引用本文： 盧曼, 劉漢卿, 鄭碧連, 陳創, 孫圣榮. 甲狀腺自身抗體水平與乳腺癌臨床病理特征的關系. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(12): 1597-1604. doi: 10.7507/1007-9424.202207039 復制
2020年癌癥數據顯示，乳腺癌與甲狀腺癌的發病率分別排在第1和第10位[1]，相較男性，乳腺癌在女性中發病率尤為顯著，甲狀腺疾病在女性中的發病率也明顯更高。甲狀腺疾病與乳腺癌之間的關系，早在1984年就有研究者[2]對其進行過探討。meta分析[3]也顯示，乳腺癌幸存者中發生甲狀腺癌的風險增加 ［OR=1.55，95%CI為（1.44，1.67）］，甲狀腺癌幸存者中發生乳腺癌的風險也增加 ［OR=1.18，95% CI為（1.09，1.26）］。將二者聯系起來的可能機制有許多：第1，雌激素和甲狀腺激素同時受垂體軸調控，雌激素對甲狀腺癌的影響和甲狀腺激素對乳腺癌的影響有許多研究[4-9]關注。第2，自身免疫性攻擊對甲狀腺癌和乳腺癌的發生發展均有重要影響[10-12]。第3，甲狀腺癌或乳腺癌臨床上的治療措施，如碘-131治療和放射治療，同樣影響著第二原發癌的發展[13-15]。
2005年，Kuijpens等[16]認為，自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間無直接關系； Tosovic等[17]認為甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）與乳腺癌發生風險呈負相關。此外，有研究[18-20]顯示，TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）可能在乳腺癌的發生發展中起保護作用，抗體陽性的乳腺癌患者預后更佳。但Brandt等[21]發現，與TPOAb陰性組患者相比，TPOAb陽性的乳腺癌患者死亡率較低，但差異無統計學意義。2020年，一項病例對照研究[22]結果表明，甲狀腺炎與乳腺癌的發生顯著相關，這與既往研究結果[18, 23-24]一致。 2022年，一項meta分析[10]顯示，橋本甲狀腺炎患者的乳腺癌、泌尿生殖道癌、消化器官癌和血液癌的風險增加。還有研究[25-29]分析了甲狀腺抗體陽性與乳腺癌的臨床病理特征之間的關系，張立等[26]研究發現，乳腺癌患者 TPOAb 高表達與腫塊大小、腫瘤分期、淋巴結轉移以及雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達情況有關（P<0.05），與年齡和病理類型無關（P>0.05）。 Farahati等[28]發現，TPOab陽性與乳腺癌遠處轉移的發生率顯著降低有關，TPOab水平與常規腫瘤標志物糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）153和癌胚抗原（carcinoid antigen，CEA）呈負相關關系。本研究回顧性分析了甲狀腺抗體陽性和陰性患者的乳腺癌臨床病理學特征，旨在更好地了解自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間的關系以及是否存在影響乳腺癌預后的因素，從而更明確地為臨床防治甲狀腺疾病和乳腺疾病提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準： ① 經手術及術后病理學檢測診斷為乳腺惡性腫瘤。 ② 入院后24 h內經武漢大學人民醫院（以下簡稱我院）檢驗科進行過甲狀腺功能和甲狀腺抗體水平測定。③ 既往無甲狀腺碘-131治療、頸部放射治療和乳腺癌放射治療史。④ 患者臨床病理資料和病史資料完整。排除標準：① 甲狀腺功能和抗體水平測定時間在乳腺癌患者放射治療之后。 ② 既往有乳腺癌病史，考慮為乳腺癌復發的患者。③ 既往有甲狀腺碘-131治療，頸部放射治療病史。④ 既往有其他惡性腫瘤病史。⑤ 患者臨床病理資料或病史資料不完整。本研究通過了我院倫理委員會的審批且所有患者均簽署知情同意書。
1.2 研究對象
根據上述納入和排除標準，選取了2019年12月至2022年4月期間我院乳腺甲狀腺外科收治的136例乳腺癌患者作為研究對象，患者年齡28～76歲，平均年齡49.5歲，均為女性。TPOAb和TgAb均由我院檢驗科統一測定，二者的正常參考值均為0～60 U/mL，故本研究以60 U/mL為界值，將兩指標 ≥60 U/mL 者判定為陽性，＜60 U/mL者判定為陰性。136例患者中TPOAb陽性者46例，陰性者90例；TgAb陽性者41例，陰性者95例。
1.3 觀察指標
① 收集納入研究患者的一般臨床資料，包括年齡、月經狀態、既往病史、既往手術史等。② 手術前的乳腺B超檢查和鉬靶檢查資料，包括超聲鈣化斑、鉬靶鈣化及腋窩淋巴結轉移。③ 甲狀腺功能及腫瘤標志物檢測資料，包括三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、CEA、CA125和CA153。 ④ 手術相關資料如清掃淋巴結數。⑤ 乳腺癌相關臨床病理學資料，包括腫瘤大小、浸潤與否、ER狀態、PR狀態、 人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態、脈管癌栓和神經侵犯。
1.4 統計學方法
采用SPSS 24.0統計軟件包進行統計學數據分析。對計量資料使用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態檢驗，計量資料均不符合正態分布，故用中位數（M）和上下四分位數（P25，P75）表示，采用成組的Wilcoxon秩和檢驗（又稱Mann-Whitney U檢驗）計算P值。計數資料以例（%）表示，采用成組χ2 檢驗，當最小期望計數小于5時，使用Fisher確切概率法計算P值。等級資料使用成組的Wilcoxon秩和檢驗計算P值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 TPOAb和TgAb的陽性組與陰性組乳腺癌患者一般臨床資料及術前乳腺B超和鉬靶檢查結果
TPOAb陽性組和陰性組以及TgAb陽性組和陰性組乳腺癌患者在年齡、既往慢性病史、手術病史和月經狀態方面的差異均無統計學意義（P>0.05）；術前超聲和鉬靶檢查結果方面的差異也無統計學意義（P>0.05）。具體見表1。
表1
TPOAb陽性和陰性以及TgAb陽性和陰性乳腺癌患者一般臨床資料和術前超聲及鉬靶檢查結果比較［例（%） ］
2.2 TPOAb和TgAb的陽性組與陰性組乳腺癌患者年齡及甲狀腺功能比較
TPOAb陽性組與TPOAb陰性組比較，乳腺癌患者年齡差異無統計學意義（P>0.05）；TPOAb陽性組的T3水平較低（P=0.020），TSH水平較高（P=0.001），差異均有統計學意義；T4水平較低，但差異無統計學意義（P=0.062）。TgAb陽性組與TPOAb陰性組比較，乳腺癌患者年齡和T3及T4水平差異均無統計學意義（P>0.05）；TgAb陽性組患者的TSH水平較高，差異有統計學意義（P=0.036）。具體見表2。
表2
TPOAb陽性和陰性以及TgAb陽性和陰性乳腺癌患者年齡和甲狀腺功能比較［M（P25，P75） ］
2.3 TPOAb和TgAb的陽性組與陰性組乳腺癌患者腫瘤標志物、乳腺超聲檢查結果及手術相關指標比較
TPOAb及TgAb的陽性組與各自的陰性組間CEA、CA125及CA153的差異均無統計學意義（P>0.05）；術前超聲檢查腫瘤大小和術中淋巴結清掃數目方面的差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表3。
表3
TPOAb陽性和陰性以及TgAb陽性和陰性乳腺癌患者腫瘤標志物、乳腺超聲檢查結果及手術相關指標比較［M（P25，P75） ］
2.4 TPOAb和TgAb陽性組與陰性組的乳腺癌臨床病理特征比較
TPOAb及TgAb陽性和各自的陰性組均無遠處轉移。 TPOAb和TgAb陽性組與各自的陰性組的乳腺癌臨床病理特征比較結果見表4。 由表4可見： TPOAb水平除與HER-2表達狀態有關外（P=0.033），與其他臨床病理特征均無關（P>0.05）。TgAb水平除與是否為單一癌灶和是否合并脈管癌栓有關外（P=0.045、P=0.034），與其他臨床病理特征均無關（P>0.05）。
表4
TPOAb陽性和陰性以及TgAb陽性和陰性乳腺癌患者的臨床病理學特征比較［例（%） ］
3 討論
乳腺癌和甲狀腺疾病均是女性發病占優勢，許多研究[9, 22, 24, 31-35]均肯定了乳腺癌與甲狀腺疾病之間的關系，特別是發現乳腺癌患者中TPOAb或TgAb的陽性率高于乳腺良性病變患者和健康人群[24]。并且，甲狀腺自身抗體在一定程度上影響了乳腺癌的預后[21]。然而，2017年，Muller等[36]進行的一項大型研究結果顯示，TPOAb狀態對中高危乳腺癌患者的無病生存期沒有影響， 作者認為該研究是回顧性研究，缺乏甲狀腺疾病藥物使用病史，并且其測量甲狀腺功能和抗體是在乳腺癌治療期間，數據存在波動。但在2021年，一項回顧性研究[11]發現，甲狀腺手術后出現乳腺癌患者的TPOAb和TgAb水平比僅行甲狀腺手術患者要高，自身免疫性甲狀腺疾病特別是TPOAb顯著增加了乳腺癌的患病風險（P<0.01）。TPOAb或TgAb升高在一定程度上代表著甲狀腺受自身免疫的攻擊。本研究中乳腺癌患者個人病史無統計學差異，通過數據分析發現TPOAb陽性患者的T3水平較陰性者低，TSH水平較陰性者高，TgAb陽性患者的TSH水平較陰性者高，差異均有統計學意義（P<0.01）。這與Farahati等[28]的研究結果一致，這可能與甲狀腺自身抗體陽性導致的甲狀腺功能減退相關。Wahdan-Alaswad等[5]的研究發現，甲狀腺激素促進雌激素介導的乳腺癌生長和信號轉導，在體內實驗中也觀察到甲狀腺激素和雌激素共同促進乳腺癌的體內生長和侵襲。 故一種猜想是甲狀腺自身抗體通過誘導甲狀腺功能減退來影響乳腺癌的預后。 本研究中乳腺癌標志物在甲狀腺自身抗體陽性和陰性組比較中差異均無統計學意義（P>0.05），這與Farahati等[28]的研究結果一致。但Farahati等在logistic回歸分析中發現， TPOAb與CA153和CEA水平呈負相關（P<0.001），這可能與本研究的樣本量較小有關。
甲狀腺自身抗體的表達與乳腺癌病理預后因素之間的關系仍不清楚。 張寧等[25]和張立等[26]均發現TPOAb表達陽性與乳腺癌的腫瘤大小、TNM分期以及ER和PR表達狀態相關（P<0.05），且腫瘤越大、分期越晚、ER和PR表達陽性，其TPOAb陽性率越高。孟憲杰等[29]報道了在老年乳腺癌患者中，TPOAb陽性與ER和PR表達有關，與較高腋窩淋巴結轉移率和病理分型有關，與腫瘤大小和臨床分期無關。Chiappa等[37]僅在甲狀腺疾病的亞組分析中發現患有自身免疫性甲狀腺炎的乳腺癌患者的ER陽性率更高（P<0.03），且與年輕乳腺癌的發生有關。Kemal等[27]發現，TPOAb陽性與乳腺癌患者較低的遠處轉移率相關，但與淋巴結受累無關。 本研究發現：甲狀腺抗體陽性組與陰性組均無遠處轉移，甲狀腺抗體陽性組的淋巴結轉移率更低，但與陰性組比較差異無統計學意義（P>0.05）。 Kemal等[27]與Farahati等[28]均發現TPOAb和TgAb水平與腫瘤大小、TNM分期和ER及PR表達狀態無關。本研究也發現：TPOAb和TgAb陽性組和陰性組在乳腺癌預后因素如腫瘤大小、TNM分期，ER和PR表達狀態方面的差異均無統計學意義（P>0.05），這與上面Farahati等和Kemal等的研究結果一致。 本研究發現：TPOAb陽性組的HER-2表達陽性率更高，與陰性組比較差異有統計學意義（P<0.05），但TgAb陽性組與陰性組的差異無統計學意義（P>0.05）。Fiore等[38]認為，甲狀腺抗體與ER的表達無相關性，但發現在惡性程度較高的乳腺癌患者中，甲狀腺抗體陽性組的5年死亡率較對照組更低。 其他研究[18, 20]也發現甲狀腺抗體陽性的乳腺癌患者預后更好。甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）和乳過氧化物酶（lactoperoxidase，LPO）在乳腺癌組織中的表達已被證實[39-41]，這可能是TPOAb陽性的乳腺癌患者具有更好預后的原因。自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間聯系的機制尚未完全闡明，高水平甲狀腺抗體可能代表了對乳腺癌組織的免疫反應，上述研究的樣本量較小是其重要影響因素，并且本研究所有患者初診時僅有淋巴結轉移，均無遠處轉移，患者的臨床分期較早，未包括所有時期的乳腺癌患者，這可能也是影響研究結果的重要因素。
除了分析乳腺癌的主要預后因素外，本研究統計了乳腺癌患者的其他病理特征。其中，與TgAb陰性組相比，TgAb陽性組乳腺癌組織中合并脈管癌栓率較低，單一癌灶率較高，其差異均有統計學意義（P<0.05）。脈管癌栓通常代表腫瘤侵及血管或淋巴管，更易發生轉移和復發[42]。有研究[43-44]顯示，有脈管癌栓者無病生存期和總生存期均短于無脈管癌栓者（P<0.05）；單因素和多因素分析[45]均顯示脈管癌栓是腋窩淋巴結轉移的危險因素。此外，有研究[46]顯示有脈管癌栓者易發生多發性癌灶。因此，較低的脈管癌栓率和較低的多發性癌灶即較高的單一癌灶率可能是甲狀腺抗體陽性乳腺癌患者較陰性者預后更好的一大因素之一。
綜上所述，自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌在免疫方面之間存在著一定的聯系，其可能的機制有[34]：① TPOAb與乳腺組織中高表達的LPO串擾；② 雖然乳腺組織表達TPO遠低于甲狀腺組織，但仍可以引起免疫反應[47]；③ 跨膜的鈉碘同向轉運體在哺乳期和腫瘤性乳腺組織中表達。 國內外關于TPOAb與乳腺癌病理預后因素的結論并非一致，且本研究的不足在于是回顧性研究，檢測甲狀腺功能和甲狀腺抗體是在乳腺癌患者治療前和治療中，僅排除了放射治療患者，陽性組患者樣本量較少，并且缺乏對乳腺癌患者的隨訪觀察，缺乏相關數據。因此，對于自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌預后關系的探討，需要大樣本的設計完整的前瞻性研究來闡述。乳腺癌的發生是非常復雜的生物學過程，TPOAb與TgAb對乳腺癌預后可能存在影響，在臨床工作中，對乳腺癌患者進行甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體的檢測具有重要意義。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：盧曼負責研究實施、數據采集、統計學分析、論文撰寫及論文修改；劉漢卿、和鄭碧連負責研究實施及數據采集；陳創和孫圣榮負責研究設計及研究指導。
倫理聲明：本研究通過了武漢大學人民醫院臨床研究倫理委員會的審批，批文編號：WDRY2022-K132。
2020年癌癥數據顯示，乳腺癌與甲狀腺癌的發病率分別排在第1和第10位[1]，相較男性，乳腺癌在女性中發病率尤為顯著，甲狀腺疾病在女性中的發病率也明顯更高。甲狀腺疾病與乳腺癌之間的關系，早在1984年就有研究者[2]對其進行過探討。meta分析[3]也顯示，乳腺癌幸存者中發生甲狀腺癌的風險增加 ［OR=1.55，95%CI為（1.44，1.67）］，甲狀腺癌幸存者中發生乳腺癌的風險也增加 ［OR=1.18，95% CI為（1.09，1.26）］。將二者聯系起來的可能機制有許多：第1，雌激素和甲狀腺激素同時受垂體軸調控，雌激素對甲狀腺癌的影響和甲狀腺激素對乳腺癌的影響有許多研究[4-9]關注。第2，自身免疫性攻擊對甲狀腺癌和乳腺癌的發生發展均有重要影響[10-12]。第3，甲狀腺癌或乳腺癌臨床上的治療措施，如碘-131治療和放射治療，同樣影響著第二原發癌的發展[13-15]。
2005年，Kuijpens等[16]認為，自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間無直接關系； Tosovic等[17]認為甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）與乳腺癌發生風險呈負相關。此外，有研究[18-20]顯示，TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）可能在乳腺癌的發生發展中起保護作用，抗體陽性的乳腺癌患者預后更佳。但Brandt等[21]發現，與TPOAb陰性組患者相比，TPOAb陽性的乳腺癌患者死亡率較低，但差異無統計學意義。2020年，一項病例對照研究[22]結果表明，甲狀腺炎與乳腺癌的發生顯著相關，這與既往研究結果[18, 23-24]一致。 2022年，一項meta分析[10]顯示，橋本甲狀腺炎患者的乳腺癌、泌尿生殖道癌、消化器官癌和血液癌的風險增加。還有研究[25-29]分析了甲狀腺抗體陽性與乳腺癌的臨床病理特征之間的關系，張立等[26]研究發現，乳腺癌患者 TPOAb 高表達與腫塊大小、腫瘤分期、淋巴結轉移以及雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達情況有關（P<0.05），與年齡和病理類型無關（P>0.05）。 Farahati等[28]發現，TPOab陽性與乳腺癌遠處轉移的發生率顯著降低有關，TPOab水平與常規腫瘤標志物糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）153和癌胚抗原（carcinoid antigen，CEA）呈負相關關系。本研究回顧性分析了甲狀腺抗體陽性和陰性患者的乳腺癌臨床病理學特征，旨在更好地了解自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間的關系以及是否存在影響乳腺癌預后的因素，從而更明確地為臨床防治甲狀腺疾病和乳腺疾病提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準： ① 經手術及術后病理學檢測診斷為乳腺惡性腫瘤。 ② 入院后24 h內經武漢大學人民醫院（以下簡稱我院）檢驗科進行過甲狀腺功能和甲狀腺抗體水平測定。③ 既往無甲狀腺碘-131治療、頸部放射治療和乳腺癌放射治療史。④ 患者臨床病理資料和病史資料完整。排除標準：① 甲狀腺功能和抗體水平測定時間在乳腺癌患者放射治療之后。 ② 既往有乳腺癌病史，考慮為乳腺癌復發的患者。③ 既往有甲狀腺碘-131治療，頸部放射治療病史。④ 既往有其他惡性腫瘤病史。⑤ 患者臨床病理資料或病史資料不完整。本研究通過了我院倫理委員會的審批且所有患者均簽署知情同意書。
1.2 研究對象
根據上述納入和排除標準，選取了2019年12月至2022年4月期間我院乳腺甲狀腺外科收治的136例乳腺癌患者作為研究對象，患者年齡28～76歲，平均年齡49.5歲，均為女性。TPOAb和TgAb均由我院檢驗科統一測定，二者的正常參考值均為0～60 U/mL，故本研究以60 U/mL為界值，將兩指標 ≥60 U/mL 者判定為陽性，＜60 U/mL者判定為陰性。136例患者中TPOAb陽性者46例，陰性者90例；TgAb陽性者41例，陰性者95例。
1.3 觀察指標
① 收集納入研究患者的一般臨床資料，包括年齡、月經狀態、既往病史、既往手術史等。② 手術前的乳腺B超檢查和鉬靶檢查資料，包括超聲鈣化斑、鉬靶鈣化及腋窩淋巴結轉移。③ 甲狀腺功能及腫瘤標志物檢測資料，包括三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、CEA、CA125和CA153。 ④ 手術相關資料如清掃淋巴結數。⑤ 乳腺癌相關臨床病理學資料，包括腫瘤大小、浸潤與否、ER狀態、PR狀態、 人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態、脈管癌栓和神經侵犯。
1.4 統計學方法
采用SPSS 24.0統計軟件包進行統計學數據分析。對計量資料使用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態檢驗，計量資料均不符合正態分布，故用中位數（M）和上下四分位數（P25，P75）表示，采用成組的Wilcoxon秩和檢驗（又稱Mann-Whitney U檢驗）計算P值。計數資料以例（%）表示，采用成組χ2 檢驗，當最小期望計數小于5時，使用Fisher確切概率法計算P值。等級資料使用成組的Wilcoxon秩和檢驗計算P值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 TPOAb和TgAb的陽性組與陰性組乳腺癌患者一般臨床資料及術前乳腺B超和鉬靶檢查結果
TPOAb陽性組和陰性組以及TgAb陽性組和陰性組乳腺癌患者在年齡、既往慢性病史、手術病史和月經狀態方面的差異均無統計學意義（P>0.05）；術前超聲和鉬靶檢查結果方面的差異也無統計學意義（P>0.05）。具體見表1。
表1
TPOAb陽性和陰性以及TgAb陽性和陰性乳腺癌患者一般臨床資料和術前超聲及鉬靶檢查結果比較［例（%） ］
2.2 TPOAb和TgAb的陽性組與陰性組乳腺癌患者年齡及甲狀腺功能比較
TPOAb陽性組與TPOAb陰性組比較，乳腺癌患者年齡差異無統計學意義（P>0.05）；TPOAb陽性組的T3水平較低（P=0.020），TSH水平較高（P=0.001），差異均有統計學意義；T4水平較低，但差異無統計學意義（P=0.062）。TgAb陽性組與TPOAb陰性組比較，乳腺癌患者年齡和T3及T4水平差異均無統計學意義（P>0.05）；TgAb陽性組患者的TSH水平較高，差異有統計學意義（P=0.036）。具體見表2。
表2
TPOAb陽性和陰性以及TgAb陽性和陰性乳腺癌患者年齡和甲狀腺功能比較［M（P25，P75） ］
2.3 TPOAb和TgAb的陽性組與陰性組乳腺癌患者腫瘤標志物、乳腺超聲檢查結果及手術相關指標比較
TPOAb及TgAb的陽性組與各自的陰性組間CEA、CA125及CA153的差異均無統計學意義（P>0.05）；術前超聲檢查腫瘤大小和術中淋巴結清掃數目方面的差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表3。
表3
TPOAb陽性和陰性以及TgAb陽性和陰性乳腺癌患者腫瘤標志物、乳腺超聲檢查結果及手術相關指標比較［M（P25，P75） ］
2.4 TPOAb和TgAb陽性組與陰性組的乳腺癌臨床病理特征比較
TPOAb及TgAb陽性和各自的陰性組均無遠處轉移。 TPOAb和TgAb陽性組與各自的陰性組的乳腺癌臨床病理特征比較結果見表4。 由表4可見： TPOAb水平除與HER-2表達狀態有關外（P=0.033），與其他臨床病理特征均無關（P>0.05）。TgAb水平除與是否為單一癌灶和是否合并脈管癌栓有關外（P=0.045、P=0.034），與其他臨床病理特征均無關（P>0.05）。
表4
TPOAb陽性和陰性以及TgAb陽性和陰性乳腺癌患者的臨床病理學特征比較［例（%） ］
3 討論
乳腺癌和甲狀腺疾病均是女性發病占優勢，許多研究[9, 22, 24, 31-35]均肯定了乳腺癌與甲狀腺疾病之間的關系，特別是發現乳腺癌患者中TPOAb或TgAb的陽性率高于乳腺良性病變患者和健康人群[24]。并且，甲狀腺自身抗體在一定程度上影響了乳腺癌的預后[21]。然而，2017年，Muller等[36]進行的一項大型研究結果顯示，TPOAb狀態對中高危乳腺癌患者的無病生存期沒有影響， 作者認為該研究是回顧性研究，缺乏甲狀腺疾病藥物使用病史，并且其測量甲狀腺功能和抗體是在乳腺癌治療期間，數據存在波動。但在2021年，一項回顧性研究[11]發現，甲狀腺手術后出現乳腺癌患者的TPOAb和TgAb水平比僅行甲狀腺手術患者要高，自身免疫性甲狀腺疾病特別是TPOAb顯著增加了乳腺癌的患病風險（P<0.01）。TPOAb或TgAb升高在一定程度上代表著甲狀腺受自身免疫的攻擊。本研究中乳腺癌患者個人病史無統計學差異，通過數據分析發現TPOAb陽性患者的T3水平較陰性者低，TSH水平較陰性者高，TgAb陽性患者的TSH水平較陰性者高，差異均有統計學意義（P<0.01）。這與Farahati等[28]的研究結果一致，這可能與甲狀腺自身抗體陽性導致的甲狀腺功能減退相關。Wahdan-Alaswad等[5]的研究發現，甲狀腺激素促進雌激素介導的乳腺癌生長和信號轉導，在體內實驗中也觀察到甲狀腺激素和雌激素共同促進乳腺癌的體內生長和侵襲。 故一種猜想是甲狀腺自身抗體通過誘導甲狀腺功能減退來影響乳腺癌的預后。 本研究中乳腺癌標志物在甲狀腺自身抗體陽性和陰性組比較中差異均無統計學意義（P>0.05），這與Farahati等[28]的研究結果一致。但Farahati等在logistic回歸分析中發現， TPOAb與CA153和CEA水平呈負相關（P<0.001），這可能與本研究的樣本量較小有關。
甲狀腺自身抗體的表達與乳腺癌病理預后因素之間的關系仍不清楚。 張寧等[25]和張立等[26]均發現TPOAb表達陽性與乳腺癌的腫瘤大小、TNM分期以及ER和PR表達狀態相關（P<0.05），且腫瘤越大、分期越晚、ER和PR表達陽性，其TPOAb陽性率越高。孟憲杰等[29]報道了在老年乳腺癌患者中，TPOAb陽性與ER和PR表達有關，與較高腋窩淋巴結轉移率和病理分型有關，與腫瘤大小和臨床分期無關。Chiappa等[37]僅在甲狀腺疾病的亞組分析中發現患有自身免疫性甲狀腺炎的乳腺癌患者的ER陽性率更高（P<0.03），且與年輕乳腺癌的發生有關。Kemal等[27]發現，TPOAb陽性與乳腺癌患者較低的遠處轉移率相關，但與淋巴結受累無關。 本研究發現：甲狀腺抗體陽性組與陰性組均無遠處轉移，甲狀腺抗體陽性組的淋巴結轉移率更低，但與陰性組比較差異無統計學意義（P>0.05）。 Kemal等[27]與Farahati等[28]均發現TPOAb和TgAb水平與腫瘤大小、TNM分期和ER及PR表達狀態無關。本研究也發現：TPOAb和TgAb陽性組和陰性組在乳腺癌預后因素如腫瘤大小、TNM分期，ER和PR表達狀態方面的差異均無統計學意義（P>0.05），這與上面Farahati等和Kemal等的研究結果一致。 本研究發現：TPOAb陽性組的HER-2表達陽性率更高，與陰性組比較差異有統計學意義（P<0.05），但TgAb陽性組與陰性組的差異無統計學意義（P>0.05）。Fiore等[38]認為，甲狀腺抗體與ER的表達無相關性，但發現在惡性程度較高的乳腺癌患者中，甲狀腺抗體陽性組的5年死亡率較對照組更低。 其他研究[18, 20]也發現甲狀腺抗體陽性的乳腺癌患者預后更好。甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）和乳過氧化物酶（lactoperoxidase，LPO）在乳腺癌組織中的表達已被證實[39-41]，這可能是TPOAb陽性的乳腺癌患者具有更好預后的原因。自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間聯系的機制尚未完全闡明，高水平甲狀腺抗體可能代表了對乳腺癌組織的免疫反應，上述研究的樣本量較小是其重要影響因素，并且本研究所有患者初診時僅有淋巴結轉移，均無遠處轉移，患者的臨床分期較早，未包括所有時期的乳腺癌患者，這可能也是影響研究結果的重要因素。
除了分析乳腺癌的主要預后因素外，本研究統計了乳腺癌患者的其他病理特征。其中，與TgAb陰性組相比，TgAb陽性組乳腺癌組織中合并脈管癌栓率較低，單一癌灶率較高，其差異均有統計學意義（P<0.05）。脈管癌栓通常代表腫瘤侵及血管或淋巴管，更易發生轉移和復發[42]。有研究[43-44]顯示，有脈管癌栓者無病生存期和總生存期均短于無脈管癌栓者（P<0.05）；單因素和多因素分析[45]均顯示脈管癌栓是腋窩淋巴結轉移的危險因素。此外，有研究[46]顯示有脈管癌栓者易發生多發性癌灶。因此，較低的脈管癌栓率和較低的多發性癌灶即較高的單一癌灶率可能是甲狀腺抗體陽性乳腺癌患者較陰性者預后更好的一大因素之一。
綜上所述，自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌在免疫方面之間存在著一定的聯系，其可能的機制有[34]：① TPOAb與乳腺組織中高表達的LPO串擾；② 雖然乳腺組織表達TPO遠低于甲狀腺組織，但仍可以引起免疫反應[47]；③ 跨膜的鈉碘同向轉運體在哺乳期和腫瘤性乳腺組織中表達。 國內外關于TPOAb與乳腺癌病理預后因素的結論并非一致，且本研究的不足在于是回顧性研究，檢測甲狀腺功能和甲狀腺抗體是在乳腺癌患者治療前和治療中，僅排除了放射治療患者，陽性組患者樣本量較少，并且缺乏對乳腺癌患者的隨訪觀察，缺乏相關數據。因此，對于自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌預后關系的探討，需要大樣本的設計完整的前瞻性研究來闡述。乳腺癌的發生是非常復雜的生物學過程，TPOAb與TgAb對乳腺癌預后可能存在影響，在臨床工作中，對乳腺癌患者進行甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體的檢測具有重要意義。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：盧曼負責研究實施、數據采集、統計學分析、論文撰寫及論文修改；劉漢卿、和鄭碧連負責研究實施及數據采集；陳創和孫圣榮負責研究設計及研究指導。
倫理聲明：本研究通過了武漢大學人民醫院臨床研究倫理委員會的審批，批文編號：WDRY2022-K132。
