引用本文： 李偉, 羅詩樵. 胰腺囊性腫瘤的診治進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(2): 249-255. doi: 10.7507/1007-9424.202207034 復制
近年來，胰腺囊性病變在人群中的發病率逐漸增高，在人群中的患病率為4%～14%，并且隨年齡增長而增高[1-2]。胰腺囊性腫瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCNs）即腫瘤性胰腺囊性病變，占胰腺囊性病變的50%以上[1]，主要由胰管或腺泡上皮細胞增生、分泌物潴留形成，包括胰腺乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、漿液性囊性腫瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、實性假乳頭狀腫瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）和其他罕見的囊性病變如囊性神經內分泌腫瘤（cystic neuroendocrine tumor，cNET）等[1]。一項關于PCNs的流行病學調查結果[3]顯示，IPMN占所有病變的38%，MCN占23%，SCN占16%，SPN占3%，其中SCN一般為良性，而IPMN、MCN以及SPN均具有一定程度的惡變風險，對于惡性PCNs當前最主要的治療手段是手術切除。自2006年第一項關于PCNs的國際指南（仙臺標準） [4]發布以來，PCNs切除術數量增加了189%，每年約有15 000例[5]。但當前早期識別和診斷惡性PCNs仍存在困難，導致手術指征難以把握。對于惡性程度低不需要接受手術的PCNs患者行手術切除，可能引起術后嚴重并發癥，影響預后，而對于惡性程度高需手術卻未行手術的PCNs患者可能造成腫瘤進展惡變。因此，筆者現主要就PCNs的臨床表現、診斷、治療、隨訪等方面結合不同指南及相關文獻作一綜述，以期為PCNs的診治提供幫助。
1 PCNs的臨床特點
PCNs 一般沒有典型癥狀，多在行與胰腺檢查指征無關的（多在出于無關原因接受腹部檢查時）影像學檢查時被偶然發現。少數患者可出現腹痛、梗阻性黃疸、消化道出血、急性胰腺炎、腹部包塊等非特異性癥狀[6]。MCN一般為多囊性病變，通常位于胰腺體尾部，邊界清楚，偶見與胰管相通；SCN表現為多個蜂窩狀結構的囊性病變，邊界清楚；大囊性SCN外觀難以與MCN區分，實性SCN難以與SPN區分。SPN常表現為囊實混合性包塊，一般無主胰管擴張；cNET可呈囊實性混合腫塊，多位于胰腺體尾部。IPMN多位于胰頭（70%），部分（20%）位于胰體尾，常表現為與胰管相通。根據腫瘤與胰管的位置及延伸關系，IPMN分為主胰管型（main-duct，MD）-IPMN、分支胰管型 （branch-duct，BD） -IPMN和混合型（mixed type，MT）-IPMN[7-8]。PCNs的惡變潛能也存在差異，SCN惡性風險極低，而IPMN、MCN和SPN有中高度惡性風險。在MD-IPMN中發生原位癌或浸潤癌的風險可高達70%[4]。常見PCNs的分類及性別、年齡、好發部位、癥狀、體征等特點見表1[9-10]。
2 PCNs的診斷
不同類型的PCNs其惡性程度相差較大，因此準確評估PCNs患者是否存在發育不良或胰腺惡變風險對于治療方案的制定具有重要意義。PCNs的診斷依據可大致包括影像學檢查、實驗室結果、囊液分析等。
2.1 影像學檢查
當前PCNs影像檢查除最常應用的電子計算機斷層掃描（computed Tomography，CT）、增強磁共振成像（enhanced magnetic resonance imaging，MRI）或磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）外，還包括正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）、超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）、超聲內鏡引導下細針穿刺（endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration，EUS-FNA） 等新技術。
2.1.1 無創影像學檢查
CT和MRI是目前診斷PCNs的主要檢查手段，MRI/MRCP在判斷胰管與腫瘤位置關系、顯示強化壁結節、觀察囊腫內部分割等方面相較于CT更加敏感；而在檢測囊腫鈣化、評估血管是否受侵時CT更具優勢。但值得注意的是，有研究[11-12]指出，反復暴露于電離輻射可能會增加惡性腫瘤的風險。當前指南對于PCNs的首選影像學檢查無統一推薦意見。 2018 年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]及美國胃腸學院指南[10]推薦MRI/MRCP作為診斷PCNs的首選方法，2019年胰腺囊性病變世界胃腸病學會全球指南[13]指出，如果資源有限，評估胰腺囊腫的最佳選擇是CT。此外有研究[14]表明，PET-CT對于PCNs良惡性的鑒別有較高的敏感度，但因其價格昂貴，目前不作為常規檢查手段[1]。
2.1.2 有創檢查
EUS也是PCNs診治的重要檢查手段，其準確率高，還可進一步行EUS-FNA，尤其是當囊腫形態改變或患者出現癥狀時，可多次行EUS-FNA，避免了輻射暴露[15]。但該檢查為有創操作，仍不能替代CT、MRI/MRCP。目前PCNs的診斷和治療指南[7]不推薦其作為單一評估手段用于PCNs的定性診斷，在CT或MRI難以明確良惡性、梗阻性黃疸、壁結節強化等危險因素時，可行EUS-FNA[8]。在過去，經內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）也被用于評估IPMN，但當前很大程度上已被CT、MRI/MRCP等影像學檢查方法替代，另一方面，ERCP 與EUS相比，組織取樣診斷率較低，在IPMN診治方面的臨床價值仍具爭議。
2.2 新興檢查手段
當前，越來越多的新技術應用于胰腺囊性疾病的診治，包括促胰液素增強型磁共振胰膽管造影 （secretin-enhanced magneticresonance cholangiopancreatography，S-MRCP）、細針型共聚焦激光顯微內鏡（needle-based confocal laser endomicroscopy，nCLE）、EUS引導下經鉗道活檢（endoscopic ultrasound through-the-needle biopsy，EUS-TTNB）、胰管鏡檢查、胰腺導管內超聲（intraductal uhrasonography，IDUS）、光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）等。
與標準MRCP相比，S-MRCP 使用了促胰液素，使其在胰膽管樹成像方面具有更大優勢[16]。促胰液素是一種由27個氨基酸組成的胃腸道激素，可刺激胰腺外分泌腺泡細胞分泌胰液進入胰管，引起Oddi 括約肌暫時性收縮，導致胰管擴張，從而提高對胰管形態以及PCNs的顯示及診斷能力[16]。同時在MRCP中使用促胰液素可以動態評估胰腺外分泌功能[17]。然而，由于S-MRCP相較于MRCP其成本費用增加、檢查時間延長，當前在臨床上未能得到廣泛應用。
近年來EUS-TTNB 技術被用于PCNs進行EUS引導的活檢取樣。該方法使用直徑0.8 mm的微型外科鉗，通過標準19號EUS-FNA針的內腔插入囊腫，進行PCNs組織的活檢取樣[18]。研究[19]表明，與EUS-FNA相比，EUS-TTNB診斷率更高，尤其是對于黏液性囊腫，EUS-TTNB的敏感度和特異度分別可達90%和94%。但因其為有創操作，可能出現出血、胰腺炎等并發癥，目前一般僅用于具有高危因素的直徑 >2 cm的囊腫或EUS-FNA未能診斷的病例中[20-21]。
nCLE 是一種用于評估PCNs內壁的新技術，使用內窺鏡探頭，實時顯示PCNs的微觀細節，主要用于區分黏液性和非黏液性囊腫[22]。一項研究[23]表明，其對黏液性囊腫診斷的敏感度和特異度分別為98%和94%。在臨床上可將nCLE與其他檢查聯合應用，提高診斷能力。
2.3 實驗室診斷
隨著檢驗技術的進步，實驗室檢驗結果對于PCNs的診斷同樣發揮著重要作用，包括炎性指標、血清腫瘤標志物如糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、鐵蛋白等以及囊液分析相關指標。
炎性指標因其在臨床上易獲得而被廣泛應用，是術前預測PCNs良惡性的重要指標。一項納入165 例PCNs患者的回顧性研究[24]表明：惡性PCNs患者術前中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）明顯高于胰腺神經內分泌腫瘤患者和健康自愿者。血清 CA19-9 ≥39 U/mL、NLR >1.976 和CT 影像中存在增強實體成分是惡性PCNs的獨立預測因子。滿足以上3個要素中的2個及以上對于惡性PCNs有 80.5% 的高陽性預測值和87.9% 的高陰性預測值。另一項納入318例病例的回顧性研究指出[25]：高血小板/淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）是惡性PCNs的獨立預測因素，最佳臨界值為205，PLR聯合國際共識指南后，對惡性PCNs預測的準確性顯著提高。此外Zhuge等[26]的研究表明，血清鐵蛋白也可預測惡性IPMN，血清鐵蛋白 >149 ng/mL可能提示IPMN惡變。術前血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CA19-9等腫瘤標志物升高對于評估PCNs惡變有一定指導意義[8]。最近一項評估血清腫瘤標志物預測晚期MCN 能力的研究[27]顯示：CA19-9預測胰腺晚期MCN能力中等，CEA、CA-125和CA-724的預測能力較低。
2.4 囊液分析
囊液分析包括囊液生化分析、囊液細胞學檢查、囊液黏蛋白測定、囊液DNA標志物分析等方面。
囊液CEA是黏液性與非黏液性PCNs最常用的腫瘤標志物，其最佳臨界值一直存在爭議。2017年福岡指南修訂版[28]、2017年歐洲胃腸內窺鏡學會臨床指南[29]及2018 年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南 [8]建議CEA臨界值為192 μg/L，但該臨界值僅基于2004年的一項只有112例患者的前瞻性研究[15]，而相同機構的另一項研究[30]確定的CEA臨界值為110 μg/L，其敏感度為81%、特異度為98%。2019 年胰腺囊性病變世界胃腸病學會全球指南[13]指出，CEA >192 μg/mL對于診斷黏液性囊性病變的敏感度和特異度分別為75%和84%。另外一項納入226例病例的多中心研究[31]確定的CEA臨界值為105 μg/mL，結果顯示以192 μg/mL為臨界值可能導致39%的MCN誤診。目前認為CEA水平越高，囊腫為黏液性的可能性就越大，其與PCNs惡性程度的相關性仍需進一步研究[13, 30-31]。
由于通過EUS-FNA取到的囊液中通常含細胞量少，使得囊液細胞學檢查的檢出率較低。一項meta分析[32]顯示，囊液細胞學檢查鑒別黏液性和非黏液性PCNs的敏感度為54%，特異度為93%。另外一項納入352例患者的前瞻性研究結論[33]指出，細胞學發現高級非典型上皮細胞是提示惡性PCNs的高風險特征，其敏感度為 83%，特異度為86%，陽性預測值為77%，陰性預測值為90%。
近年來，蛋白質組學技術越來越多地被用于囊液黏蛋白分析，以對PCNs進行定性診斷。Jabbar等[34]應用蛋白質組學方法對囊液黏蛋白進行分析，結果顯示蛋白質組學黏蛋白分析比細胞學檢查更準確，可較好區分良惡性PCNs，從而減少不必要的手術。
囊液DNA標志物在PCNs診治過程中的作用日益顯現，是近年來PCNs的研究熱點。Kras基因突變在黏液性PCNs中經常出現，研究[35]表明，其檢測黏液性PCN的敏感度為45%，特異度為96%。GNAS突變對IPMN有高度特異性，可在41%～66%的病例中檢出其突變[36]。此外腫瘤蛋白p53基因（tumor protein p53，TP53）、磷脂酰肌醇激酶-3催化亞基α基因（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）和（或）人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）的突變或缺失也與晚期PCNs（尤其是IPMN）相關。Kanda等[37]發現，在38%伴高級別異型增生的IPMN病例和75%浸潤性癌病例中存在TP53突變。
2.5 人工智能（artificial intelligence，AI）
當前AI在醫學領域已經得到廣泛應用，可對疾病進行圖像篩選、風險分層、提供臨床決策等。在消化道疾病中， AI已被用于肝纖維化評估、炎癥疾病的影像學診斷；而對于PCNs，AI可基于橫斷面影像診斷、EUS等用于對PCNs類型鑒別和惡變風險分層。
放射組學利用從橫斷面成像中提取的像素進行機器分析，創建模型幫助醫生進行診斷。Dmitriev 等[38]的研究在區分IPMN和MCN實體瘤方面準確率達到了83.6%；Cheng等[39]建立了一種基于MRI的放射組學模型，該模型被證明在預測PCNs惡變方面優于CT模型（AUC為0.940比 0.864）。而將放射組學與不同PCNs的臨床特征結合，可更進一步提高診斷的準確性[40-41]。
EUS與橫斷面成像技術相比，可提供更高的空間分辨率，用于評估腫瘤直徑小于1 cm的病變。當前研究利用EUS圖像中人眼無法感知的信息建立算法來幫助診斷PCNs。在PCNs危險分層方面，一項回顧性研究[42]使用算法分析了3 790張IPMN圖像，建立的算法模型預測腫瘤惡變準確率為94.0%。在對于不同類型PCNs的預測方面， Nguon等[43]建立的算法模型對于MCN和SCN的鑒別準確率可達82.75%，AUC=0.88，95%CI為（0.817，0.930）。但目前仍需具有經驗的專家選取需提取的圖像區域，阻礙了機器學習在EUS中的實時評估[44]。總體來說，使用AI工具的新評估模式，可以讓臨床醫生更準確地對PCNs進行風險分層和鑒別診斷，從而更有效和高效地管理這些復雜的病變。
3 治療
PCNs治療策略的制定需考慮腫瘤生物學行為的良惡性以及患者基礎情況、經濟情況等多種因素。
3.1 手術治療
3.1.1 手術指征
PCNs對于其他治療手段不敏感，手術仍是目前最主要的治療方式，但胰腺手術風險高、難度大，因此需嚴格把控手術指征。對于SCN來說，其惡性程度極低，病死率幾乎為零，只有患者存在相鄰器官受壓相關癥狀時才建議行手術治療[8]。對于MCN的手術指征仍有爭議，我國胰腺囊性疾病診治指南（2015） [1]對于術前明確診斷為MCN的患者均建議手術治療，而2018年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]指出：對于腫瘤直徑 ≥40 mm或有癥狀或存在危險因素（如附壁結節） 的 MCN，均需手術治療，對于腫瘤直徑 <40 mm 無附壁結節或無癥狀的 MCN，可隨訪觀察。 2017年IAP的指南[28]建議對累及主胰管的IPMN行手術切除，2018年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]提出IPMN的絕對手術適應證包括黃疸、增強壁結節或實性成分、細胞學檢測結果陽性、主胰管擴張等。SPN同樣具有一定程度的惡變潛能，一項納入106例患者的研究[45]中，術后證實約16%的患者存在高度惡性。當前，2018年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]推薦SPN均需行根治性切除術，在完全切除后，SPN大多可治愈，即使存在轉移復發，也可行手術治療進行減瘤。常見國內外指南關于不同PCNs的手術指征見表2。
表2
常見指南的PCNs手術指征
3.1.2 手術方式
對于惡性程度高或不能明確診斷的PCNs，應行根治性腫瘤切除術，依據腫瘤部位及累及范圍，可選擇胰十二指腸切除術、胰體尾切除術、全胰切除術等手術方式，必要時行淋巴結清掃和脾切除。對于惡性程度低的PCNs可行腫瘤局部切除的手術方式，包括胰腺腫瘤剜除術、保留脾血管的保脾遠端胰腺切除術、切除脾血管的保脾遠端胰腺切除術等，但需警惕切緣陽性及腫瘤復發可能[1, 8]。
3.2 非手術治療
除手術治療外，內鏡囊腫消融法等被用于治療存在手術禁忌證或不能耐受手術的患者。內鏡囊腫消融法即在EUS介導下向囊腫內注射乙醇或化療藥物（紫杉醇）。研究[46]顯示，采用僅注射乙醇方案，囊腫完全消退率為33%，而加入紫杉醇，囊腫消退率明顯增高，可達50%～79%。但囊腫消融相關并發癥發生率相對較高，其安全性及有效性仍需進一步驗證。此外，2018 年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]推薦對IPMN或MCN相關侵襲癌術后可采用與胰腺癌相似的輔助化療，不能切除或復發的PCNs考慮為胰腺腺癌時可行全身性姑息性化療。
4 隨訪
4.1 非手術PCNs的隨訪
對于無需行手術治療的PCNs患者也需密切隨訪觀察，但目前隨訪方案及監測間隔時間尚無一致意見。我國胰腺囊性疾病診治指南（2015）[1]推薦最初每年CT或MRI隨訪2次。2015年美國胃腸病學會無癥狀胰腺囊腫診斷和治療指南[6]建議對于5年內影像學表現無明顯變化的PCNs可停止隨訪，但這一建議飽受爭議。有案例報道，PCNs的進展可能與形態學表現并無關系[47]。2020年美國放射學院適宜性標準[48]建議對于無高危特征的PCNs至少隨訪5～10年，間隔時間為6個月～2年。
4.2 術后隨訪
SCN惡變風險極低，術后無需長期隨訪[1, 8]。一項系統性回顧研究[49]發現，非侵襲性的MCN切除術后復發風險低，因此非侵襲性MCN患者術后可不必長期隨訪；而侵襲性MCN術后有約25%的復發風險[50]，隨訪方案與胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）患者相同[1, 8]。對于SPN患者，我國胰腺囊性疾病診治指南（2015）[1]建議R0切除患者無需長期隨訪，但對有高危復發因素的患者，需每年1次隨訪。對于侵襲性IPMN患者來說，術后隨訪方案與PDAC隨訪策略相同[8]。我國胰腺囊性疾病診治指南（2015）[1]對于非侵襲性IPMN建議術后每年2次隨訪；2018年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]建議前2年每6個月隨訪1次，2年后可每年1次隨訪。PCNs相關國際國內指南見表3。
表3
PCNs相關指南
5 小結
盡管隨著檢查技術日新月異的發展和相關研究的繼續深入，臨床醫師對于PCNs的認識不斷完善，在診斷、治療等方面也有了一定的進步，但當前仍沒有明確的方法用于區分PCNs的類型及其良惡性，國內外關于PCNs的指南彼此間仍存在爭議。當前，PCNs治療方案需多學科團隊協調配合，綜合多學科意見共同制定。而在未來，臨床研究者仍需開展更多的研究，提供更高質量的證據，解決當前不同指南存在的爭議，規范PCNs的診治流程，從而對PCNs能早期識別、精確診斷和及時干預。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李偉負責資料收集以及文章的撰寫；羅詩樵負責文章審閱和修訂。
近年來，胰腺囊性病變在人群中的發病率逐漸增高，在人群中的患病率為4%～14%，并且隨年齡增長而增高[1-2]。胰腺囊性腫瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCNs）即腫瘤性胰腺囊性病變，占胰腺囊性病變的50%以上[1]，主要由胰管或腺泡上皮細胞增生、分泌物潴留形成，包括胰腺乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、漿液性囊性腫瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、實性假乳頭狀腫瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）和其他罕見的囊性病變如囊性神經內分泌腫瘤（cystic neuroendocrine tumor，cNET）等[1]。一項關于PCNs的流行病學調查結果[3]顯示，IPMN占所有病變的38%，MCN占23%，SCN占16%，SPN占3%，其中SCN一般為良性，而IPMN、MCN以及SPN均具有一定程度的惡變風險，對于惡性PCNs當前最主要的治療手段是手術切除。自2006年第一項關于PCNs的國際指南（仙臺標準） [4]發布以來，PCNs切除術數量增加了189%，每年約有15 000例[5]。但當前早期識別和診斷惡性PCNs仍存在困難，導致手術指征難以把握。對于惡性程度低不需要接受手術的PCNs患者行手術切除，可能引起術后嚴重并發癥，影響預后，而對于惡性程度高需手術卻未行手術的PCNs患者可能造成腫瘤進展惡變。因此，筆者現主要就PCNs的臨床表現、診斷、治療、隨訪等方面結合不同指南及相關文獻作一綜述，以期為PCNs的診治提供幫助。
1 PCNs的臨床特點
PCNs 一般沒有典型癥狀，多在行與胰腺檢查指征無關的（多在出于無關原因接受腹部檢查時）影像學檢查時被偶然發現。少數患者可出現腹痛、梗阻性黃疸、消化道出血、急性胰腺炎、腹部包塊等非特異性癥狀[6]。MCN一般為多囊性病變，通常位于胰腺體尾部，邊界清楚，偶見與胰管相通；SCN表現為多個蜂窩狀結構的囊性病變，邊界清楚；大囊性SCN外觀難以與MCN區分，實性SCN難以與SPN區分。SPN常表現為囊實混合性包塊，一般無主胰管擴張；cNET可呈囊實性混合腫塊，多位于胰腺體尾部。IPMN多位于胰頭（70%），部分（20%）位于胰體尾，常表現為與胰管相通。根據腫瘤與胰管的位置及延伸關系，IPMN分為主胰管型（main-duct，MD）-IPMN、分支胰管型 （branch-duct，BD） -IPMN和混合型（mixed type，MT）-IPMN[7-8]。PCNs的惡變潛能也存在差異，SCN惡性風險極低，而IPMN、MCN和SPN有中高度惡性風險。在MD-IPMN中發生原位癌或浸潤癌的風險可高達70%[4]。常見PCNs的分類及性別、年齡、好發部位、癥狀、體征等特點見表1[9-10]。
2 PCNs的診斷
不同類型的PCNs其惡性程度相差較大，因此準確評估PCNs患者是否存在發育不良或胰腺惡變風險對于治療方案的制定具有重要意義。PCNs的診斷依據可大致包括影像學檢查、實驗室結果、囊液分析等。
2.1 影像學檢查
當前PCNs影像檢查除最常應用的電子計算機斷層掃描（computed Tomography，CT）、增強磁共振成像（enhanced magnetic resonance imaging，MRI）或磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）外，還包括正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）、超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）、超聲內鏡引導下細針穿刺（endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration，EUS-FNA） 等新技術。
2.1.1 無創影像學檢查
CT和MRI是目前診斷PCNs的主要檢查手段，MRI/MRCP在判斷胰管與腫瘤位置關系、顯示強化壁結節、觀察囊腫內部分割等方面相較于CT更加敏感；而在檢測囊腫鈣化、評估血管是否受侵時CT更具優勢。但值得注意的是，有研究[11-12]指出，反復暴露于電離輻射可能會增加惡性腫瘤的風險。當前指南對于PCNs的首選影像學檢查無統一推薦意見。 2018 年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]及美國胃腸學院指南[10]推薦MRI/MRCP作為診斷PCNs的首選方法，2019年胰腺囊性病變世界胃腸病學會全球指南[13]指出，如果資源有限，評估胰腺囊腫的最佳選擇是CT。此外有研究[14]表明，PET-CT對于PCNs良惡性的鑒別有較高的敏感度，但因其價格昂貴，目前不作為常規檢查手段[1]。
2.1.2 有創檢查
EUS也是PCNs診治的重要檢查手段，其準確率高，還可進一步行EUS-FNA，尤其是當囊腫形態改變或患者出現癥狀時，可多次行EUS-FNA，避免了輻射暴露[15]。但該檢查為有創操作，仍不能替代CT、MRI/MRCP。目前PCNs的診斷和治療指南[7]不推薦其作為單一評估手段用于PCNs的定性診斷，在CT或MRI難以明確良惡性、梗阻性黃疸、壁結節強化等危險因素時，可行EUS-FNA[8]。在過去，經內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）也被用于評估IPMN，但當前很大程度上已被CT、MRI/MRCP等影像學檢查方法替代，另一方面，ERCP 與EUS相比，組織取樣診斷率較低，在IPMN診治方面的臨床價值仍具爭議。
2.2 新興檢查手段
當前，越來越多的新技術應用于胰腺囊性疾病的診治，包括促胰液素增強型磁共振胰膽管造影 （secretin-enhanced magneticresonance cholangiopancreatography，S-MRCP）、細針型共聚焦激光顯微內鏡（needle-based confocal laser endomicroscopy，nCLE）、EUS引導下經鉗道活檢（endoscopic ultrasound through-the-needle biopsy，EUS-TTNB）、胰管鏡檢查、胰腺導管內超聲（intraductal uhrasonography，IDUS）、光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）等。
與標準MRCP相比，S-MRCP 使用了促胰液素，使其在胰膽管樹成像方面具有更大優勢[16]。促胰液素是一種由27個氨基酸組成的胃腸道激素，可刺激胰腺外分泌腺泡細胞分泌胰液進入胰管，引起Oddi 括約肌暫時性收縮，導致胰管擴張，從而提高對胰管形態以及PCNs的顯示及診斷能力[16]。同時在MRCP中使用促胰液素可以動態評估胰腺外分泌功能[17]。然而，由于S-MRCP相較于MRCP其成本費用增加、檢查時間延長，當前在臨床上未能得到廣泛應用。
近年來EUS-TTNB 技術被用于PCNs進行EUS引導的活檢取樣。該方法使用直徑0.8 mm的微型外科鉗，通過標準19號EUS-FNA針的內腔插入囊腫，進行PCNs組織的活檢取樣[18]。研究[19]表明，與EUS-FNA相比，EUS-TTNB診斷率更高，尤其是對于黏液性囊腫，EUS-TTNB的敏感度和特異度分別可達90%和94%。但因其為有創操作，可能出現出血、胰腺炎等并發癥，目前一般僅用于具有高危因素的直徑 >2 cm的囊腫或EUS-FNA未能診斷的病例中[20-21]。
nCLE 是一種用于評估PCNs內壁的新技術，使用內窺鏡探頭，實時顯示PCNs的微觀細節，主要用于區分黏液性和非黏液性囊腫[22]。一項研究[23]表明，其對黏液性囊腫診斷的敏感度和特異度分別為98%和94%。在臨床上可將nCLE與其他檢查聯合應用，提高診斷能力。
2.3 實驗室診斷
隨著檢驗技術的進步，實驗室檢驗結果對于PCNs的診斷同樣發揮著重要作用，包括炎性指標、血清腫瘤標志物如糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、鐵蛋白等以及囊液分析相關指標。
炎性指標因其在臨床上易獲得而被廣泛應用，是術前預測PCNs良惡性的重要指標。一項納入165 例PCNs患者的回顧性研究[24]表明：惡性PCNs患者術前中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）明顯高于胰腺神經內分泌腫瘤患者和健康自愿者。血清 CA19-9 ≥39 U/mL、NLR >1.976 和CT 影像中存在增強實體成分是惡性PCNs的獨立預測因子。滿足以上3個要素中的2個及以上對于惡性PCNs有 80.5% 的高陽性預測值和87.9% 的高陰性預測值。另一項納入318例病例的回顧性研究指出[25]：高血小板/淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）是惡性PCNs的獨立預測因素，最佳臨界值為205，PLR聯合國際共識指南后，對惡性PCNs預測的準確性顯著提高。此外Zhuge等[26]的研究表明，血清鐵蛋白也可預測惡性IPMN，血清鐵蛋白 >149 ng/mL可能提示IPMN惡變。術前血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CA19-9等腫瘤標志物升高對于評估PCNs惡變有一定指導意義[8]。最近一項評估血清腫瘤標志物預測晚期MCN 能力的研究[27]顯示：CA19-9預測胰腺晚期MCN能力中等，CEA、CA-125和CA-724的預測能力較低。
2.4 囊液分析
囊液分析包括囊液生化分析、囊液細胞學檢查、囊液黏蛋白測定、囊液DNA標志物分析等方面。
囊液CEA是黏液性與非黏液性PCNs最常用的腫瘤標志物，其最佳臨界值一直存在爭議。2017年福岡指南修訂版[28]、2017年歐洲胃腸內窺鏡學會臨床指南[29]及2018 年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南 [8]建議CEA臨界值為192 μg/L，但該臨界值僅基于2004年的一項只有112例患者的前瞻性研究[15]，而相同機構的另一項研究[30]確定的CEA臨界值為110 μg/L，其敏感度為81%、特異度為98%。2019 年胰腺囊性病變世界胃腸病學會全球指南[13]指出，CEA >192 μg/mL對于診斷黏液性囊性病變的敏感度和特異度分別為75%和84%。另外一項納入226例病例的多中心研究[31]確定的CEA臨界值為105 μg/mL，結果顯示以192 μg/mL為臨界值可能導致39%的MCN誤診。目前認為CEA水平越高，囊腫為黏液性的可能性就越大，其與PCNs惡性程度的相關性仍需進一步研究[13, 30-31]。
由于通過EUS-FNA取到的囊液中通常含細胞量少，使得囊液細胞學檢查的檢出率較低。一項meta分析[32]顯示，囊液細胞學檢查鑒別黏液性和非黏液性PCNs的敏感度為54%，特異度為93%。另外一項納入352例患者的前瞻性研究結論[33]指出，細胞學發現高級非典型上皮細胞是提示惡性PCNs的高風險特征，其敏感度為 83%，特異度為86%，陽性預測值為77%，陰性預測值為90%。
近年來，蛋白質組學技術越來越多地被用于囊液黏蛋白分析，以對PCNs進行定性診斷。Jabbar等[34]應用蛋白質組學方法對囊液黏蛋白進行分析，結果顯示蛋白質組學黏蛋白分析比細胞學檢查更準確，可較好區分良惡性PCNs，從而減少不必要的手術。
囊液DNA標志物在PCNs診治過程中的作用日益顯現，是近年來PCNs的研究熱點。Kras基因突變在黏液性PCNs中經常出現，研究[35]表明，其檢測黏液性PCN的敏感度為45%，特異度為96%。GNAS突變對IPMN有高度特異性，可在41%～66%的病例中檢出其突變[36]。此外腫瘤蛋白p53基因（tumor protein p53，TP53）、磷脂酰肌醇激酶-3催化亞基α基因（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）和（或）人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）的突變或缺失也與晚期PCNs（尤其是IPMN）相關。Kanda等[37]發現，在38%伴高級別異型增生的IPMN病例和75%浸潤性癌病例中存在TP53突變。
2.5 人工智能（artificial intelligence，AI）
當前AI在醫學領域已經得到廣泛應用，可對疾病進行圖像篩選、風險分層、提供臨床決策等。在消化道疾病中， AI已被用于肝纖維化評估、炎癥疾病的影像學診斷；而對于PCNs，AI可基于橫斷面影像診斷、EUS等用于對PCNs類型鑒別和惡變風險分層。
放射組學利用從橫斷面成像中提取的像素進行機器分析，創建模型幫助醫生進行診斷。Dmitriev 等[38]的研究在區分IPMN和MCN實體瘤方面準確率達到了83.6%；Cheng等[39]建立了一種基于MRI的放射組學模型，該模型被證明在預測PCNs惡變方面優于CT模型（AUC為0.940比 0.864）。而將放射組學與不同PCNs的臨床特征結合，可更進一步提高診斷的準確性[40-41]。
EUS與橫斷面成像技術相比，可提供更高的空間分辨率，用于評估腫瘤直徑小于1 cm的病變。當前研究利用EUS圖像中人眼無法感知的信息建立算法來幫助診斷PCNs。在PCNs危險分層方面，一項回顧性研究[42]使用算法分析了3 790張IPMN圖像，建立的算法模型預測腫瘤惡變準確率為94.0%。在對于不同類型PCNs的預測方面， Nguon等[43]建立的算法模型對于MCN和SCN的鑒別準確率可達82.75%，AUC=0.88，95%CI為（0.817，0.930）。但目前仍需具有經驗的專家選取需提取的圖像區域，阻礙了機器學習在EUS中的實時評估[44]。總體來說，使用AI工具的新評估模式，可以讓臨床醫生更準確地對PCNs進行風險分層和鑒別診斷，從而更有效和高效地管理這些復雜的病變。
3 治療
PCNs治療策略的制定需考慮腫瘤生物學行為的良惡性以及患者基礎情況、經濟情況等多種因素。
3.1 手術治療
3.1.1 手術指征
PCNs對于其他治療手段不敏感，手術仍是目前最主要的治療方式，但胰腺手術風險高、難度大，因此需嚴格把控手術指征。對于SCN來說，其惡性程度極低，病死率幾乎為零，只有患者存在相鄰器官受壓相關癥狀時才建議行手術治療[8]。對于MCN的手術指征仍有爭議，我國胰腺囊性疾病診治指南（2015） [1]對于術前明確診斷為MCN的患者均建議手術治療，而2018年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]指出：對于腫瘤直徑 ≥40 mm或有癥狀或存在危險因素（如附壁結節） 的 MCN，均需手術治療，對于腫瘤直徑 <40 mm 無附壁結節或無癥狀的 MCN，可隨訪觀察。 2017年IAP的指南[28]建議對累及主胰管的IPMN行手術切除，2018年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]提出IPMN的絕對手術適應證包括黃疸、增強壁結節或實性成分、細胞學檢測結果陽性、主胰管擴張等。SPN同樣具有一定程度的惡變潛能，一項納入106例患者的研究[45]中，術后證實約16%的患者存在高度惡性。當前，2018年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]推薦SPN均需行根治性切除術，在完全切除后，SPN大多可治愈，即使存在轉移復發，也可行手術治療進行減瘤。常見國內外指南關于不同PCNs的手術指征見表2。
表2
常見指南的PCNs手術指征
3.1.2 手術方式
對于惡性程度高或不能明確診斷的PCNs，應行根治性腫瘤切除術，依據腫瘤部位及累及范圍，可選擇胰十二指腸切除術、胰體尾切除術、全胰切除術等手術方式，必要時行淋巴結清掃和脾切除。對于惡性程度低的PCNs可行腫瘤局部切除的手術方式，包括胰腺腫瘤剜除術、保留脾血管的保脾遠端胰腺切除術、切除脾血管的保脾遠端胰腺切除術等，但需警惕切緣陽性及腫瘤復發可能[1, 8]。
3.2 非手術治療
除手術治療外，內鏡囊腫消融法等被用于治療存在手術禁忌證或不能耐受手術的患者。內鏡囊腫消融法即在EUS介導下向囊腫內注射乙醇或化療藥物（紫杉醇）。研究[46]顯示，采用僅注射乙醇方案，囊腫完全消退率為33%，而加入紫杉醇，囊腫消退率明顯增高，可達50%～79%。但囊腫消融相關并發癥發生率相對較高，其安全性及有效性仍需進一步驗證。此外，2018 年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]推薦對IPMN或MCN相關侵襲癌術后可采用與胰腺癌相似的輔助化療，不能切除或復發的PCNs考慮為胰腺腺癌時可行全身性姑息性化療。
4 隨訪
4.1 非手術PCNs的隨訪
對于無需行手術治療的PCNs患者也需密切隨訪觀察，但目前隨訪方案及監測間隔時間尚無一致意見。我國胰腺囊性疾病診治指南（2015）[1]推薦最初每年CT或MRI隨訪2次。2015年美國胃腸病學會無癥狀胰腺囊腫診斷和治療指南[6]建議對于5年內影像學表現無明顯變化的PCNs可停止隨訪，但這一建議飽受爭議。有案例報道，PCNs的進展可能與形態學表現并無關系[47]。2020年美國放射學院適宜性標準[48]建議對于無高危特征的PCNs至少隨訪5～10年，間隔時間為6個月～2年。
4.2 術后隨訪
SCN惡變風險極低，術后無需長期隨訪[1, 8]。一項系統性回顧研究[49]發現，非侵襲性的MCN切除術后復發風險低，因此非侵襲性MCN患者術后可不必長期隨訪；而侵襲性MCN術后有約25%的復發風險[50]，隨訪方案與胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）患者相同[1, 8]。對于SPN患者，我國胰腺囊性疾病診治指南（2015）[1]建議R0切除患者無需長期隨訪，但對有高危復發因素的患者，需每年1次隨訪。對于侵襲性IPMN患者來說，術后隨訪方案與PDAC隨訪策略相同[8]。我國胰腺囊性疾病診治指南（2015）[1]對于非侵襲性IPMN建議術后每年2次隨訪；2018年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南[8]建議前2年每6個月隨訪1次，2年后可每年1次隨訪。PCNs相關國際國內指南見表3。
表3
PCNs相關指南
5 小結
盡管隨著檢查技術日新月異的發展和相關研究的繼續深入，臨床醫師對于PCNs的認識不斷完善，在診斷、治療等方面也有了一定的進步，但當前仍沒有明確的方法用于區分PCNs的類型及其良惡性，國內外關于PCNs的指南彼此間仍存在爭議。當前，PCNs治療方案需多學科團隊協調配合，綜合多學科意見共同制定。而在未來，臨床研究者仍需開展更多的研究，提供更高質量的證據，解決當前不同指南存在的爭議，規范PCNs的診治流程，從而對PCNs能早期識別、精確診斷和及時干預。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李偉負責資料收集以及文章的撰寫；羅詩樵負責文章審閱和修訂。
