引用本文： 黃坤, 何運勝, 趙攀, 趙平武. 手術治療對直腸小細胞神經內分泌癌患者預后影響的SEER數據庫分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(2): 179-184. doi: 10.7507/1007-9424.202208041 復制
小細胞癌（small cell carcinoma，SCC）是一種起源于神經內分泌組織的惡性腫瘤，多見于肺組織，僅有2%～2.5%的SCC來源于肺外組織[1-2]。肺外SCC多發生于食管、泌尿生殖系統和咽喉部[3]。根據2019年更新的《世界衛生組織消化系統腫瘤分類》（第5版），直腸神經內分泌腫瘤分類如下：神經內分泌瘤（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）、小細胞神經內分泌癌、大細胞神經內分泌癌和混合性腺癌神經內分泌癌[4]。直腸小細胞神經內分泌癌（rectal small cell neuroendocrine carcinoma，RSCC）是一種高度惡性的腫瘤，且發病極為罕見，其發生率約為0.02/100 000[5]。由于發病罕見、缺乏多中心大樣本臨床研究，因此臨床上尚無最佳治療方案推薦[6-8]。手術治療被認為是大多數惡性腫瘤的最佳治療手段[9-10]。然而，RSCC患者預后的影響因素，以及手術治療的價值目前仍然不清楚。基于此，本研究利用美國SEER（the Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）數據庫臨床病例樣本量大、資料豐富的特點[11-12]，系統性分析手術治療對RSCC的治療價值，旨在為臨床制定RSCC精準化、個體化的治療決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
利用 SEER*Stat v8.3.9軟件從SEER數據庫中提取2000年至2019年期間，經過病理學確診為RSCC患者的臨床病理及預后資料。數據庫更新日期為2022年4月。
1.2 納入和排除標準
納入標準：患者初診時為RSCC；經病理學確診；確診年份為2000–2019年；病理學類型符合ICD-O-3編碼，包括：“8002/3”“8041/3”“8042/3”“8044/3”和“8045/3”；發病年齡不限。排除標準：多源性腫瘤；經過尸檢或死亡證明確診的病例；研究指標無法獲取；臨床或隨訪信息記錄不完整。
1.3 提取數據
提取患者的診斷年齡、種族、性別、治療信息、生存時間、生存結局等資料。
1.4 統計學方法
本研究以腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）和總生存期（overall survival，OS）為研究終點，CSS定義為診斷至隨訪截止或因RSCC死亡的時長（月），非RSCC死亡和失訪數據作為刪失數據；OS定義為診斷至隨訪截止或任何病因死亡的時長（月），失訪數據作為刪失數據。應用 Stata/MP 16.0軟件和R 4.1.1版軟件進行統計分析。正態分布計量資料以均數±標準差（
±s）表示，非正態分布計量資料采用中位數和四分位間距（IQR）進行描述；計數資料采用率表示，組間比較采用四格表或R×C列聯表χ2檢驗。采用 Kaplan-Meier 法計算生存率，生存曲線比較采用 log-rank 法，采用多因素Cox比例風險回歸模型進行預后影響因素分析并計算風險比（RR）及其對應的95%置信區間（CI）。所有檢驗均為雙側，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入病例特征
經篩選，348例RSCC患者符合納入標準，中位年齡為63歲（IQR：51～75歲）。其中男193例（55.5%），女155例（44.5%）；手術組101例（29.0%），非手術組247例（71.0%）；接受化療240例（69.0%），接受放療145例（41.7%）。手術組和非手術組患者的腫瘤分化程度、SEER分期比較差異有統計學意義（均P<0.05），見表1。
表1
手術組和非手術組患者間的基線特征比較 ［例（%） ］
2.2 RSCC患者的預后分析
納入研究患者的中位隨訪時間為8個月（IQR：3～16個月）；中位生存時間為10個月（IQR：5～20個月），其中手術組12個月（IQR：6 ～36個月），非手術組9個月（IQR：4～16個月）。手術組101例中，共死亡84例（83.2 %），其中腫瘤相關性死亡56例（55.4%）。非手術組247例中，共死亡215例（87.0%），其中腫瘤相關性死亡131例（53.0%）。估算的手術組與非手術組的1年OS分別為49.6%和34.4%，1年CSS分別為62.2%和49.2%，log-rank檢驗結果顯示兩組的OS曲線和CSS曲線的差異均有統計學意義（均P<0.05），手術組的OS和CSS情況較好。單因素Cox比例風險回歸模型結果顯示：年齡、分化程度、SEER分期、手術、化療和放療與患者的OS相關（P<0.05）：老年患者（≥60歲）的OS更差；相比于中-高分化患者，低分化患者的OS更差；相比于腫瘤局限患者，區域轉移、遠處轉移患者的OS更差；而接受手術、化療和放療患者的OS更好。SEER分期、手術、化療和放療與患者的CSS均相關（P<0.05）：相比于腫瘤局限患者，區域轉移、遠處轉移的患者CSS更差，接受手術、化療和放療患者的CSS更好。具體見表2，結果提示手術治療能提高患者的OS和CSS（圖1）。
表2
OS和CSS影響因素的單因素Cox比例風險回歸模型結果
圖1
示RSCC患者的OS（a）和CSS（b）曲線
將單因素Cox比例風險回歸模型中有統計學意義的變量、并綜合專業認識和既往研究結論納入因素進行多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果表明：分化程度、SEER分期、手術、化療和放療是OS的影響因素（P<0.05）：相比于中-高分化患者，未分化患者的OS更差；相比于腫瘤局限患者，區域轉移、遠處轉移患者的OS更差；接受手術、化療和放療患者的OS更好。SEER分期、手術、化療和放療是CSS的影響因素（P<0.05）：相比于腫瘤局限，區域轉移、遠處轉移患者的CSS更差；接受手術、化療和放療患者的CSS預后更好，具體見表3。
表3
RSCC患者OS和CSS影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型結果
3 討論
RSCC進展迅速、易遠處轉移，預后極差，平均存活時間短于1年，5年生存率低于10%[3]。Smith等[13]報道了結直腸小細胞神經內分泌癌的總中位生存時間約為13.2個月，其中發生遠處轉移患者的總中位生存時間僅為10個月。由于缺乏多中心、大樣本、前瞻性研究數據，臨床上尚無統一的最佳治療方法[3]。本研究基于美國SEER數據庫，對348例RSCC患者進行回顧性分析，結果顯示，分化程度、SEER分期、手術、化療和放療是OS的影響因素；SEER分期、手術、化療和放療是CSS的影響因素。手術治療能提高RSCC患者的OS和CSS。
在本研究中，RSCC患者的中位生存時間為10個月（IQR：5～20個月），其中手術組為12個月（IQR：6～36個月），非手術組為9個月（IQR：4～16個月）。本研究的結論同Smith等[13]等的研究結論一致，也進一步證實了RSCC是一種預后極差的惡性腫瘤。單因素Cox比例風險回歸結果顯示：年齡、分化程度、SEER分期、手術、化療和放療與患者的OS相關；SEER分期、手術、化療和放療與患者的CSS相關。進一步地，本研究通過多因素Cox比例風險回歸模型校正了上述協變量對預后的影響后，結果顯示，相比于非手術組，手術組RSCC患者有更好的OS（RR=0.61, P<0.001）和CSS（RR=0.67, P=0.025），進而表明手術治療是患者預后的影響因素。Grossman等[2]的研究也表明對于胃腸道的小細胞癌，手術治療能使患者明顯獲益，而與腫瘤是否轉移或腫瘤大小無關。Lee等[14]和Groeschl等[9]通過小樣本病例的研究表明，手術治療是改善SCC患者OS的主要手段。Groeschl等[9]的研究表明，手術切除能明顯改善肝胰膽管部的小細胞癌患者的OS。Bakogeorgos等[15]、Wu等[16]、董銳增等[17]、黃帥等[18]的研究也得出類似結論。因此，上述研究結論均支持本研究結論。
除此之外，本研究還發現放療和化療也是影響RSCC患者預后的因素，并可顯著提高RSCC患者的OS和CSS。Abdelfatah等[19]對腹膜后肉瘤的研究結果顯示，放療可以降低局部復發的風險。Usmani等[20]報道了1例膽囊小細胞癌患者在接受膽囊切除術后，聯合應用化療和放療，最終患者獲得15個月的無復發生存期，提示放療對于控制局部復發可能有一定的作用。Modrek等[21]通過71例RSCC患者的回顧性分析，發現放療能明顯提高患者的中位生存期。此外，一系列研究證實，放療對控制腫瘤進展、復發和轉移有一定的作用[5-6, 22]。在化療方面，Kanetkar等[23]的研究顯示，對于小細胞神經內分泌癌，新輔助化療可提高R0切除率。Song等[24]也曾報道1例巨大的神經內分泌癌經新輔助化療后成功進行了根治性切除。另有多項研究[25-28]表明，化療聯合手術治療能明顯改善患者的遠期預后。上述研究均在一定程度上支持本研究結論。
雖然本研究采取了嚴格的納入和排除標準，盡可能地減小選擇性偏倚，但是本研究仍然存在一些局限性。首先，本研究是回顧性研究，選擇偏倚是不可避免的。其次，SEER數據庫是大型腫瘤數據庫，容易受編碼錯誤及刪失值的影響。再次，納入研究的病例數中，部分組別病例數較少，構成比不均衡，可能影響檢驗效能。
綜上所述，本研究多因素分析結果表明，分化程度、SEER分期、手術、化療和放療是OS的影響因素；SEER分期、手術、化療和放療是CSS的影響因素；手術治療能提高RSCC患者的OS和CSS。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：黃坤、何運勝、趙平武共同設計研究計劃，制定數據提取條件、納排標準及數據分析思路；黃坤、趙攀完成數據提取、整理、分析；由趙攀制作表格和圖片繪制；黃坤撰寫初稿；何運勝和趙平武最后校正。
小細胞癌（small cell carcinoma，SCC）是一種起源于神經內分泌組織的惡性腫瘤，多見于肺組織，僅有2%～2.5%的SCC來源于肺外組織[1-2]。肺外SCC多發生于食管、泌尿生殖系統和咽喉部[3]。根據2019年更新的《世界衛生組織消化系統腫瘤分類》（第5版），直腸神經內分泌腫瘤分類如下：神經內分泌瘤（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）、小細胞神經內分泌癌、大細胞神經內分泌癌和混合性腺癌神經內分泌癌[4]。直腸小細胞神經內分泌癌（rectal small cell neuroendocrine carcinoma，RSCC）是一種高度惡性的腫瘤，且發病極為罕見，其發生率約為0.02/100 000[5]。由于發病罕見、缺乏多中心大樣本臨床研究，因此臨床上尚無最佳治療方案推薦[6-8]。手術治療被認為是大多數惡性腫瘤的最佳治療手段[9-10]。然而，RSCC患者預后的影響因素，以及手術治療的價值目前仍然不清楚。基于此，本研究利用美國SEER（the Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）數據庫臨床病例樣本量大、資料豐富的特點[11-12]，系統性分析手術治療對RSCC的治療價值，旨在為臨床制定RSCC精準化、個體化的治療決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
利用 SEER*Stat v8.3.9軟件從SEER數據庫中提取2000年至2019年期間，經過病理學確診為RSCC患者的臨床病理及預后資料。數據庫更新日期為2022年4月。
1.2 納入和排除標準
納入標準：患者初診時為RSCC；經病理學確診；確診年份為2000–2019年；病理學類型符合ICD-O-3編碼，包括：“8002/3”“8041/3”“8042/3”“8044/3”和“8045/3”；發病年齡不限。排除標準：多源性腫瘤；經過尸檢或死亡證明確診的病例；研究指標無法獲取；臨床或隨訪信息記錄不完整。
1.3 提取數據
提取患者的診斷年齡、種族、性別、治療信息、生存時間、生存結局等資料。
1.4 統計學方法
本研究以腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）和總生存期（overall survival，OS）為研究終點，CSS定義為診斷至隨訪截止或因RSCC死亡的時長（月），非RSCC死亡和失訪數據作為刪失數據；OS定義為診斷至隨訪截止或任何病因死亡的時長（月），失訪數據作為刪失數據。應用 Stata/MP 16.0軟件和R 4.1.1版軟件進行統計分析。正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，非正態分布計量資料采用中位數和四分位間距（IQR）進行描述；計數資料采用率表示，組間比較采用四格表或R×C列聯表χ2檢驗。采用 Kaplan-Meier 法計算生存率，生存曲線比較采用 log-rank 法，采用多因素Cox比例風險回歸模型進行預后影響因素分析并計算風險比（RR）及其對應的95%置信區間（CI）。所有檢驗均為雙側，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入病例特征
經篩選，348例RSCC患者符合納入標準，中位年齡為63歲（IQR：51～75歲）。其中男193例（55.5%），女155例（44.5%）；手術組101例（29.0%），非手術組247例（71.0%）；接受化療240例（69.0%），接受放療145例（41.7%）。手術組和非手術組患者的腫瘤分化程度、SEER分期比較差異有統計學意義（均P<0.05），見表1。
表1
手術組和非手術組患者間的基線特征比較 ［例（%） ］
2.2 RSCC患者的預后分析
納入研究患者的中位隨訪時間為8個月（IQR：3～16個月）；中位生存時間為10個月（IQR：5～20個月），其中手術組12個月（IQR：6 ～36個月），非手術組9個月（IQR：4～16個月）。手術組101例中，共死亡84例（83.2 %），其中腫瘤相關性死亡56例（55.4%）。非手術組247例中，共死亡215例（87.0%），其中腫瘤相關性死亡131例（53.0%）。估算的手術組與非手術組的1年OS分別為49.6%和34.4%，1年CSS分別為62.2%和49.2%，log-rank檢驗結果顯示兩組的OS曲線和CSS曲線的差異均有統計學意義（均P<0.05），手術組的OS和CSS情況較好。單因素Cox比例風險回歸模型結果顯示：年齡、分化程度、SEER分期、手術、化療和放療與患者的OS相關（P<0.05）：老年患者（≥60歲）的OS更差；相比于中-高分化患者，低分化患者的OS更差；相比于腫瘤局限患者，區域轉移、遠處轉移患者的OS更差；而接受手術、化療和放療患者的OS更好。SEER分期、手術、化療和放療與患者的CSS均相關（P<0.05）：相比于腫瘤局限患者，區域轉移、遠處轉移的患者CSS更差，接受手術、化療和放療患者的CSS更好。具體見表2，結果提示手術治療能提高患者的OS和CSS（圖1）。
表2
OS和CSS影響因素的單因素Cox比例風險回歸模型結果
圖1
示RSCC患者的OS（a）和CSS（b）曲線
將單因素Cox比例風險回歸模型中有統計學意義的變量、并綜合專業認識和既往研究結論納入因素進行多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果表明：分化程度、SEER分期、手術、化療和放療是OS的影響因素（P<0.05）：相比于中-高分化患者，未分化患者的OS更差；相比于腫瘤局限患者，區域轉移、遠處轉移患者的OS更差；接受手術、化療和放療患者的OS更好。SEER分期、手術、化療和放療是CSS的影響因素（P<0.05）：相比于腫瘤局限，區域轉移、遠處轉移患者的CSS更差；接受手術、化療和放療患者的CSS預后更好，具體見表3。
表3
RSCC患者OS和CSS影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型結果
3 討論
RSCC進展迅速、易遠處轉移，預后極差，平均存活時間短于1年，5年生存率低于10%[3]。Smith等[13]報道了結直腸小細胞神經內分泌癌的總中位生存時間約為13.2個月，其中發生遠處轉移患者的總中位生存時間僅為10個月。由于缺乏多中心、大樣本、前瞻性研究數據，臨床上尚無統一的最佳治療方法[3]。本研究基于美國SEER數據庫，對348例RSCC患者進行回顧性分析，結果顯示，分化程度、SEER分期、手術、化療和放療是OS的影響因素；SEER分期、手術、化療和放療是CSS的影響因素。手術治療能提高RSCC患者的OS和CSS。
在本研究中，RSCC患者的中位生存時間為10個月（IQR：5～20個月），其中手術組為12個月（IQR：6～36個月），非手術組為9個月（IQR：4～16個月）。本研究的結論同Smith等[13]等的研究結論一致，也進一步證實了RSCC是一種預后極差的惡性腫瘤。單因素Cox比例風險回歸結果顯示：年齡、分化程度、SEER分期、手術、化療和放療與患者的OS相關；SEER分期、手術、化療和放療與患者的CSS相關。進一步地，本研究通過多因素Cox比例風險回歸模型校正了上述協變量對預后的影響后，結果顯示，相比于非手術組，手術組RSCC患者有更好的OS（RR=0.61, P<0.001）和CSS（RR=0.67, P=0.025），進而表明手術治療是患者預后的影響因素。Grossman等[2]的研究也表明對于胃腸道的小細胞癌，手術治療能使患者明顯獲益，而與腫瘤是否轉移或腫瘤大小無關。Lee等[14]和Groeschl等[9]通過小樣本病例的研究表明，手術治療是改善SCC患者OS的主要手段。Groeschl等[9]的研究表明，手術切除能明顯改善肝胰膽管部的小細胞癌患者的OS。Bakogeorgos等[15]、Wu等[16]、董銳增等[17]、黃帥等[18]的研究也得出類似結論。因此，上述研究結論均支持本研究結論。
除此之外，本研究還發現放療和化療也是影響RSCC患者預后的因素，并可顯著提高RSCC患者的OS和CSS。Abdelfatah等[19]對腹膜后肉瘤的研究結果顯示，放療可以降低局部復發的風險。Usmani等[20]報道了1例膽囊小細胞癌患者在接受膽囊切除術后，聯合應用化療和放療，最終患者獲得15個月的無復發生存期，提示放療對于控制局部復發可能有一定的作用。Modrek等[21]通過71例RSCC患者的回顧性分析，發現放療能明顯提高患者的中位生存期。此外，一系列研究證實，放療對控制腫瘤進展、復發和轉移有一定的作用[5-6, 22]。在化療方面，Kanetkar等[23]的研究顯示，對于小細胞神經內分泌癌，新輔助化療可提高R0切除率。Song等[24]也曾報道1例巨大的神經內分泌癌經新輔助化療后成功進行了根治性切除。另有多項研究[25-28]表明，化療聯合手術治療能明顯改善患者的遠期預后。上述研究均在一定程度上支持本研究結論。
雖然本研究采取了嚴格的納入和排除標準，盡可能地減小選擇性偏倚，但是本研究仍然存在一些局限性。首先，本研究是回顧性研究，選擇偏倚是不可避免的。其次，SEER數據庫是大型腫瘤數據庫，容易受編碼錯誤及刪失值的影響。再次，納入研究的病例數中，部分組別病例數較少，構成比不均衡，可能影響檢驗效能。
綜上所述，本研究多因素分析結果表明，分化程度、SEER分期、手術、化療和放療是OS的影響因素；SEER分期、手術、化療和放療是CSS的影響因素；手術治療能提高RSCC患者的OS和CSS。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：黃坤、何運勝、趙平武共同設計研究計劃，制定數據提取條件、納排標準及數據分析思路；黃坤、趙攀完成數據提取、整理、分析；由趙攀制作表格和圖片繪制；黃坤撰寫初稿；何運勝和趙平武最后校正。
