝標志，增強棕色脂肪組織支鏈氨基酸分解代謝可抑制肥胖；同時研究還表明擬桿菌類細菌灌胃可減輕肥胖誘導的支鏈氨基酸分解代謝缺陷，抑制肥胖。然而，近年Bozadjieva Kramer等[54]采用減重動物模型研究發現，與臨床現象類似，大鼠和家兔在VSG術后循環中的支鏈氨基酸顯著降低，然后通過飲食中增加支鏈氨基酸攝入或敲除線粒體磷酸酶2C（mitochondrial phosphatase 2C，Pp2cm）抑制支鏈氨基酸的分解，結果發現，增加支鏈氨基酸攝入或抑制其降解并不影響VSG改善代謝的效果，表明支鏈氨基酸的降低可能作為減重手術后的伴隨現象，而并非手術改善代謝所必需的，或者效果有限。因此，有關支鏈氨基酸在減重術后改善代謝中的作用，有待進一步探究。
3.3 細菌內毒素
腸道菌群的內毒素（脂多糖等）可引起體內代謝組織和器官的微炎癥狀態，造成胰島素抵抗、體內激素紊亂、代謝異常[55]。Monte等[56]納入了15例肥胖合并T2DM而行RYGB術后的患者， 通過對比手術當日和術后180 d血清指標，發現術后180 d后血清內毒素水平顯著降低，核因子κB DNA結合蛋白和Toll樣受體均表達下調，各相關代謝組織和器官的炎癥狀態好轉，胰島素抵抗改善，表明術后菌群豐度和組成發生改變后，通過減少內毒素的產生，可能參與手術后機體代謝的改善。 Lu等[57]建立高尿酸血癥大鼠模型并進行了RYGB和SG手術，發現術后脂多糖水平以及黃嘌呤氧化酶活性顯著降低，同時發現減重術后大腸桿菌的相對豐度降低，表明大腸桿菌的變化可能是通過影響脂多糖水平來調節黃嘌呤氧化酶的表達，因此認為減重手術可能會調節腸道微生物群，以降低血清脂多糖水平和細胞因子水平，從而導致黃嘌呤氧化酶表達降低和血清尿酸水平降低，以此改善代謝。Scheithauer等[58]測定了40例接受減肥手術的T2DM和非糖尿病肥胖患者的糞便抗體和腸道微生物組反應，發現RYGB手術后糞便脂多糖增加，并表明這種增加可能歸因于糞便微生物組中變形桿菌的增加，因為RYGB手術導致了腸道解剖結構的劇烈變化。但具體是減重手術后哪些細菌豐度和組成的改變，發揮的這種抑制炎癥和改善代謝的作用，仍有待進一步深入研究。
4 小結
腸道菌群與機體代謝關系密切，近年來，對腸道菌群與減重手術的研究越來越多，但其中關于VSG與腸道菌群變化的研究尚少。目前研究已證實腸道菌群在減重手術后有顯著變化，短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸及細胞內毒素或與減重術后代謝改善相關，但值得注意的是，這種改變是作為一種伴隨狀況或是減重手術后的結果，尚不十分明確。因此，對減重手術與腸道菌群之間的研究和改善肥胖及其相關共病的研究仍然任重道遠。明確減重手術后不同菌群的改變情況，更全面地理解和探究腸道菌群在減重手術后改善代謝的作用機制，將有助于我們制定相關的干預策略，有益于為臨床肥胖患者提供更多有效的治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：杜靖負責查閱文獻及撰寫文稿；劉丹丹和劉秀負責整理文獻；王繼偉和謝銘負責指導文稿撰寫、審閱并提出修改意見。
肥胖是一種復雜的、多因素的異質狀態，被認為是環境和遺傳因素共同作用的結果[1]。隨著社會發展，家庭的收入水平和生活水平逐步提高，人們的膳食結構和運動方式也在發生著改變，與此同時，肥胖人群的數量與日俱增。在全球范圍內, 2016年有超過6.5億的成年人肥胖[2]。由肥胖帶來的相關疾病風險增加，包括心血管疾病、2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）、睡眠呼吸暫停綜合征、骨關節炎、腫瘤等[3]。傳統減重方式包括控制飲食、運動鍛煉、減肥藥物等，但療效欠佳且易反彈。迄今為止，減重手術是唯一能夠實質性和持續性減重的治療方法，也是改善肥胖相關代謝合并癥的有效措施[4]。據統計數據顯示，2020年度我國減重手術總數量較2019年大幅增加，垂直袖狀胃切除術 ［vertical sleeve gastrectomy（VSG），10 303例（82.3%）］ 及Roux-en-Y胃旁路術 ［Roux-en-Y gastric bypass（RYGB），922例（7.4%）］ 是數量最多的兩種手術[5]。
減重手術降低體質量和改善代謝的機制是近年來的研究熱點，目前主要聚焦于術后熱卡攝入減少、體內激素水平改變、血清膽汁酸水平改變、機體炎癥狀態改變等方面[6]。有研究[7]表明，腸道菌群是影響食物能量獲取和宿主能量儲存的重要環境因素，并證實肥胖與腸道菌群密切相關。減重手術后胃腸道解剖結構發生改變，腸道菌群及其代謝產物也出現顯著變化，但目前對于減重手術后腸道菌群的變化情況、原因及調節代謝的機制尚不十分明確[8]。進一步明確減重術后腸道菌群的變化，探索菌群改變在調節代謝中的作用，有助于幫助我們理解減重手術改善代謝的機制，指導臨床實踐。
1 腸道菌群在減重手術后的變化
微生物群是一個復雜的微生物生態系統，由細菌、病毒、原生動物和真菌組成，生活在人體的不同部位，而超過70%的菌群生活在胃腸道中，與宿主保持著互惠互利的關系[9]。人體腸道內有1 000～1 150 種約100萬億個細菌，是人體細胞數量的10倍，每個人至少有160種優勢菌群[10]。在健康人體的胃腸菌群中，擬桿菌門和厚壁菌門占比 ＞90%，包括擬桿菌屬、普氏菌屬、卟啉單胞菌屬、梭狀芽孢菌屬、柔嫩梭菌屬、真桿菌屬、瘤胃球菌屬、乳桿菌屬等；其他豐度較少的門類有放線菌門、變形菌門、疣微菌門、產甲烷古菌門等[11]。在減重手術之后，腸道微生物群在結構和多樣性上發生了明顯的改變[12]。
Zhang等[13]比較了正常體質量、病態肥胖和接受RYGB的3組受試者的糞便微生物群落結構，結果發現，厚壁菌門是正常體質量和肥胖人群腸道菌群的主要組成，RYGB顯著改變了糞便微生物群落的結構，使厚壁菌門比例減少，產甲烷菌門也減少，取而代之的是γ變形菌門（其中96.2%是腸桿菌科成員）大量增加。Palleja等[14]納入了13例接受RYGB治療的病態肥胖患者，并在RYGB之前（n=13）以及手術后3個月（n=12）和1年（n=8）采集糞便樣本進行腸道微生物分析，結果表明，在體質量減輕和改善空腹血糖的同時，腸道微生物多樣性在RYGB后的前3個月內增加，1年后保持較高水平。在前3個月內，RYGB導致31種菌種的相對豐度發生變化，包括大腸桿菌屬、肺炎克雷伯菌屬、韋榮球菌屬、鏈球菌屬和嗜黏蛋白阿克曼菌屬。Everard等[15]通過動物實驗以及Dao等[16]的臨床試驗表明，嗜黏蛋白阿克曼菌相對豐度在肥胖及T2DM個體中降低，在減重手術后其相對豐度顯著增加，并與其代謝改善相關。郭研[17]在一項以大鼠為動物模型的研究中發現，RYGB組術后菌群多樣性明顯增加，且出現了γ-變形桿菌門和梭狀芽胞桿菌屬的顯著增加。
不同的減重手術方式對消化道結構的影響不同，對腸道菌群的影響也不同。Medina等[18]通過比較19例接受RYGB或VSG的2組肥胖患者發現，在減重手術后6個月，在RYGB組中，擬桿菌門和變形菌門都大量增加，而在VSG組中，變形菌門增加，而擬桿菌門卻減少，且厚壁菌門均無顯著變化；但在某些特征菌種中又有不同，金黃色鏈球菌（歸屬厚壁菌門）的豐度在RYGB和VSG中增加了幾倍，而另一種同為厚壁菌門的布雷德菌屬在VSG后增加最為顯著，但在RYGB后卻減少了數倍。此外，在菌群變化的程度上，Murphy等[19] 對14例接受RYGB或VSG減重手術的肥胖T2DM患者的研究發現，2組術后1年的體質量丟失和T2DM緩解率均相似，與VSG組相比，RYGB組手術后1年的腸道菌群變化更大，其中羅氏菌屬豐度增加是兩種手術方式唯一共有的菌群組分變化。暨南大學附屬第一醫院王存川教授團隊[20]通過比較44例接受RYGB或VSG的2組肥胖患者發現，與術前的糞便菌群相比，術后3個月至1年的糞便中，RYGB組在門的水平均無明顯差異，VSG則可引起更多細菌屬相對豐度的改變，包括疣微菌門和Saccharibacteria門（也稱為TM7門）豐度的明顯增加。
綜上，目前對減重術后腸道菌群的研究樣本量均較小，尚無明確結論，不同手術方式術后菌群變化不盡相同。筆者綜合目前研究現狀分析，兩種手術方式術后腸道變形菌門均呈增加趨勢，但兩種優勢細菌擬桿菌門和厚壁菌門的變化趨勢尚無定論。此外，鑒于細菌種屬繁多，以門為分類水平來探究菌群的差異，似乎過于寬泛，需進一步在屬和種的水平甚至不同細菌菌株的水平來闡述減重術后菌群的變化情況。
2 腸道菌群在減重手術后發生改變的原因
2.1 術后飲食習慣改變
腸道菌群在減重手術后改善代謝的因果機制尚不清楚，在涉及的多種宿主內源性和宿主外源性因素中，飲食是影響腸道微生物群落結構和功能的關鍵決定因素[21]。減重手術改變腸道菌群分布的機制可能與術后熱量限制有關，2019年一項meta分析結果表明，與能量攝入的基線值相比，減重手術后能量攝入平均減少1 050 kcal/d，蛋白質攝入平均減少0.82 g/d[22]。而熱量限制可以影響腸道細菌的多樣性和菌群豐度，如厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣微菌門和放線菌門[23]。減重手術后，常建議應有健康的飲食習慣，如細嚼慢咽、控制食量、滿足蛋白質需求、食用富含膳食纖維的食物[24]。有研究[25]表明，腸道微生物可以利用膳食纖維為宿主提供能量和碳的來源，這也可以改善腸道環境。飲食中加入纖維來源，如基于玉米的全谷物，可以增加如雙歧桿菌、乳酸菌、糞桿菌、擬桿菌等有益細菌的數量[26]。同時腸道菌群還能影響腸道屏障功能，與膽汁酸代謝相互作用，調節免疫系統，影響宿主抗原的產生，從而間接影響進食行為[27]。
2.2 胃腸道解剖結構改變
減重手術引起的胃腸道解剖結構改變，導致進食行為及消化吸收能力的適應性變化，短時間可引起腸道菌群的變化，在改善代謝方面發揮著作用[28]。研究表明，RYGB和VSG在術后6個月觀察到變形菌門增加，而擬桿菌門在RYGB組增加，而在VSG組減少。手術方式不同導致菌群改變也不同，這可能系不同的胃腸道重新排列所致[18]。此外，RYGB較VSG的胃腸道解剖改變更加顯著，導致血清中膽汁酸水平改變。研究發現，RYGB術后空腹和餐后血清膽汁酸濃度均有顯著升高，而VSG術后并無此效應[29]，表明膽汁酸改變系RYGB術后特有效應。Ilhan等[30]近年的一項研究檢測了9例RYGB術后肥胖患者的糞便菌群，發現術后的菌群變化與糞便中次級膽汁酸濃度的降低有關，并且這種效應可以持續到至少術后12個月。Patii等[31]的研究表明，減重手術改變了上消化道解剖，可能會影響膽汁酸的腸肝循環，改變膽汁酸水平可能有助于改善接受減重手術患者的糖代謝和脂代謝。事實上，由于腸-肝循環轉移，腸道菌群與膽汁酸循環兩者之間相互影響，腸道菌群可幫助膽汁酸的重吸收，但也受到膽汁酸水平的調控[32]。Salazar等[33]通過比較14例VSG和26例RYGB肥胖患者的糞便菌群和代謝產物，發現RYGB相較于VSG對腸道菌群的組成有更大的影響，可能與膽汁酸重新分配有關。膽汁酸從肝臟進入腸道后，除了能直接調節腸道菌群，還能與腸上皮細胞中的法尼西亞X受體結合，誘導腸黏膜保護基因的表達，再通過信號轉導途徑間接調節腸道微生物的組成[34]。
2.3 胃腸道激素水平改變
減重手術可引起胃腸道激素水平改變，包括胃饑餓素、縮膽囊素、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、酪酪肽（peptide tyrosine tyrosine， PYY），這些胃腸道激素可以通過影響食欲、調節胃腸道蠕動和糖脂吸收等作用，達到減輕體質量和改善代謝的目的，同時這些激素還會影響腸道菌群的組成[35]。減重手術后餐后腸道GLP-1分泌增加，可能參與了腸道菌群的改變[36]。動物實驗發現，直接給予小鼠GLP-1受體激動劑，可顯著改變腸道菌群的組成和豐度，提示GLP-1可能是術后菌群變化的原因之一[37]。與GLP-1類似，在減重手術后，餐后血液循環中PYY水平升高，且其在一定程度上也能夠影響腸道菌群的組成[38]。
2.4 其他因素
腸道菌群還可能受到年齡、性別、種族、代謝并發癥、術后隨訪時間等諸多因素的影響[8]。Medina等[18]通過比較19例血糖和胰島素水平正常的單純肥胖患者，結果發現在減重手術后6個月，變形菌門顯著增加；而Murphy等[19]對14例接受減重手術的肥胖合并T2DM患者的研究發現，羅氏菌屬豐度增加是唯一共有的菌群變化，提示研究對象是否合并T2DM會影響減重術后的菌群變化。Chen等[39]發現，在80例接受減重手術的肥胖患者中，雖然2組之間在術前的Shannon指數無明顯差異，細菌豐度在門的水平上也無顯著差異，但塞利單胞菌屬在女性中相對豐度更高，在術后不論在細菌多樣性還是細菌豐度上均無明顯差異，提示不同性別的肥胖患者腸道菌群不同，但性別不會影響術后的腸道菌群改變。Kong等[40]研究報道，與接受RYGB術后3個月相比，術后6個月時患者的腸道菌群無明顯差異；Ilhan等[30]也發現術后的菌群變化可以持續至少12個月，提示減重術后的菌群改變不受術后隨訪時間的影響，但不能排除術后飲食改變的混雜因素，且有待進一步延長隨訪時間。
3 腸道菌群參與手術改善代謝的機制
既往研究已證實腸道菌群在減重手術后發生顯著改變，這種改變單純是減重手術后BMI降低的下游結果，還是作為中間環節部分參與了改善機體代謝，近年來吸引了越來越多的關注[41]。Tremaroli等[42]報道，減重手術后腸道菌群的長期改變是手術本身造成的，而不是BMI改變本身引起的，提示菌群變化是獨立于減重的手術結果。隨后越來越多基于無菌動物模型的實驗證實，腸道菌群確實在術后改善代謝的過程中發揮了重要作用[43]，其中的具體分子生物學機制，主要圍繞菌群產生的內毒素和菌群的代謝產物展開。
3.1 短鏈脂肪酸
短鏈脂肪酸是腸道細菌主要的代謝產物之一，短鏈脂肪酸對人體健康的影響有益還是有害仍有爭議，血清中高水平的短鏈脂肪酸與腸道功能失調、腸道通透性增加和過度肥胖密切相關[44]。Liou等[45]采用無菌動物模型，將小鼠假手術組術后和RYGB術后的腸道菌群（變形菌門和疣微菌門豐度顯著增加）分別移植到無菌小鼠的胃腸道中，接受RYGB術后菌群移植的無菌小鼠出現了明顯的體質量下降和體脂減少，率先證實了RYGB術后的腸道菌群可促進體質量和體脂下降。進一步探究機制發現，無菌小鼠在接受2組的腸道菌群移植后，定植小鼠糞便中總短鏈脂肪酸含量均增加，但接受RYGB術后菌群移植的小鼠糞便中總短鏈脂肪酸含量要顯著低于假手術組菌群移植的小鼠，尤其是乙酸鹽降低顯著，而丁酸鹽卻顯著增加。該研究表明，腸道菌群參與了手術減重和改善體脂的作用，可能與腸道中總體短鏈脂肪酸減少、乙酸鹽降低和丁酸鹽增加有關。Farup等[46]通過對90例肥胖患者的研究表明，RYGB術后糞便中的短鏈脂肪酸濃度降低，并與術后的代謝改善顯著相關。Juárez-Fernández等[47]對9例接受減重手術的重度肥胖患者進行了4年的跟蹤隨訪，結果發現術后9例患者的BMI、體脂、血糖、胰島素、胰島素抵抗指數、糖化血紅蛋白、AST和C反應蛋白水平均顯著降低，糞便中短鏈脂肪酸與BMI呈正相關，術后BMI的降低以及機體代謝的改善可能歸功于腸道中產短鏈脂肪酸的細菌（如毛螺旋菌屬）減少。此外，Lin等[48]采用多囊卵巢綜合征的大鼠模型發現，VSG可增加糞便中擬桿菌的豐度，降低瘤胃球菌豐度，降低腸道中短鏈脂肪酸濃度，緩解高雄性激素血癥、卵巢功能紊亂、糖耐量受損等相關癥狀，具體的作用機制尚不明確，可能與G蛋白偶聯受體的調控有關，需進一步探究。
3.2 支鏈氨基酸
支鏈氨基酸是腸道菌群的另一類代謝產物，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，是重要的營養物質，是蛋白質生物合成所必需的底物。支鏈氨基酸可通過PI3K/AKT/mTOR信號通路調節人體葡萄糖、脂類、腸道菌群、免疫和疾病的代謝[49]。既往研究發現，BCAAs蓄積與肥胖和胰島素抵抗強相關[50]，而通過藥物促進支鏈氨基酸降解則可改善代謝紊亂[51]。Hanvold等[52]納入了165例RYGB術后2～4年的患者，發現減重術后循環支鏈氨基酸水平顯著降低，并且與術后前2年的體質量下降相關，提示手術可能通過改變菌群的組成豐度，減少相關支鏈氨基酸產生，從而影響機體代謝。在Yoshida等[53]的研究中，收集了15例接受VSG治療患者的血漿樣本，結果發現支鏈氨基酸（纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）水平顯著降低，血漿支鏈氨基酸與BMI呈正相關關系，提示升高的血漿支鏈氨基酸水平是臨床肥胖的代謝標志，增強棕色脂肪組織支鏈氨基酸分解代謝可抑制肥胖；同時研究還表明擬桿菌類細菌灌胃可減輕肥胖誘導的支鏈氨基酸分解代謝缺陷，抑制肥胖。然而，近年Bozadjieva Kramer等[54]采用減重動物模型研究發現，與臨床現象類似，大鼠和家兔在VSG術后循環中的支鏈氨基酸顯著降低，然后通過飲食中增加支鏈氨基酸攝入或敲除線粒體磷酸酶2C（mitochondrial phosphatase 2C，Pp2cm）抑制支鏈氨基酸的分解，結果發現，增加支鏈氨基酸攝入或抑制其降解并不影響VSG改善代謝的效果，表明支鏈氨基酸的降低可能作為減重手術后的伴隨現象，而并非手術改善代謝所必需的，或者效果有限。因此，有關支鏈氨基酸在減重術后改善代謝中的作用，有待進一步探究。
3.3 細菌內毒素
腸道菌群的內毒素（脂多糖等）可引起體內代謝組織和器官的微炎癥狀態，造成胰島素抵抗、體內激素紊亂、代謝異常[55]。Monte等[56]納入了15例肥胖合并T2DM而行RYGB術后的患者， 通過對比手術當日和術后180 d血清指標，發現術后180 d后血清內毒素水平顯著降低，核因子κB DNA結合蛋白和Toll樣受體均表達下調，各相關代謝組織和器官的炎癥狀態好轉，胰島素抵抗改善，表明術后菌群豐度和組成發生改變后，通過減少內毒素的產生，可能參與手術后機體代謝的改善。 Lu等[57]建立高尿酸血癥大鼠模型并進行了RYGB和SG手術，發現術后脂多糖水平以及黃嘌呤氧化酶活性顯著降低，同時發現減重術后大腸桿菌的相對豐度降低，表明大腸桿菌的變化可能是通過影響脂多糖水平來調節黃嘌呤氧化酶的表達，因此認為減重手術可能會調節腸道微生物群，以降低血清脂多糖水平和細胞因子水平，從而導致黃嘌呤氧化酶表達降低和血清尿酸水平降低，以此改善代謝。Scheithauer等[58]測定了40例接受減肥手術的T2DM和非糖尿病肥胖患者的糞便抗體和腸道微生物組反應，發現RYGB手術后糞便脂多糖增加，并表明這種增加可能歸因于糞便微生物組中變形桿菌的增加，因為RYGB手術導致了腸道解剖結構的劇烈變化。但具體是減重手術后哪些細菌豐度和組成的改變，發揮的這種抑制炎癥和改善代謝的作用，仍有待進一步深入研究。
4 小結
腸道菌群與機體代謝關系密切，近年來，對腸道菌群與減重手術的研究越來越多，但其中關于VSG與腸道菌群變化的研究尚少。目前研究已證實腸道菌群在減重手術后有顯著變化，短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸及細胞內毒素或與減重術后代謝改善相關，但值得注意的是，這種改變是作為一種伴隨狀況或是減重手術后的結果，尚不十分明確。因此，對減重手術與腸道菌群之間的研究和改善肥胖及其相關共病的研究仍然任重道遠。明確減重手術后不同菌群的改變情況，更全面地理解和探究腸道菌群在減重手術后改善代謝的作用機制，將有助于我們制定相關的干預策略，有益于為臨床肥胖患者提供更多有效的治療。
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