引用本文： 安文, 沈俊頤, 朱心睿, 張曉赟, 彭偉, 劉暢, 李秋, 陳衛霞, 盧武勝, 嚴律南, 文天夫. 侖伐替尼聯合TACE和PD-1單抗治療復發肝癌的安全性與有效性探索. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(10): 1289-1295. doi: 10.7507/1007-9424.202208020 復制
肝細胞癌占原發性肝癌的85%～90%[1]。在我國，原發性肝癌高居惡性腫瘤第4位，死亡率位居第2位，嚴重威脅著國民健康[1]。肝部分切除治療是原發性肝癌的主要根治性治療手段。肝切除治療給肝癌患者帶來治愈希望的同時也帶來了嚴峻的挑戰，即術后復發。即便是分期為早期的小肝癌，國際報道的 5年復發率仍為 40%～70%，而對于中晚期肝癌，這部分患者的術后復發率更高[2]。總之，肝癌復發是肝癌患者手術切除后難以逾越的鴻溝，給患者術后長期生存帶來了巨大的挑戰。目前針對這部分患者的治療方案極為有限，治療效果不盡人意。因此探索針對不可切除復發肝癌患者最佳的治療方案有助于改善肝癌手術患者的整體預后，具有重大 臨床應用價值。本研究對侖伐替尼聯合經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）和程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）單抗治療復發肝癌的安全性與有效性進行初步探索。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究納入標準如下：① 18歲≤年齡≤75歲，性別不限；② 嚴格符合《原發性肝癌診療規范（2019年版）》[3] 臨床診斷標準或經病理組織學或者細胞學檢查確診的肝癌患者；③ 首次肝切除術為R0切除，復發后經多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）討論認為不可切除（不可切除定義為滿足以下任意一條：患者不能耐受手術治療；手術切除后剩余肝臟體積不足；存在肝外轉移病灶）并接受侖伐替尼+TACE+PD-1單抗治療；④ 東部腫瘤協作組織活動狀態（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）評分為0～1；⑤ Child-Pugh肝功能評分分級為A～B級；⑥ 根據修改后實體瘤療效評定標準（modified response evaluation criteria solid tumors，mRECIST），至少有1處影像學可測量病灶。排除標準如下：① 病理證實為肝母細胞瘤、膽管細胞癌或肝細胞-膽管細胞混合癌；② 臨床資料不完整；③ 隨訪信息不全。本研究獲得了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的批準 ［批文編號：2022年審（1060）號］。
回顧性收集 2019 年 1 月至 2022 年 1 月期間四川大學華西醫院肝臟外科收治的不可切除復發肝癌并接受侖伐替尼+TACE+PD-1單抗轉化治療的22例患者的臨床資料以及隨訪資料。基線特征的時限定義為復發肝癌使用侖伐替尼+TACE+PD-1單抗治療前。22例復發肝癌患者的基線資料見表1。男20例，女2例；年齡40～75歲、（54.3±9.9）歲；體質量51.0～82.5 kg、（63.4±8.4）kg；乙型肝炎（簡稱乙肝）相關性肝癌19例（其中乙肝E抗原陽性2例、陰性15例，既往乙肝表面抗原陽性現已臨床治愈2例）。復發腫瘤直徑0.8～12.2 cm，平均3.6 cm。肝癌復發部位：1例（病例1）殘肝+肺+大網膜，2例（病例3、10）殘肝+腹腔淋巴結，2例（病例7、22）殘肝+大網膜，1例（病例13）殘肝+肺，其余均為僅在殘肝內復發。其中有5例（病例7、8、15、20、22）患者基線時為二次復發，初次復發時行肝癌切除術根治。本組患者原發肝癌初次手術時11例患者存在微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），其中7例患者系M1，4例患者系M2，其余原發肝癌初次手術及病理特征見表2。
表1
22例患者的基線特征
表2
22例患者的原發肝癌初次手術及病理特征
1.2 具體治療方案
診斷為復發肝癌且判斷為腫瘤不可切除后，患者首先口服侖伐替尼（體質量≥60 kg，起始劑量為12 mg；體質量<60 kg，起始劑量為8 mg）；侖伐替尼治療1～2周后，接受第1次TACE治療（TACE治療前停藥3 d，TACE治療后第3天時繼續口服侖伐替尼）；TACE治療后1～2周內使用PD-1單抗（卡瑞利珠單抗，200 mg，每3周1次，為1個周期）。后續根據腫瘤緩解情況考慮是否再次行TACE治療。
1.3 隨訪
術后采用電話隨訪。本研究定義隨訪開始時間是接受侖伐替尼+TACE+PD-1單抗治療開始時，患者死亡時則結束隨訪。隨訪內容包括患者生存、疾病進展、因治療引起的不良反應事件、治療方案是否改變等情況。本組患者末次隨訪時間截至2022年5月31日。
1.4 統計學方法
采用SPSS軟件26.0版本進行統計學分析。采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，統計方法采用log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 不良反應
所有患者均出現一定程度的不良反應（表3），較為常見的前5位不良反應從高到低依次為疲勞、腹痛、高血壓、手足綜合征和血小板降低。不良反應分級1級20例，2級11例，3級4例，未出現4級及以上不良反應。其中有2例血小板降低不良反應患者暫時減量使用侖伐替尼并使用來酸阿伐曲泊帕片后血小板計數均恢復至75×109/L以上；1例高血壓患者因高血壓不耐受而將侖伐替尼換為阿帕替尼；1例手足綜合征不良反應患者因不耐受而將侖伐替尼減量；其余不良反應患者均經對癥處理，侖伐替尼未減量、未停止或換為其他藥物（表4）。
表3
22例患者的不良事件情況
表4
mRECIST評估隨訪不同時間點22例患者的疾病進展以及換藥情況
2.2 隨訪結果
22例患者均獲訪，隨訪時間120～1 093 d，中位隨訪時間為384 d，中位總體生存（overall survival，OS）時間未到達，1年OS率為83.8% ［95%CI（75.2%，92.4%）］；中位無進展生存（progression-free survival，PFS）時間為231 d，1年PFS率為38.2% ［95%CI（27.6%，48.8%）］，見圖1。
圖1
示22例患者的生存情況
a：OS曲線；b：PFS曲線
依據患者腫瘤復發部位進行亞組分類，分為肝內病灶組（16例）和肝內外病灶組（6例）。亞組分析中，肝內病灶組患者的1年OS率為86.2% ［95%CI（77.1%，95.3%）］，1年PFS率為46.9% ［95%CI（34.0%，59.8%）］；肝內外病灶組患者的1年OS率為75.0% ［95%CI（53.3%，96.7%）］，1年PFS率為16.7% ［95%CI（15.0%，31.9%）］，但兩亞組間的OS（P=0.864）和PFS（P=0.125）情況比較差異無統計學意義。
2.3 治療效果
在治療后第4個月時，依據mRECIST標準評估22例患者的治療效果，其中完全緩解（complete response，CR）2例，部分緩解（partial response，PR）5例，疾病穩定（stable disease，SD）6例，疾病進展（progressive disease，PD）9例，客觀緩解（CR+PR）率為31.8%（7/22）；9例PD患者的疾病進展模式，其中3例僅為靶病灶進展，1例僅為非靶病灶進展，3例僅為新增病灶進展，1例為靶病灶和新增病癥同時進展，1例為靶病灶、非靶病灶及新增病灶同時進展。見表4。另外，依據RECIST 1.1標準評估治療效果，其中CR者0例，PR者4例，SD者8例，PD者10例，客觀緩解（CR+PR）率為18.2%（4/22）。
至末次隨訪時，依據mRECIST標準評估22 例患者的治療效果：CR者1例，PR者5例，SD者1例，PD者15例，客觀緩解率為27.3%（6/22）。15例PD患者的疾病進展模式，其中5例僅為靶病灶進展，1例僅為非靶病灶進展，5例僅為新增病灶進展，3例為靶病灶和新增病灶同時進展，1例為靶病灶、非靶病灶及新增病灶同時進展。見表4。另外，依據RECIST 1.1標準：CR者0例，PR者3例，SD者4例，PD者15例，客觀緩解率為13.6%（3/22）。
22例患者2次評估為PD的具體情況以及換藥情況見表4。從表4中可見，病例3在2次隨訪時評估PD為新增病灶且均為腫瘤腹腔淋巴結轉移；病例5在末次隨訪時評估PD為肝內多發新增病灶；病例6在2次隨訪時評估PD為新增病灶且均為肝內多發新增病灶；病例7在末次隨訪時評估PD為新增病灶且為腫瘤大網膜轉移；病例9在2次隨訪時評估PD為新增病灶時均為肝內多發轉移灶、非靶病灶為肝內非靶病灶；病例10在治療后第4個月隨訪時評估PD新增病灶為肝內單發1.4 cm病灶，但末次隨訪時評估PD為新增病灶且為肝內多發新增病灶；病例11在末次隨訪時評估PD為新增病灶且為肝內單發1.9 cm病灶；病例13在末次隨訪時評估PD為新增病灶且為肺轉移單發1.6 cm病灶；病例16在治療后第4個月隨訪時評估PD為新增病灶且為肝內新增單個2.0 cm病灶；病例19在2次隨訪時評估PD均為肝內非靶病灶進展。
僅有1例患者（病例17）在接受轉化治療后行復發肝癌轉化切除，轉化切除率為4.5%。末次隨訪時，15例PD患者中有3例患者（病例7、16、19）因依從性以及患者自身原因未采取換藥或增加其他治療措施，其余12例PD患者均采取不同治療措施，具體更換的治療措施見表4中描述。
在治療后第4個月時依據mRECIST標準評估進行亞組分類分析：① 依據患者的腫瘤復發部位分為肝內病灶組（16例）和肝內外病灶組（6例），肝內病灶組相較于肝內外病灶組患者有著更高的客觀緩解率 ［43.8%（7/16）比0%（0/6），P=0.049］；② 依據患者的癌灶個數分為單發病灶組（1個，10例）和多發病灶組（>1個，12例），多發病灶組相較于單發病灶組患者有著更高的客觀緩解率［50.0%（6/12）比10.0%（1/10），P=0.045］。
3 討論
TACE是治療不可切除復發肝癌的重要手段。針對復發肝癌，筆者團隊[4-5]做了系列研究。對于寡復發肝癌患者，手術切除或者補救性肝移植能夠為患者帶來較好的生存獲益。多項研究[6-8]結果提示，對于可切除復發肝癌，再次根治性治療能夠顯著改善患者預后，甚至達到初次肝切除的治療效果。然而在復發肝癌中，大多數患者由于腫瘤多發、肝外轉移或者殘余肝體積不足等因素制約，難以接受再次根治性治療，此時TACE發揮著重要的治療作用[9]。無論是肝移植還是肝切除術后復發，TACE均能夠帶來生存獲益，可延長超過6 個月的生存期[10]。對于復發肝癌、符合米蘭標準的患者，來自于筆者團隊的研究[11]顯示，TACE治療仍然可以獲得與肝癌射頻消融術、肝癌根治性切除等治療類似的預后。甚至有研究者[12]認為，對于伴有MVI的肝癌患者，術后發生早期復發后，采用TACE治療優于肝切除術或者射頻治療。TACE已然成為治療不可切除復發肝癌的重要手段。既往研究已證明侖伐替尼聯合免疫檢查點抑制劑治療可減少肝癌的免疫逃逸。與原發性肝癌的腫瘤免疫逃逸機制不同，復發肝癌存在顯著的免疫逃避機制，抑制樹突狀細胞的抗原呈遞，招募固有樣 CD8+ T淋巴細胞[13]。因此，侖伐替尼+TACE+PD-1單抗的聯合治療方案可能是不可切除復發肝癌的有效治療方式。
單一的TACE治療存在很多局限性，因此本研究選擇TACE聯合靶向及免疫治療的方案。一方面，TACE通過栓塞目標肝動脈，造成缺血缺氧狀態使癌細胞死亡，殘癌及其周圍組織相應地會調節血管生成因子的表達，促使新生血管的生成， 導致肝癌的轉移。例如，缺氧反應誘發缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1的表達，而HIF-1α作為關鍵轉錄激活因子與調節腫瘤細胞適應低氧密切相關，增加 HIF-1 的表達導致血管內皮生長因子表達上調，進而調節腫瘤血管新生；另外，HIF-1α能調控基質金屬蛋白酶的表達，降解細胞外基質。這些一系列的反應均可促使腫瘤轉移。另一方面，肝癌患者免疫功能多數處于失衡狀態，而TACE可致腫瘤微環境發生改變，某些異常表達的抑制性免疫分子可通過下調T淋巴細胞的活性、誘導T淋巴細胞凋亡等途徑抑制機體細胞免疫功能，被認為是TACE術后腫瘤細胞發生免疫逃逸的重要機制之 一[14]。TACE術后缺血缺氧壞死可產生多種炎癥因子、細胞因子等，可以改變PD-1，腫瘤微環境中白細胞介素（interleukin）-2、IL-15、IL-17等細胞因子或腫瘤相關抗原激活 T 淋巴細胞受體的表達[15]。因此TACE術后免疫逃逸也是影響治療效果的重要機制之一。因此，TACE在臨床治療的獨立應用療效有限，TACE聯合侖伐替尼、免疫治療可能是不可切除復發肝癌的理想方案。
與不可切除原發性肝癌對比，不可切除復發肝癌的轉化成功率較低。筆者團隊的前瞻性研究[16]報道，原發性肝癌使用侖伐替尼+TACE+PD-1單抗轉化治療后第4個月時，依據mRECIST評估的客觀緩解率為84.2%。本研究治療后第4個月時依據mRECIST評估的客觀緩解率為31.8%，其低于該方案在初次不可切除原發性肝癌中的客觀緩解率。筆者認為可能存在以下原因：原發性肝癌與復發肝癌的病理特征可能存在差異，復發肝癌的惡性程度更高，對該方案敏感性相較于原發性肝癌更差，其機制值得進一步探索；納入患者的基線與既往研究存在差異，如既往研究未納入肝外病灶的患者，本研究納入了6例在基線時即存在肝外病灶的患者。既往研究[17]證實，肝內肝癌合并肝外轉移的患者接受TACE來治療肝內病灶是安全有效的。本研究在治療后第4個月時依據mRECIST進行評估，僅有肝內病灶的患者相較于合并肝外病灶的患者有著更好的客觀緩解率（43.8%比0%，P=0.049）。但依據腫瘤復發部位進行生存分析暫時未發現OS（P=0.864）和PFS（P=0.125）情況的差異有統計學意義，仍需擴大樣本量并延長隨訪時間后再行對比分析。綜上可見，不同的復發部位會影響患者轉化治療的客觀緩解率。
此外，聯合治療可能對彌漫性復發肝癌更加有效。近期一項研究[18]結果顯示，對于彌漫性復發，TACE聯合索拉非尼可帶來生存獲益。對于不可切除復發肝癌患者，其腫瘤生物學行為差，甚至可能已經發生癌灶播散，本研究中一半以上（54.5%，12/22）的患者存在肝內多發病灶，在治療后第4個月時依據mRECIST進行評估，肝內多發病灶患者相較于肝內單發病灶患者有著更好的客觀緩解率10.0%比50.0%，P=0.045）。因此，侖伐替尼+TACE+PD-1單抗聯合治療可能是彌散性復發肝癌的最優方案。
綜上，本研究結果提示，侖伐替尼+TACE+PD-1單抗治療不可切除復發肝癌是安全、有效的，但復發肝癌的治療仍存在許多值得探索的問題。
重要聲明
利益沖突：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻：安文、沈俊頤設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；朱心睿收集并分析數據且撰寫文章；張曉赟、彭偉、劉暢、李秋、陳衛霞、盧武勝、嚴律南參與患者診斷及治療方案選擇；文天夫參與設計本研究、對文章進行審閱并實施手術。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會審批 ［批文編號：2022年審（1060）號］
肝細胞癌占原發性肝癌的85%～90%[1]。在我國，原發性肝癌高居惡性腫瘤第4位，死亡率位居第2位，嚴重威脅著國民健康[1]。肝部分切除治療是原發性肝癌的主要根治性治療手段。肝切除治療給肝癌患者帶來治愈希望的同時也帶來了嚴峻的挑戰，即術后復發。即便是分期為早期的小肝癌，國際報道的 5年復發率仍為 40%～70%，而對于中晚期肝癌，這部分患者的術后復發率更高[2]。總之，肝癌復發是肝癌患者手術切除后難以逾越的鴻溝，給患者術后長期生存帶來了巨大的挑戰。目前針對這部分患者的治療方案極為有限，治療效果不盡人意。因此探索針對不可切除復發肝癌患者最佳的治療方案有助于改善肝癌手術患者的整體預后，具有重大 臨床應用價值。本研究對侖伐替尼聯合經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）和程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）單抗治療復發肝癌的安全性與有效性進行初步探索。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究納入標準如下：① 18歲≤年齡≤75歲，性別不限；② 嚴格符合《原發性肝癌診療規范（2019年版）》[3] 臨床診斷標準或經病理組織學或者細胞學檢查確診的肝癌患者；③ 首次肝切除術為R0切除，復發后經多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）討論認為不可切除（不可切除定義為滿足以下任意一條：患者不能耐受手術治療；手術切除后剩余肝臟體積不足；存在肝外轉移病灶）并接受侖伐替尼+TACE+PD-1單抗治療；④ 東部腫瘤協作組織活動狀態（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）評分為0～1；⑤ Child-Pugh肝功能評分分級為A～B級；⑥ 根據修改后實體瘤療效評定標準（modified response evaluation criteria solid tumors，mRECIST），至少有1處影像學可測量病灶。排除標準如下：① 病理證實為肝母細胞瘤、膽管細胞癌或肝細胞-膽管細胞混合癌；② 臨床資料不完整；③ 隨訪信息不全。本研究獲得了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的批準 ［批文編號：2022年審（1060）號］。
回顧性收集 2019 年 1 月至 2022 年 1 月期間四川大學華西醫院肝臟外科收治的不可切除復發肝癌并接受侖伐替尼+TACE+PD-1單抗轉化治療的22例患者的臨床資料以及隨訪資料。基線特征的時限定義為復發肝癌使用侖伐替尼+TACE+PD-1單抗治療前。22例復發肝癌患者的基線資料見表1。男20例，女2例；年齡40～75歲、（54.3±9.9）歲；體質量51.0～82.5 kg、（63.4±8.4）kg；乙型肝炎（簡稱乙肝）相關性肝癌19例（其中乙肝E抗原陽性2例、陰性15例，既往乙肝表面抗原陽性現已臨床治愈2例）。復發腫瘤直徑0.8～12.2 cm，平均3.6 cm。肝癌復發部位：1例（病例1）殘肝+肺+大網膜，2例（病例3、10）殘肝+腹腔淋巴結，2例（病例7、22）殘肝+大網膜，1例（病例13）殘肝+肺，其余均為僅在殘肝內復發。其中有5例（病例7、8、15、20、22）患者基線時為二次復發，初次復發時行肝癌切除術根治。本組患者原發肝癌初次手術時11例患者存在微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），其中7例患者系M1，4例患者系M2，其余原發肝癌初次手術及病理特征見表2。
表1
22例患者的基線特征
表2
22例患者的原發肝癌初次手術及病理特征
1.2 具體治療方案
診斷為復發肝癌且判斷為腫瘤不可切除后，患者首先口服侖伐替尼（體質量≥60 kg，起始劑量為12 mg；體質量<60 kg，起始劑量為8 mg）；侖伐替尼治療1～2周后，接受第1次TACE治療（TACE治療前停藥3 d，TACE治療后第3天時繼續口服侖伐替尼）；TACE治療后1～2周內使用PD-1單抗（卡瑞利珠單抗，200 mg，每3周1次，為1個周期）。后續根據腫瘤緩解情況考慮是否再次行TACE治療。
1.3 隨訪
術后采用電話隨訪。本研究定義隨訪開始時間是接受侖伐替尼+TACE+PD-1單抗治療開始時，患者死亡時則結束隨訪。隨訪內容包括患者生存、疾病進展、因治療引起的不良反應事件、治療方案是否改變等情況。本組患者末次隨訪時間截至2022年5月31日。
1.4 統計學方法
采用SPSS軟件26.0版本進行統計學分析。采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，統計方法采用log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 不良反應
所有患者均出現一定程度的不良反應（表3），較為常見的前5位不良反應從高到低依次為疲勞、腹痛、高血壓、手足綜合征和血小板降低。不良反應分級1級20例，2級11例，3級4例，未出現4級及以上不良反應。其中有2例血小板降低不良反應患者暫時減量使用侖伐替尼并使用來酸阿伐曲泊帕片后血小板計數均恢復至75×109/L以上；1例高血壓患者因高血壓不耐受而將侖伐替尼換為阿帕替尼；1例手足綜合征不良反應患者因不耐受而將侖伐替尼減量；其余不良反應患者均經對癥處理，侖伐替尼未減量、未停止或換為其他藥物（表4）。
表3
22例患者的不良事件情況
表4
mRECIST評估隨訪不同時間點22例患者的疾病進展以及換藥情況
2.2 隨訪結果
22例患者均獲訪，隨訪時間120～1 093 d，中位隨訪時間為384 d，中位總體生存（overall survival，OS）時間未到達，1年OS率為83.8% ［95%CI（75.2%，92.4%）］；中位無進展生存（progression-free survival，PFS）時間為231 d，1年PFS率為38.2% ［95%CI（27.6%，48.8%）］，見圖1。
圖1
示22例患者的生存情況
a：OS曲線；b：PFS曲線
依據患者腫瘤復發部位進行亞組分類，分為肝內病灶組（16例）和肝內外病灶組（6例）。亞組分析中，肝內病灶組患者的1年OS率為86.2% ［95%CI（77.1%，95.3%）］，1年PFS率為46.9% ［95%CI（34.0%，59.8%）］；肝內外病灶組患者的1年OS率為75.0% ［95%CI（53.3%，96.7%）］，1年PFS率為16.7% ［95%CI（15.0%，31.9%）］，但兩亞組間的OS（P=0.864）和PFS（P=0.125）情況比較差異無統計學意義。
2.3 治療效果
在治療后第4個月時，依據mRECIST標準評估22例患者的治療效果，其中完全緩解（complete response，CR）2例，部分緩解（partial response，PR）5例，疾病穩定（stable disease，SD）6例，疾病進展（progressive disease，PD）9例，客觀緩解（CR+PR）率為31.8%（7/22）；9例PD患者的疾病進展模式，其中3例僅為靶病灶進展，1例僅為非靶病灶進展，3例僅為新增病灶進展，1例為靶病灶和新增病癥同時進展，1例為靶病灶、非靶病灶及新增病灶同時進展。見表4。另外，依據RECIST 1.1標準評估治療效果，其中CR者0例，PR者4例，SD者8例，PD者10例，客觀緩解（CR+PR）率為18.2%（4/22）。
至末次隨訪時，依據mRECIST標準評估22 例患者的治療效果：CR者1例，PR者5例，SD者1例，PD者15例，客觀緩解率為27.3%（6/22）。15例PD患者的疾病進展模式，其中5例僅為靶病灶進展，1例僅為非靶病灶進展，5例僅為新增病灶進展，3例為靶病灶和新增病灶同時進展，1例為靶病灶、非靶病灶及新增病灶同時進展。見表4。另外，依據RECIST 1.1標準：CR者0例，PR者3例，SD者4例，PD者15例，客觀緩解率為13.6%（3/22）。
22例患者2次評估為PD的具體情況以及換藥情況見表4。從表4中可見，病例3在2次隨訪時評估PD為新增病灶且均為腫瘤腹腔淋巴結轉移；病例5在末次隨訪時評估PD為肝內多發新增病灶；病例6在2次隨訪時評估PD為新增病灶且均為肝內多發新增病灶；病例7在末次隨訪時評估PD為新增病灶且為腫瘤大網膜轉移；病例9在2次隨訪時評估PD為新增病灶時均為肝內多發轉移灶、非靶病灶為肝內非靶病灶；病例10在治療后第4個月隨訪時評估PD新增病灶為肝內單發1.4 cm病灶，但末次隨訪時評估PD為新增病灶且為肝內多發新增病灶；病例11在末次隨訪時評估PD為新增病灶且為肝內單發1.9 cm病灶；病例13在末次隨訪時評估PD為新增病灶且為肺轉移單發1.6 cm病灶；病例16在治療后第4個月隨訪時評估PD為新增病灶且為肝內新增單個2.0 cm病灶；病例19在2次隨訪時評估PD均為肝內非靶病灶進展。
僅有1例患者（病例17）在接受轉化治療后行復發肝癌轉化切除，轉化切除率為4.5%。末次隨訪時，15例PD患者中有3例患者（病例7、16、19）因依從性以及患者自身原因未采取換藥或增加其他治療措施，其余12例PD患者均采取不同治療措施，具體更換的治療措施見表4中描述。
在治療后第4個月時依據mRECIST標準評估進行亞組分類分析：① 依據患者的腫瘤復發部位分為肝內病灶組（16例）和肝內外病灶組（6例），肝內病灶組相較于肝內外病灶組患者有著更高的客觀緩解率 ［43.8%（7/16）比0%（0/6），P=0.049］；② 依據患者的癌灶個數分為單發病灶組（1個，10例）和多發病灶組（>1個，12例），多發病灶組相較于單發病灶組患者有著更高的客觀緩解率［50.0%（6/12）比10.0%（1/10），P=0.045］。
3 討論
TACE是治療不可切除復發肝癌的重要手段。針對復發肝癌，筆者團隊[4-5]做了系列研究。對于寡復發肝癌患者，手術切除或者補救性肝移植能夠為患者帶來較好的生存獲益。多項研究[6-8]結果提示，對于可切除復發肝癌，再次根治性治療能夠顯著改善患者預后，甚至達到初次肝切除的治療效果。然而在復發肝癌中，大多數患者由于腫瘤多發、肝外轉移或者殘余肝體積不足等因素制約，難以接受再次根治性治療，此時TACE發揮著重要的治療作用[9]。無論是肝移植還是肝切除術后復發，TACE均能夠帶來生存獲益，可延長超過6 個月的生存期[10]。對于復發肝癌、符合米蘭標準的患者，來自于筆者團隊的研究[11]顯示，TACE治療仍然可以獲得與肝癌射頻消融術、肝癌根治性切除等治療類似的預后。甚至有研究者[12]認為，對于伴有MVI的肝癌患者，術后發生早期復發后，采用TACE治療優于肝切除術或者射頻治療。TACE已然成為治療不可切除復發肝癌的重要手段。既往研究已證明侖伐替尼聯合免疫檢查點抑制劑治療可減少肝癌的免疫逃逸。與原發性肝癌的腫瘤免疫逃逸機制不同，復發肝癌存在顯著的免疫逃避機制，抑制樹突狀細胞的抗原呈遞，招募固有樣 CD8+ T淋巴細胞[13]。因此，侖伐替尼+TACE+PD-1單抗的聯合治療方案可能是不可切除復發肝癌的有效治療方式。
單一的TACE治療存在很多局限性，因此本研究選擇TACE聯合靶向及免疫治療的方案。一方面，TACE通過栓塞目標肝動脈，造成缺血缺氧狀態使癌細胞死亡，殘癌及其周圍組織相應地會調節血管生成因子的表達，促使新生血管的生成， 導致肝癌的轉移。例如，缺氧反應誘發缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1的表達，而HIF-1α作為關鍵轉錄激活因子與調節腫瘤細胞適應低氧密切相關，增加 HIF-1 的表達導致血管內皮生長因子表達上調，進而調節腫瘤血管新生；另外，HIF-1α能調控基質金屬蛋白酶的表達，降解細胞外基質。這些一系列的反應均可促使腫瘤轉移。另一方面，肝癌患者免疫功能多數處于失衡狀態，而TACE可致腫瘤微環境發生改變，某些異常表達的抑制性免疫分子可通過下調T淋巴細胞的活性、誘導T淋巴細胞凋亡等途徑抑制機體細胞免疫功能，被認為是TACE術后腫瘤細胞發生免疫逃逸的重要機制之 一[14]。TACE術后缺血缺氧壞死可產生多種炎癥因子、細胞因子等，可以改變PD-1，腫瘤微環境中白細胞介素（interleukin）-2、IL-15、IL-17等細胞因子或腫瘤相關抗原激活 T 淋巴細胞受體的表達[15]。因此TACE術后免疫逃逸也是影響治療效果的重要機制之一。因此，TACE在臨床治療的獨立應用療效有限，TACE聯合侖伐替尼、免疫治療可能是不可切除復發肝癌的理想方案。
與不可切除原發性肝癌對比，不可切除復發肝癌的轉化成功率較低。筆者團隊的前瞻性研究[16]報道，原發性肝癌使用侖伐替尼+TACE+PD-1單抗轉化治療后第4個月時，依據mRECIST評估的客觀緩解率為84.2%。本研究治療后第4個月時依據mRECIST評估的客觀緩解率為31.8%，其低于該方案在初次不可切除原發性肝癌中的客觀緩解率。筆者認為可能存在以下原因：原發性肝癌與復發肝癌的病理特征可能存在差異，復發肝癌的惡性程度更高，對該方案敏感性相較于原發性肝癌更差，其機制值得進一步探索；納入患者的基線與既往研究存在差異，如既往研究未納入肝外病灶的患者，本研究納入了6例在基線時即存在肝外病灶的患者。既往研究[17]證實，肝內肝癌合并肝外轉移的患者接受TACE來治療肝內病灶是安全有效的。本研究在治療后第4個月時依據mRECIST進行評估，僅有肝內病灶的患者相較于合并肝外病灶的患者有著更好的客觀緩解率（43.8%比0%，P=0.049）。但依據腫瘤復發部位進行生存分析暫時未發現OS（P=0.864）和PFS（P=0.125）情況的差異有統計學意義，仍需擴大樣本量并延長隨訪時間后再行對比分析。綜上可見，不同的復發部位會影響患者轉化治療的客觀緩解率。
此外，聯合治療可能對彌漫性復發肝癌更加有效。近期一項研究[18]結果顯示，對于彌漫性復發，TACE聯合索拉非尼可帶來生存獲益。對于不可切除復發肝癌患者，其腫瘤生物學行為差，甚至可能已經發生癌灶播散，本研究中一半以上（54.5%，12/22）的患者存在肝內多發病灶，在治療后第4個月時依據mRECIST進行評估，肝內多發病灶患者相較于肝內單發病灶患者有著更好的客觀緩解率10.0%比50.0%，P=0.045）。因此，侖伐替尼+TACE+PD-1單抗聯合治療可能是彌散性復發肝癌的最優方案。
綜上，本研究結果提示，侖伐替尼+TACE+PD-1單抗治療不可切除復發肝癌是安全、有效的，但復發肝癌的治療仍存在許多值得探索的問題。
重要聲明
利益沖突：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻：安文、沈俊頤設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；朱心睿收集并分析數據且撰寫文章；張曉赟、彭偉、劉暢、李秋、陳衛霞、盧武勝、嚴律南參與患者診斷及治療方案選擇；文天夫參與設計本研究、對文章進行審閱并實施手術。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會審批 ［批文編號：2022年審（1060）號］
