引用本文： 鄧吟詠, 賀育華, 蔣理立, 楊婕. 腹腔熱灌注化療非機械堵管發生現狀及影響因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(4): 456-459. doi: 10.7507/1007-9424.202211018 復制
腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是通過將化學藥物與熱循環相結合的方式，利用特定的循環裝置將化學藥物加熱到42 ℃后通過腹腔內循環達到消滅腫瘤的目的[1]。自1980年Spratt等[2]首次應用HIPEC成功治療1例腹腔假性黏液瘤患者以來，現已有Ⅰ類證據證實HIPEC可使原發性腹膜癌以及由胃癌、結直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤腹膜轉移的繼發腹膜癌（伴或不伴腹水）患者獲益[3-7]，且在國外《腹腔熱灌注化療聯合減瘤手術的適應證：臨床實踐指南》[8]和國內《中國腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識（2019版）》[9]指導下使得HIPEC應用更為精準化和規范化。盡管實施了規范化操作，但仍有部分患者存在非機械性灌注管堵塞現象，不僅影響灌注治療效果，還可誘發腹痛，不利于患者康復。截至目前，關于HIPEC堵管發生現狀及影響因素鮮有報道。基于此，本研究對此開展研究，以了解HIPEC堵管發生現狀，同時分析堵管發生的風險因素，以期為減少HIPEC堵管發生及提高灌注質量提供理論支持。
1 對象與方法
1.1 研究對象
回顧性收集2019年5月至2021年5月期間于四川大學華西醫院（簡稱“我院”）胃腸外科行HIPEC的惡性腫瘤患者。患者納入標準：① 術后行HIPEC治療的患者，包括原發性腹膜癌或胃癌、結直腸癌、肝癌、卵巢癌等惡性腫瘤繼發導致的腹膜癌；② 預計生存期＞3個月；③ 患者及家屬對研究知情同意。排除標準：① 行HIPEC發生機械性堵管且調整無效者；② 行HIPEC過程中因無法耐受致熱灌注未順利完成者；③ 因術后進一步治療方案臨時改變未進行HIPEC者；④ 臨床資料不完備。
1.2 資料收集
通過訪問我院醫院信息系統及灌注記錄，收集資料包括：患者的性別（男/女），年齡（臨界值65歲），體質量指數（body mass index，BMI，臨界值24 kg/m2），腫瘤類型 ［包括原發性（腹膜癌、腹膜間皮瘤等）和繼發性（胃癌、結直腸癌、肝癌、卵巢癌等繼發）］，術前是否合并糖尿病、高血壓等，術前血小板（platelet，PLT，臨界值3×1012/L）、纖維蛋白原（臨界值4 g/L）、D-二聚體（D-dimer，DD，臨界值1.0 mg/L），置管方式（開腹/腹腔鏡輔助）、循環流速（300～450 mL/min/450～600 mL/min）、灌注液入體-出體溫差（臨界值2 ℃），有無腹水，腹膜癌指數[10-12]（peritoneal cancer index，PCI，臨界值20分）。其中連續性變量臨界值確定的依據[13]：年齡參照最新的對于中年人的界定標準；BMI參照肥胖的標準[14]；PLT、纖維蛋白原和DD臨界值選其正常值高值（因為結合我院的診斷標準超過這些值代表患者機體處于高凝狀態，而高凝狀況可能會與非機械性堵管相關）；由于循環流速以及灌注液入體-出體溫差臨界值的設定目前國內外文獻無相關標準，因此通過咨詢廠家工作人員及結合臨床設定。PCI臨界值參照文獻[10]。堵管發生：出水管穩定下降，儲液袋液面下降，腹部膨隆。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0進行數據錄入及統計分析。計數資料采用頻數表示。單因素分析采用成組設計四格表卡方（χ2）檢驗或Fisher確切概率法。采用二元logistic回歸模型（逐步前進法）分析HIPEC堵管發生的風險因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者基本情況及HIPEC期間堵管發生情況及其影響因素的單因素分析結果
共納入符合研究條件的惡性腫瘤患者240例，其中男137例，女103例；年齡（62.35±8.89）歲；BMI（22.34±2.36）kg/m2。240例惡性腫瘤患者行HIPEC期間發生堵管88例，發生率為36.7%。經單因素分析，在年齡≥65歲、BMI≥24 kg/m2、合并糖尿病、PLT計數＞3×1012/L、纖維蛋白原≤4 g/L、DD＞1.0 mg/L、循環流速300～450 mL/min、灌注液入體-出體溫差≥2 ℃、有腹水及PCI≥20分患者中發生堵管患者所占比例更高（P<0.05），未發現其他臨床病理特征如不同性別、腫瘤類型、合并高血壓及置管方式患者堵管發生率方面比較差異有統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
HIPEC患者堵管發生的單因素分析結果
2.2 影響HIPEC患者堵管發生的多因素分析結果
將單因素分析中P<0.10的變量或基于專業知識判斷可能有臨床意義的因素納入進行多因素二元logistic回歸分析以篩選HIPEC患者堵管發生的風險因素，結果（表2）發現，年齡≥65歲（OR=2.142，P=0.016）、合并糖尿病（OR=2.326，P=0.007）、循環流速300～450 mL/min（OR=2.778，P=0.001）、有腹水（OR=2.192，P=0.020）及PCI≥20分（OR=4.380，P＜0.001）增加HIPEC期間堵管發生概率。
表2
HIPEC患者堵管發生的多因素logistic回歸分析結果
3 討論
腹膜系由間皮細胞構成，且經結締組織支持所形成的膜狀結構，可將腹腔內器官基本包覆，具有分泌黏液、抵抗沖擊等作用，有利于臟器保護。腹膜上散布眾多血管及淋巴，還可為臟器提供足夠營養支持。在惡性腫瘤發生后，腫瘤細胞于腹膜定植生長，可最終導致腹膜癌[15]。鑒于機體正常組織細胞與腫瘤細胞可耐受溫度不一致，前者可耐受47 ℃持續1 h，后者僅可耐受43 ℃持續1 h，因此于腹腔直接給藥可增加血藥濃度，有利于藥效充分發揮，而且因血-腹膜屏障作用，藥物毒性得以最大程度削減；此外，熱效應可在組織、細胞及分子水平上發揮多重作用而誘導腫瘤細胞凋亡、壞死，同時可促進化學藥物滲透、吸收以及增強化學藥物的細胞毒作用，提高腫瘤細胞對化學藥物的敏感性；另外，通過持續循環灌注，還可機械性沖刷游離于腹腔中的腫瘤細胞或腹膜轉移灶，而且液體流動產生的剪切力還可導致腫瘤細胞死亡[16-17]。立足于以上基礎發展而來的HIPEC于近年來得到空前發展，截至當前已制定并形成了一套科學、規范性的診治指導意見。但在臨床實踐中發現，應用HIPEC期間會出現堵管問題，本研究中發現堵管發生率達36.7%，提示HIPEC堵管發生不容忽視，需引起高度重視。
在《中國腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識（2019版）》[9]中并未提及HIPEC期間發生的堵管問題，在《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應用專家共識（2019）》[18]中僅簡單提及了堵管原因，如腫瘤組織阻塞、大網膜包裹、嵌頓等。相關研究[19-20]也僅對HIPEC過程中發生堵管的原因分析、預防措施及處理方法進行了經驗性總結，尚未見到有關HIPEC非機械性堵管發生現狀及影響因素的分析報道。基于此，為有針對性地預防HIPEC過程中堵管發生，有必要了解堵管發生的風險因素。本研究通過多因素logistic回歸分析結果發現，年齡≥65歲（OR=2.142，P=0.016）、合并糖尿病（OR=2.326，P=0.007）、循環流速為300～450 mL/min（OR=2.778，P=0.001）、腹水（OR=2.192，P=0.020）及PCI≥20分（OR=4.380，P＜0.001）增加HIPEC過程中堵管發生的概率。對以上風險因素進行初步分析：① 年齡越大的惡性腫瘤患者，輔以增齡性及病理性血管老化，會導致血管壁變薄，血管彈性差，脆度增加，而且血液黏稠度升高，血流速度緩慢，由此可增加堵管發生風險[10, 21]。② 合并糖尿病患者，機體常伴有血液高凝狀態、繼發性纖溶亢進等異常，血栓形成風險增加，進而可誘發堵管[22]。③ 循環流速：維持較大循環流速，腹腔游離腫瘤細胞沖刷作用加強，且較大循環流速還可產生高腹內壓力，通過壓力作用可促進化學藥物進入疏松間皮組織，綜合作用下可發揮確切腫瘤滅殺作用，反之若循環流速較小，不利于殘余腫瘤細胞清除，可增加灌注管堵塞發生風險，而循環流速與灌注液入體-出體溫差呈負相關，即循環流速越快，灌注液入體-出體溫差越小，對機體體溫負反饋調節系統的影響較小，即維持較高循環流速，灌注液入體-出體溫差處于穩定高值，可在穩定“熱損傷”作用下對腫瘤細胞進行有效滅殺[23-24]，但本研究中并未發現灌注液入體-出體溫差與堵管發生有關，有待進一步驗證分析。④ 腹水：伴發腹水提示惡性腫瘤已進入終末階段，此時腹水中殘留過多腫瘤細胞，經循環灌注時，過多的腫瘤細胞可貼附并累積于灌注管從而形成堵管情況[25]；⑤ PCI：此前PCI≥20分被視作HIPEC禁忌證，隨技術日益完善，PCI≥20分亦可接受HIPEC，因癌累及范圍較廣，游離腫瘤細胞較多，經治療后仍有部分腫瘤組織殘留，由此可出現堵管情況。
綜上所述，惡性腫瘤患者行HIPEC期間較易出現堵管，尤需對中老年人、合并糖尿病、低循環流速、存在腹水及高PCI得分的患者予以重點關注，便于及時預防及應急處理。在出現堵管后及早采取應對手段，譬如調換出入口位置，以被堵管道作為出水口增加灌注速度，改變灌注管朝向或用生理鹽水沖洗導管等。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：鄧吟詠負責研究設計、數據收集與分析及論文撰寫；賀育華負責統計學分析指導；蔣理立負責研究質量把控；楊婕負責論文修改指導及審校。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批 ［批文編號：2021年審（1125）號］。
腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是通過將化學藥物與熱循環相結合的方式，利用特定的循環裝置將化學藥物加熱到42 ℃后通過腹腔內循環達到消滅腫瘤的目的[1]。自1980年Spratt等[2]首次應用HIPEC成功治療1例腹腔假性黏液瘤患者以來，現已有Ⅰ類證據證實HIPEC可使原發性腹膜癌以及由胃癌、結直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤腹膜轉移的繼發腹膜癌（伴或不伴腹水）患者獲益[3-7]，且在國外《腹腔熱灌注化療聯合減瘤手術的適應證：臨床實踐指南》[8]和國內《中國腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識（2019版）》[9]指導下使得HIPEC應用更為精準化和規范化。盡管實施了規范化操作，但仍有部分患者存在非機械性灌注管堵塞現象，不僅影響灌注治療效果，還可誘發腹痛，不利于患者康復。截至目前，關于HIPEC堵管發生現狀及影響因素鮮有報道。基于此，本研究對此開展研究，以了解HIPEC堵管發生現狀，同時分析堵管發生的風險因素，以期為減少HIPEC堵管發生及提高灌注質量提供理論支持。
1 對象與方法
1.1 研究對象
回顧性收集2019年5月至2021年5月期間于四川大學華西醫院（簡稱“我院”）胃腸外科行HIPEC的惡性腫瘤患者。患者納入標準：① 術后行HIPEC治療的患者，包括原發性腹膜癌或胃癌、結直腸癌、肝癌、卵巢癌等惡性腫瘤繼發導致的腹膜癌；② 預計生存期＞3個月；③ 患者及家屬對研究知情同意。排除標準：① 行HIPEC發生機械性堵管且調整無效者；② 行HIPEC過程中因無法耐受致熱灌注未順利完成者；③ 因術后進一步治療方案臨時改變未進行HIPEC者；④ 臨床資料不完備。
1.2 資料收集
通過訪問我院醫院信息系統及灌注記錄，收集資料包括：患者的性別（男/女），年齡（臨界值65歲），體質量指數（body mass index，BMI，臨界值24 kg/m2），腫瘤類型 ［包括原發性（腹膜癌、腹膜間皮瘤等）和繼發性（胃癌、結直腸癌、肝癌、卵巢癌等繼發）］，術前是否合并糖尿病、高血壓等，術前血小板（platelet，PLT，臨界值3×1012/L）、纖維蛋白原（臨界值4 g/L）、D-二聚體（D-dimer，DD，臨界值1.0 mg/L），置管方式（開腹/腹腔鏡輔助）、循環流速（300～450 mL/min/450～600 mL/min）、灌注液入體-出體溫差（臨界值2 ℃），有無腹水，腹膜癌指數[10-12]（peritoneal cancer index，PCI，臨界值20分）。其中連續性變量臨界值確定的依據[13]：年齡參照最新的對于中年人的界定標準；BMI參照肥胖的標準[14]；PLT、纖維蛋白原和DD臨界值選其正常值高值（因為結合我院的診斷標準超過這些值代表患者機體處于高凝狀態，而高凝狀況可能會與非機械性堵管相關）；由于循環流速以及灌注液入體-出體溫差臨界值的設定目前國內外文獻無相關標準，因此通過咨詢廠家工作人員及結合臨床設定。PCI臨界值參照文獻[10]。堵管發生：出水管穩定下降，儲液袋液面下降，腹部膨隆。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0進行數據錄入及統計分析。計數資料采用頻數表示。單因素分析采用成組設計四格表卡方（χ2）檢驗或Fisher確切概率法。采用二元logistic回歸模型（逐步前進法）分析HIPEC堵管發生的風險因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者基本情況及HIPEC期間堵管發生情況及其影響因素的單因素分析結果
共納入符合研究條件的惡性腫瘤患者240例，其中男137例，女103例；年齡（62.35±8.89）歲；BMI（22.34±2.36）kg/m2。240例惡性腫瘤患者行HIPEC期間發生堵管88例，發生率為36.7%。經單因素分析，在年齡≥65歲、BMI≥24 kg/m2、合并糖尿病、PLT計數＞3×1012/L、纖維蛋白原≤4 g/L、DD＞1.0 mg/L、循環流速300～450 mL/min、灌注液入體-出體溫差≥2 ℃、有腹水及PCI≥20分患者中發生堵管患者所占比例更高（P<0.05），未發現其他臨床病理特征如不同性別、腫瘤類型、合并高血壓及置管方式患者堵管發生率方面比較差異有統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
HIPEC患者堵管發生的單因素分析結果
2.2 影響HIPEC患者堵管發生的多因素分析結果
將單因素分析中P<0.10的變量或基于專業知識判斷可能有臨床意義的因素納入進行多因素二元logistic回歸分析以篩選HIPEC患者堵管發生的風險因素，結果（表2）發現，年齡≥65歲（OR=2.142，P=0.016）、合并糖尿病（OR=2.326，P=0.007）、循環流速300～450 mL/min（OR=2.778，P=0.001）、有腹水（OR=2.192，P=0.020）及PCI≥20分（OR=4.380，P＜0.001）增加HIPEC期間堵管發生概率。
表2
HIPEC患者堵管發生的多因素logistic回歸分析結果
3 討論
腹膜系由間皮細胞構成，且經結締組織支持所形成的膜狀結構，可將腹腔內器官基本包覆，具有分泌黏液、抵抗沖擊等作用，有利于臟器保護。腹膜上散布眾多血管及淋巴，還可為臟器提供足夠營養支持。在惡性腫瘤發生后，腫瘤細胞于腹膜定植生長，可最終導致腹膜癌[15]。鑒于機體正常組織細胞與腫瘤細胞可耐受溫度不一致，前者可耐受47 ℃持續1 h，后者僅可耐受43 ℃持續1 h，因此于腹腔直接給藥可增加血藥濃度，有利于藥效充分發揮，而且因血-腹膜屏障作用，藥物毒性得以最大程度削減；此外，熱效應可在組織、細胞及分子水平上發揮多重作用而誘導腫瘤細胞凋亡、壞死，同時可促進化學藥物滲透、吸收以及增強化學藥物的細胞毒作用，提高腫瘤細胞對化學藥物的敏感性；另外，通過持續循環灌注，還可機械性沖刷游離于腹腔中的腫瘤細胞或腹膜轉移灶，而且液體流動產生的剪切力還可導致腫瘤細胞死亡[16-17]。立足于以上基礎發展而來的HIPEC于近年來得到空前發展，截至當前已制定并形成了一套科學、規范性的診治指導意見。但在臨床實踐中發現，應用HIPEC期間會出現堵管問題，本研究中發現堵管發生率達36.7%，提示HIPEC堵管發生不容忽視，需引起高度重視。
在《中國腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識（2019版）》[9]中并未提及HIPEC期間發生的堵管問題，在《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應用專家共識（2019）》[18]中僅簡單提及了堵管原因，如腫瘤組織阻塞、大網膜包裹、嵌頓等。相關研究[19-20]也僅對HIPEC過程中發生堵管的原因分析、預防措施及處理方法進行了經驗性總結，尚未見到有關HIPEC非機械性堵管發生現狀及影響因素的分析報道。基于此，為有針對性地預防HIPEC過程中堵管發生，有必要了解堵管發生的風險因素。本研究通過多因素logistic回歸分析結果發現，年齡≥65歲（OR=2.142，P=0.016）、合并糖尿病（OR=2.326，P=0.007）、循環流速為300～450 mL/min（OR=2.778，P=0.001）、腹水（OR=2.192，P=0.020）及PCI≥20分（OR=4.380，P＜0.001）增加HIPEC過程中堵管發生的概率。對以上風險因素進行初步分析：① 年齡越大的惡性腫瘤患者，輔以增齡性及病理性血管老化，會導致血管壁變薄，血管彈性差，脆度增加，而且血液黏稠度升高，血流速度緩慢，由此可增加堵管發生風險[10, 21]。② 合并糖尿病患者，機體常伴有血液高凝狀態、繼發性纖溶亢進等異常，血栓形成風險增加，進而可誘發堵管[22]。③ 循環流速：維持較大循環流速，腹腔游離腫瘤細胞沖刷作用加強，且較大循環流速還可產生高腹內壓力，通過壓力作用可促進化學藥物進入疏松間皮組織，綜合作用下可發揮確切腫瘤滅殺作用，反之若循環流速較小，不利于殘余腫瘤細胞清除，可增加灌注管堵塞發生風險，而循環流速與灌注液入體-出體溫差呈負相關，即循環流速越快，灌注液入體-出體溫差越小，對機體體溫負反饋調節系統的影響較小，即維持較高循環流速，灌注液入體-出體溫差處于穩定高值，可在穩定“熱損傷”作用下對腫瘤細胞進行有效滅殺[23-24]，但本研究中并未發現灌注液入體-出體溫差與堵管發生有關，有待進一步驗證分析。④ 腹水：伴發腹水提示惡性腫瘤已進入終末階段，此時腹水中殘留過多腫瘤細胞，經循環灌注時，過多的腫瘤細胞可貼附并累積于灌注管從而形成堵管情況[25]；⑤ PCI：此前PCI≥20分被視作HIPEC禁忌證，隨技術日益完善，PCI≥20分亦可接受HIPEC，因癌累及范圍較廣，游離腫瘤細胞較多，經治療后仍有部分腫瘤組織殘留，由此可出現堵管情況。
綜上所述，惡性腫瘤患者行HIPEC期間較易出現堵管，尤需對中老年人、合并糖尿病、低循環流速、存在腹水及高PCI得分的患者予以重點關注，便于及時預防及應急處理。在出現堵管后及早采取應對手段，譬如調換出入口位置，以被堵管道作為出水口增加灌注速度，改變灌注管朝向或用生理鹽水沖洗導管等。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：鄧吟詠負責研究設計、數據收集與分析及論文撰寫；賀育華負責統計學分析指導；蔣理立負責研究質量把控；楊婕負責論文修改指導及審校。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批 ［批文編號：2021年審（1125）號］。
