引用本文： 楊婕, 賀育華, 李卡. 胃癌術后肺部感染相關因素的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(1): 99-104. doi: 10.7507/1007-9424.202207021 復制
胃癌術后有較高的并發癥發生風險，其中肺部感染是常見的并發癥之一[1]，一旦發生，增加患者痛苦，延長患者術后住院時間，增加住院費用，對患者術后康復和疾病轉歸造成嚴重影響。目前，國內外學者就胃癌術后肺部感染的危險因素進行了一系列相關研究，筆者現擬對這些研究中胃癌術后肺部感染的診斷標準、發生率、主要致病菌、相關風險因素等進行總結，以期為醫療決策者及臨床實踐者有效控制胃癌術后肺部感染發生率、保障醫療安全及提高患者生活質量提供參考。
1 肺部感染診斷標準
目前，肺部感染尚無統一診斷標準。常用的標準有2種：一是《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》[2]，即胸部影像學檢查顯示新出現或進展性的浸潤性、實變影或磨玻璃影，再加上下列3種臨床癥候中的2種或以上者可建立診斷（① 體溫＞38.0 ℃；② 膿性氣道分泌物；③ 外周血白細胞計數＞10×109/L或＜4×109/L）。二是腹部術后肺部感染的積分式標準[3]，以下7個條目中第③條賦分３分，其余均賦分１分，總分＞４分者可確立診斷：① 持續24 h以上的高熱（體溫＞38 ℃）；② 術后出現胸痛、咳嗽、呼吸困難等癥狀；③ 咳大量濃痰（＞100 mL/d）；④ 聽診肺部聞及濕羅音；⑤ Ｘ射線平片提示肺部斑片狀陰影；⑥ 白細胞計數增高；⑦ 術前無肺部感染發生。
2 胃癌術后肺部感染的發生率及主要致病菌
關于胃癌術后肺部感染發生率的報道，不同國家和地區之間存在差異。少數研究報道了術后30 d內的肺部感染發生情況[4]，多數研究[1, 5-15]報道了患者從術后至出院前肺部感染的發生情況。以患者術后至出院前這一時間窗為例，我國胃癌患者術后肺部感染的發生率為3.2%~21.2%[1, 5-14]，國外為3.6%~11.5%[1, 4, 15-17]。可見，在全球范圍內胃癌術后肺部感染的發生率不低，應予以重視。通過對導致胃癌術后肺部感染的主要致病菌進行研究發現，主要以革蘭陰性菌為主（超過50%），其中尤以銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、鮑氏不動桿菌、肺炎克雷伯菌檢出率較高[5, 12, 18-20]。也有少數患者的致病菌為革蘭陽性菌，以金黃色葡萄球菌為代表[6, 12]。
3 胃癌術后肺部感染的相關因素
3.1 患者自身因素
3.1.1 年齡
有研究者[18, 21]認為，老年患者術后肺部感染的總發病率與年輕患者相比差異無統計學意義。也有研究者[22-23]指出，老年患者術后肺部感染的發病率相對較高，主要與老年患者呼吸和吞咽功能降低有關。因此，就年齡與術后肺部感染發生率的相關性結果仍存在較大爭議。原因主要在于：能接受胃切除術的老年患者可能總體狀況良好，因此理解為是一個被選定的人群，而對于那些因合并癥多而處于高風險的老年患者，本身就會因手術耐受性較差而未能接受手術治療；而且不同機構之間，對于胃切除術的適用人群的限定標準也存在差異，如若一般情況相對較差的老年患者接受了胃切除術，那么該機構所報道的肺部感染發生率可能會增加；此外，這些不同結果的另一個可能原因是各個研究對老年患者的定義不同，多數機構將≥80歲的患者定義為“老年人”[15]，但也有將老年人定義為>75歲[24]或＞70歲[25]或>65歲[13]。
3.1.2 吸煙史
吸煙史是胃癌患者術后肺部感染的易感因素[7-8]。長期吸煙會使得機體氣體交換功能受損、肺部換氣能力下降、小氣道痙攣等問題；此外，長期接觸香煙中的有毒顆粒或氣體可誘導炎性介質的釋放，氣道中的纖毛運動受到抑制，肺表面活性物質的活性降低，氣道黏液分泌物增加，支氣管黏膜清除能力降低，最終會增加術后肺部感染的發生率[26]。
3.1.3 術前肺功能
患者存在肺功能障礙時，機體處于易缺氧狀態，一旦代償儲備量減少，其呼吸和代償功能都會受到影響，因而更容易發生肺部感染[27-28]。但關于肺功能的常用評價指標如第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second ，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、肺活量、FEV1/FVC，究竟哪個指標對胃癌術后肺部感染的發生存在影響，目前尚無統一定論。方俊等[10]對老年胃癌患者術前肺功能對術后肺部感染的影響進行研究發現，FEV1/FVC<70%并不會明顯增加術后肺部感染的發生率。余愛平等[8]和劉大勇等[29]的研究也均發現，FEV1/FVC并非胃癌術后肺部感染的影響因素，但FEV1≤2.0是胃癌術后肺部感染的危險因素。在Matsumi等[28]的研究中發現，肺活量百分比＜80%和（或）FEV1/FVC＜70%均是術后肺部感染的危險因素。上述結果差異可能與研究對象本身就存在選擇偏差有關（有的為老年患者，有的為腔鏡患者，有的是行內鏡黏膜下剝離術的患者），因此尚需要進一步的同質化研究進行證實。
3.1.4 術前實驗室指標
目前研究發現，術前實驗室指標包括術前中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）、白細胞介素（interleukin，IL）-33、輔助性T細胞（T-helper，Th）1/Th2、系統性炎癥評分（systemic inflammation score，SIS）等與胃癌術后肺部感染的發生存在關聯。Mori等[4]報道了炎性指標參數作為Ⅰ~Ⅲ期胃癌患者術后并發癥預測因子的臨床價值，如術前NLR增高增加胃癌患者術后肺炎發生的概率 ［OR=14.621，95%CI（1.160，184.348），P=0.038］，NLR升高表明中性粒細胞依賴性炎癥反應增強，淋巴細胞介導的抗菌免疫反應降低，這可能導致術后感染并發癥，包括肺炎。考慮到該項研究是一項相對較小樣本的回顧性研究，因此研究結果的可推廣性還有待于進一步驗證。李曉君等[11]的研究發現，胃癌根治術后IL-33、Th1/Th2對肺部感染具有良好的預測效能，主要表現為IL-33水平升高，Th1/Th2降低。還有研究[30]指出，術前SIS可能是胃切除術后肺炎的一個簡單預測指標，有助于醫生采取措施來預防這種并發癥。SIS是基于血清白蛋白（albumin，ALB）濃度和淋巴細胞單核細胞比率（lymphocyte-monocyte ratio，LMR）的評分系統，ALB≥40 g/L和LMR≥4.44，則SIS為0分；ALB<40 g/L或LMR<4.44，則SIS為1分；ALB<40 g/L和LMR<4.44，則SIS為2分[31]。ALB是反映營養不良的重要指標，營養不良會導致感染易感性增加、傷口愈合時間延長、凝血功能受損和血管壁脆弱，并直接增加術后肺炎的發生率[32]。低LMR值表明淋巴細胞總數低，單核細胞計數高。淋巴細胞的耗盡導致涉及它們的抗菌細胞介導的免疫反應減弱，導致細菌入侵和增殖增加[33]。此外，低循環淋巴細胞計數削弱了抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移的免疫監視，而高循環單核細胞計數促進了腫瘤組織的募集，在腫瘤組織中它們分化為腫瘤相關巨噬細胞，從而發揮腫瘤前作用[34]。盡管目前關于術前實驗室指標與術后肺部感染相關性研究開展還較少，但不難看出術前炎性標志物在術后肺部感染方面的潛在預測價值。
3.1.5 術前合并癥
術前合并低白蛋白血癥[23, 35]、糖尿病 [9, 12]、高血壓[10]會增加術后發生肺部感染的風險。低白蛋白血癥可以引起機體血漿滲透壓下降，肺部血流循環障礙及肺間質水腫，肺換氣功能下降及肺分流增加，出現低氧血癥；且低白蛋白血癥使得免疫蛋白的合成減少，機體防御能力降低，從而易于并發肺部感染[36-37]。糖尿病患者由于體質較弱，抵御外界微生物侵襲的能力較差，加之糖尿病患者常常伴有微血管病變，巨噬細胞吞噬病原體的能力降低，機體的免疫功能也有所下降[38]；再者，較高水平的血糖濃度不僅影響血液循環，還不利于手術創面的組織修復，同時也為微生物的增殖提供了更加充分的養料，這些均導致術后出現肺部感染的風險增高[39]。高血壓可能會使其肺功能降低，進而增加肺部感染的風險[10, 40]。
3.1.6 術前營養狀態
白靜等[12]采用營養風險篩查2002（nutrition risk screening 2002，NRS2002）量表對胃癌患者術前的營養狀態進行評估，發現NRS2002≥3分是術后發生肺部感染的獨立危險因素，這主要是胃癌患者因為腫瘤的長期惡性消耗加之上腹部癥狀影響食欲，許多患者在術前即合并有營養不良或存在營養不良的風險，這就導致患者對手術的耐受力大大降低，更容易出現內環境紊亂和細胞代謝障礙，不僅如此，營養狀況還直接影響組織的修復能力和細胞免疫功能，致使有更高的肺部感染風險。Jin等[41]的研究也證實，NRS2002≥3分會增加胃食管交界部腺癌患者發生細菌性肺炎的風險。
3.1.7 術前虛弱
虛弱是一種生物學綜合征，表現為多個生理系統的累積衰退，導致能量儲備、認知、體能、對壓力源的抵抗力下降，以及對不良后果的易感性增加。Meng等[42]通過11個條目的量表來評估胃癌患者術前的虛弱指數，包括合并糖尿病、充血性心力衰竭、需要藥物治療的高血壓、短暫性腦缺血發作或腦血管意外、非獨立的功能狀態、心肌梗死、周圍血管疾病或靜息痛、伴有神經功能缺損的腦血管意外、慢性阻塞性肺部疾病或肺炎、經皮冠狀動脈介入治療、既往心臟手術、心絞痛或感覺器官受損，每個條目存在即計1分，總分累計相加后除以11取均值，最終發現術前虛弱指數是肺部感染的唯一獨立危險因素 ［OR=2.72，95%CI（2.02，3.31），P=0.011］。分析可能的原因是，虛弱與身體器官功能受損、免疫系統保護機體免受感染的能力下降有關[43]，致使肺部感染的易感性增加。
3.2 疾病及手術相關因素
3.2.1 麻醉因素
相較于靜脈麻醉和吸入麻醉，采用硬膜外阻滯聯合靜脈全身麻醉手術的患者，其術后肺部感染的發生率明顯較低[44]。可能的原因是硬膜外阻滯聯合靜脈全身麻醉可有效降低瑞芬太尼及丙泊酚的使用劑量，機體對麻醉藥物的代謝負擔下降，自主呼吸功能可以得到更快地恢復[44]。除麻醉方式外，麻醉藥物的使用劑量也對術后肺部感染存在影響。日本的一項研究[23]表明，肺炎發病率隨哌替啶劑量的增加而成比例增加。在日本，哌替啶是一種廣泛使用的麻醉性鎮痛藥，可以單獨或與其他鎮靜藥物（如咪達唑侖或其他苯二氮卓類藥物）一起有效使用。在日本的研究[23]中發現，雖然苯二氮卓的劑量不影響肺炎的發病率，但哌替啶的劑量影響肺炎的發病率。值得注意的是，大多數肺部感染患者使用的哌替啶超過105 mg。此外，接受超過140 mg哌替啶治療的患者中有25%出現肺炎[23]。依哌啶對嘔吐反射有較強的抑制作用，這可能增加誤吸的風險。
3.2.2 腫瘤位置
位于胃上部三分之一的腫瘤患者最易發生術后肺部感染，其次是中部和下部三分之一[45]。橫膈膜是最重要的呼吸肌，位于胃上方。根據解剖位置，腫瘤離膈肌越近，胃切除術中膈肌反射的抑制程度就越大，通過限制自發的嘆息和深呼吸，減少有效的咳嗽以排痰，增加肺部分泌物潴留，從而降低肺部活動，這可能會增加術后肺部感染的風險；此外，上三分之一胃癌通常診斷較晚，并伴有更大的淋巴結轉移和更深的浸潤，一些侵犯食管的腫瘤患者建議切除第110和111組淋巴結（下胸段食管旁淋巴結），在這些患者中，全胃切除術是一種比遠端胃大部切除術更復雜的手術，因此需要更長的手術時間，并被證實與更高的發病率相關，這也可能增加術后肺部感染的風險[45]。
3.2.3 手術方式
一般來說，全胃切除被認為是術后肺部感染的危險因素，全胃切除術后肺部感染的發生率通常高于胃大部切除術后[46]。在全胃切除術后的患者中，由于食管下括約肌的切除，空腸內容物很容易反流到食管中；然而胃大部切除之后，食管下括約肌被保留下來，這對預防胃食管反流起著重要作用。此外，開腹手術患者發生術后肺部感染的幾率更高[47]。其原因是，與開放手術相比，腹腔鏡手術中的小切口可以緩解術后咳嗽的疼痛，而開腹手術后的疼痛感較腔鏡手術更為明顯，影響了患者有效排痰的依從性，增加了肺部感染的風險，而且劇烈疼痛還會增加對麻醉品的需求，從而進一步抑制患者的呼吸驅動力，增加肺不張[45]。
3.2.4 手術時間
手術時間延長被確定為術后肺部感染的獨立危險因素[12, 45]。手術時間的延長意味著患者的肢體暴露時間延長，組織器官的干擾時間也被延長；不僅如此，在手術結束前需要長時間地使用麻醉藥物，這又導致呼吸系統正常功能被長時間抑制、肺通氣受阻、引流不暢、痰液堆積等，而且長時間的氣管插管還會進一步導致細菌的繁殖風險增加，進而增加肺部感染幾率。有研究[12, 45]指出，手術時間每增加60 min，術后肺部并發癥的幾率至少增加13%。此外，較長的手術時間可能意味著技術上的困難，如超重患者、擴大淋巴結切除術或聯合切除術，這也可能增加術后肺部感染的發病風險。
3.2.5 輸血
圍術期輸血是胃癌術后肺部感染的獨立危險因素[23]。圍術期輸血會降低單核細胞、自然殺傷細胞及巨噬細胞的活性，機體抵抗力及免疫功能下降，還會促使調節性Ｔ淋巴細胞活化，進而增加感染風險[48]。然而，究竟是術前、術中還是術后輸血會增加術后肺部感染的發生率目前仍存在較大的爭議。有研究者[49]提出，術中而不是術前或術后輸血是胃切除術后肺部感染的獨立風險因素。這主要是因為，受手術創傷的影響，機體內的中性粒細胞被大量活化，不僅如此，術中輸血又進一步促使內皮細胞活化，這就導致肺組織被大量的中性粒細胞浸潤甚至引發肺損傷[50]。也有研究者[7]認為，與術前輸血相比，術中和（或）術后輸血均是術后肺部感染的危險因素，特別是術后輸血量≥200 mL時肺部感染的發生率明顯增加。
3.2.6 留置胃腸減壓管
留置胃腸減壓管是胃癌術后肺部感染的獨立危險因素[11, 23]。分析其原因：胃管的留置降低了患者的呼吸深度，影響咳痰能力，致使呼吸道分泌物聚集；加之受導管對咽喉部的刺激影響，患者往往因咽喉不適或疼痛等因素不敢說話或咳嗽，自主排痰能力差，最終增加了肺部感染的風險[51]；還有研究[7]發現，術后留置胃管時間≥6 d是胃癌患者術后肺部感染的獨立危險因素；此外，受手術因素的影響，胃癌患者術后吞咽反射及呼吸深度本就較弱，咽部稍受刺激即可引發惡心、嘔吐等情況，伴隨這一反流過程，胃腸道內的細菌經由胃管移行至口咽部并經由氣管引發肺部感染，致使肺部感染的發生風險增加[20]。
3.2.7 切口疼痛
腹部手術患者術后切口疼痛會增加肺部感染的發生[52]，主要因傷口疼痛導致患者參與術后呼吸功能鍛煉以及早期下床活動的意愿降低，導致肺部感染的發生風險增加。王明欣等[53]對胃癌患者術后肺部感染危險因素的meta分析結果也證實，切口疼痛 ［OR=4.26，95%CI（2.43，7.47）］是胃癌術后肺部感染的危險因素。近年來，隨著加速康復外科理念的深化，術后疼痛管理作為加速康復外科的核心項目之一，對術后患者快速康復至關重要。指南[54-55]也提出建議以多模式鎮痛為原則，建立聯合麻醉科、腫瘤外科、護理學科等多學科疼痛管理團隊，這對于緩解患者疼痛，降低胃癌術后肺部感染的發生率具有重要意義。
4 小結與啟示
胃癌術后肺部感染的發生率并不低。通過了解主要致病菌及相關風險因素有利于醫務人員早期識別危險因素并給予有效干預。通過文獻綜述不難發現，胃癌患者術后肺部感染主要與圍術期相關因素有關，基于對危險因素的認知，提出以下干預對策的思考。
4.1 開發胃癌術后肺部感染的風險預測模型以識別高危患者
雖然諸多研究調查了胃癌術后肺部感染風險因素，但研究結果存在一定的差異性。因此，有必要立足于自身的臨床情境分析可能的危險因素，而后基于對危險因素的了解建立術后肺部感染的風險預測模型。Xiao等[45]構建了交叉驗證用于預測胃癌根治術后肺部感染的列線圖，通過logistic回歸分析發現開放手術、術中輸血、腫瘤位于中三分之一、較長的手術時間等是術后肺部感染的重要影響因素，而后建立了預測肺部感染的列線圖，通過進一步的內部和交叉驗證表明，列線圖預測和實際觀測值之間具有較好的一致性和預測概率。借助該列線圖，有助于外科醫生能夠識別術后肺部感染的高風險患者，為進一步優化預防肺部感染的治療策略提供了參考依據。
4.2 除常規干預外的腸道菌群視角為胃癌術后肺部感染的防控提供新思路
目前，基于圍術期危險因素的認知，通過戒煙、術前規律的呼吸訓練、微創技術的應用、有效咳嗽及排痰、使用霧化藥物及抗生素、改善營養狀態、多模式鎮痛等在一定程度上能降低胃癌術后肺部感染的發生[56-57]，但目前尚無公認的明確有效的干預措施來預防胃癌術后肺部感染。因此，如何有效地降低胃癌術后肺部感染的發生，促進患者早期康復，成為臨床亟待解決的問題之一。目前胃癌術后肺部感染發生機制尚無定論，這也是胃癌術后肺部感染盡管可以得到一定程度控制但依然居高不下的原因之一。因此，以發病機制為切入點，尋找導致胃癌術后肺部感染發生的關鍵因素是降低胃癌術后肺部感染發生的根本途徑。有研究者[58]提出“腸肺”軸的概念，認為腸道菌群及其代謝產物能影響肺部免疫反應的機制，可為呼吸系統疾病的預防、治療提供新的靶點。Wang等[59]的動物實驗模型表明，降低實驗小鼠腸道內的菌群數量及豐富度（特別是厚壁菌屬和擬桿菌屬）后，小鼠感染肺炎特別是肺炎鏈球菌肺炎的風險將顯著增高。但也有研究者[60]指出，腸道菌群的某些代謝產物和蛋白可能導致負性免疫T調節細胞在肺部浸潤，抑制免疫反應，使得腸道菌群成為肺炎的致病因素之一。然而這些研究尚處于動物實驗階段，未來可借助新一代基因測序技術揭示在人體中腸道菌群與肺部感染的發生及發展之間的關系機制。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊婕負責文獻查閱及論文撰寫；賀育華負責論文修改；李卡負責論文審校及質量把控。
胃癌術后有較高的并發癥發生風險，其中肺部感染是常見的并發癥之一[1]，一旦發生，增加患者痛苦，延長患者術后住院時間，增加住院費用，對患者術后康復和疾病轉歸造成嚴重影響。目前，國內外學者就胃癌術后肺部感染的危險因素進行了一系列相關研究，筆者現擬對這些研究中胃癌術后肺部感染的診斷標準、發生率、主要致病菌、相關風險因素等進行總結，以期為醫療決策者及臨床實踐者有效控制胃癌術后肺部感染發生率、保障醫療安全及提高患者生活質量提供參考。
1 肺部感染診斷標準
目前，肺部感染尚無統一診斷標準。常用的標準有2種：一是《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》[2]，即胸部影像學檢查顯示新出現或進展性的浸潤性、實變影或磨玻璃影，再加上下列3種臨床癥候中的2種或以上者可建立診斷（① 體溫＞38.0 ℃；② 膿性氣道分泌物；③ 外周血白細胞計數＞10×109/L或＜4×109/L）。二是腹部術后肺部感染的積分式標準[3]，以下7個條目中第③條賦分３分，其余均賦分１分，總分＞４分者可確立診斷：① 持續24 h以上的高熱（體溫＞38 ℃）；② 術后出現胸痛、咳嗽、呼吸困難等癥狀；③ 咳大量濃痰（＞100 mL/d）；④ 聽診肺部聞及濕羅音；⑤ Ｘ射線平片提示肺部斑片狀陰影；⑥ 白細胞計數增高；⑦ 術前無肺部感染發生。
2 胃癌術后肺部感染的發生率及主要致病菌
關于胃癌術后肺部感染發生率的報道，不同國家和地區之間存在差異。少數研究報道了術后30 d內的肺部感染發生情況[4]，多數研究[1, 5-15]報道了患者從術后至出院前肺部感染的發生情況。以患者術后至出院前這一時間窗為例，我國胃癌患者術后肺部感染的發生率為3.2%~21.2%[1, 5-14]，國外為3.6%~11.5%[1, 4, 15-17]。可見，在全球范圍內胃癌術后肺部感染的發生率不低，應予以重視。通過對導致胃癌術后肺部感染的主要致病菌進行研究發現，主要以革蘭陰性菌為主（超過50%），其中尤以銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、鮑氏不動桿菌、肺炎克雷伯菌檢出率較高[5, 12, 18-20]。也有少數患者的致病菌為革蘭陽性菌，以金黃色葡萄球菌為代表[6, 12]。
3 胃癌術后肺部感染的相關因素
3.1 患者自身因素
3.1.1 年齡
有研究者[18, 21]認為，老年患者術后肺部感染的總發病率與年輕患者相比差異無統計學意義。也有研究者[22-23]指出，老年患者術后肺部感染的發病率相對較高，主要與老年患者呼吸和吞咽功能降低有關。因此，就年齡與術后肺部感染發生率的相關性結果仍存在較大爭議。原因主要在于：能接受胃切除術的老年患者可能總體狀況良好，因此理解為是一個被選定的人群，而對于那些因合并癥多而處于高風險的老年患者，本身就會因手術耐受性較差而未能接受手術治療；而且不同機構之間，對于胃切除術的適用人群的限定標準也存在差異，如若一般情況相對較差的老年患者接受了胃切除術，那么該機構所報道的肺部感染發生率可能會增加；此外，這些不同結果的另一個可能原因是各個研究對老年患者的定義不同，多數機構將≥80歲的患者定義為“老年人”[15]，但也有將老年人定義為>75歲[24]或＞70歲[25]或>65歲[13]。
3.1.2 吸煙史
吸煙史是胃癌患者術后肺部感染的易感因素[7-8]。長期吸煙會使得機體氣體交換功能受損、肺部換氣能力下降、小氣道痙攣等問題；此外，長期接觸香煙中的有毒顆粒或氣體可誘導炎性介質的釋放，氣道中的纖毛運動受到抑制，肺表面活性物質的活性降低，氣道黏液分泌物增加，支氣管黏膜清除能力降低，最終會增加術后肺部感染的發生率[26]。
3.1.3 術前肺功能
患者存在肺功能障礙時，機體處于易缺氧狀態，一旦代償儲備量減少，其呼吸和代償功能都會受到影響，因而更容易發生肺部感染[27-28]。但關于肺功能的常用評價指標如第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second ，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、肺活量、FEV1/FVC，究竟哪個指標對胃癌術后肺部感染的發生存在影響，目前尚無統一定論。方俊等[10]對老年胃癌患者術前肺功能對術后肺部感染的影響進行研究發現，FEV1/FVC<70%并不會明顯增加術后肺部感染的發生率。余愛平等[8]和劉大勇等[29]的研究也均發現，FEV1/FVC并非胃癌術后肺部感染的影響因素，但FEV1≤2.0是胃癌術后肺部感染的危險因素。在Matsumi等[28]的研究中發現，肺活量百分比＜80%和（或）FEV1/FVC＜70%均是術后肺部感染的危險因素。上述結果差異可能與研究對象本身就存在選擇偏差有關（有的為老年患者，有的為腔鏡患者，有的是行內鏡黏膜下剝離術的患者），因此尚需要進一步的同質化研究進行證實。
3.1.4 術前實驗室指標
目前研究發現，術前實驗室指標包括術前中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）、白細胞介素（interleukin，IL）-33、輔助性T細胞（T-helper，Th）1/Th2、系統性炎癥評分（systemic inflammation score，SIS）等與胃癌術后肺部感染的發生存在關聯。Mori等[4]報道了炎性指標參數作為Ⅰ~Ⅲ期胃癌患者術后并發癥預測因子的臨床價值，如術前NLR增高增加胃癌患者術后肺炎發生的概率 ［OR=14.621，95%CI（1.160，184.348），P=0.038］，NLR升高表明中性粒細胞依賴性炎癥反應增強，淋巴細胞介導的抗菌免疫反應降低，這可能導致術后感染并發癥，包括肺炎。考慮到該項研究是一項相對較小樣本的回顧性研究，因此研究結果的可推廣性還有待于進一步驗證。李曉君等[11]的研究發現，胃癌根治術后IL-33、Th1/Th2對肺部感染具有良好的預測效能，主要表現為IL-33水平升高，Th1/Th2降低。還有研究[30]指出，術前SIS可能是胃切除術后肺炎的一個簡單預測指標，有助于醫生采取措施來預防這種并發癥。SIS是基于血清白蛋白（albumin，ALB）濃度和淋巴細胞單核細胞比率（lymphocyte-monocyte ratio，LMR）的評分系統，ALB≥40 g/L和LMR≥4.44，則SIS為0分；ALB<40 g/L或LMR<4.44，則SIS為1分；ALB<40 g/L和LMR<4.44，則SIS為2分[31]。ALB是反映營養不良的重要指標，營養不良會導致感染易感性增加、傷口愈合時間延長、凝血功能受損和血管壁脆弱，并直接增加術后肺炎的發生率[32]。低LMR值表明淋巴細胞總數低，單核細胞計數高。淋巴細胞的耗盡導致涉及它們的抗菌細胞介導的免疫反應減弱，導致細菌入侵和增殖增加[33]。此外，低循環淋巴細胞計數削弱了抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移的免疫監視，而高循環單核細胞計數促進了腫瘤組織的募集，在腫瘤組織中它們分化為腫瘤相關巨噬細胞，從而發揮腫瘤前作用[34]。盡管目前關于術前實驗室指標與術后肺部感染相關性研究開展還較少，但不難看出術前炎性標志物在術后肺部感染方面的潛在預測價值。
3.1.5 術前合并癥
術前合并低白蛋白血癥[23, 35]、糖尿病 [9, 12]、高血壓[10]會增加術后發生肺部感染的風險。低白蛋白血癥可以引起機體血漿滲透壓下降，肺部血流循環障礙及肺間質水腫，肺換氣功能下降及肺分流增加，出現低氧血癥；且低白蛋白血癥使得免疫蛋白的合成減少，機體防御能力降低，從而易于并發肺部感染[36-37]。糖尿病患者由于體質較弱，抵御外界微生物侵襲的能力較差，加之糖尿病患者常常伴有微血管病變，巨噬細胞吞噬病原體的能力降低，機體的免疫功能也有所下降[38]；再者，較高水平的血糖濃度不僅影響血液循環，還不利于手術創面的組織修復，同時也為微生物的增殖提供了更加充分的養料，這些均導致術后出現肺部感染的風險增高[39]。高血壓可能會使其肺功能降低，進而增加肺部感染的風險[10, 40]。
3.1.6 術前營養狀態
白靜等[12]采用營養風險篩查2002（nutrition risk screening 2002，NRS2002）量表對胃癌患者術前的營養狀態進行評估，發現NRS2002≥3分是術后發生肺部感染的獨立危險因素，這主要是胃癌患者因為腫瘤的長期惡性消耗加之上腹部癥狀影響食欲，許多患者在術前即合并有營養不良或存在營養不良的風險，這就導致患者對手術的耐受力大大降低，更容易出現內環境紊亂和細胞代謝障礙，不僅如此，營養狀況還直接影響組織的修復能力和細胞免疫功能，致使有更高的肺部感染風險。Jin等[41]的研究也證實，NRS2002≥3分會增加胃食管交界部腺癌患者發生細菌性肺炎的風險。
3.1.7 術前虛弱
虛弱是一種生物學綜合征，表現為多個生理系統的累積衰退，導致能量儲備、認知、體能、對壓力源的抵抗力下降，以及對不良后果的易感性增加。Meng等[42]通過11個條目的量表來評估胃癌患者術前的虛弱指數，包括合并糖尿病、充血性心力衰竭、需要藥物治療的高血壓、短暫性腦缺血發作或腦血管意外、非獨立的功能狀態、心肌梗死、周圍血管疾病或靜息痛、伴有神經功能缺損的腦血管意外、慢性阻塞性肺部疾病或肺炎、經皮冠狀動脈介入治療、既往心臟手術、心絞痛或感覺器官受損，每個條目存在即計1分，總分累計相加后除以11取均值，最終發現術前虛弱指數是肺部感染的唯一獨立危險因素 ［OR=2.72，95%CI（2.02，3.31），P=0.011］。分析可能的原因是，虛弱與身體器官功能受損、免疫系統保護機體免受感染的能力下降有關[43]，致使肺部感染的易感性增加。
3.2 疾病及手術相關因素
3.2.1 麻醉因素
相較于靜脈麻醉和吸入麻醉，采用硬膜外阻滯聯合靜脈全身麻醉手術的患者，其術后肺部感染的發生率明顯較低[44]。可能的原因是硬膜外阻滯聯合靜脈全身麻醉可有效降低瑞芬太尼及丙泊酚的使用劑量，機體對麻醉藥物的代謝負擔下降，自主呼吸功能可以得到更快地恢復[44]。除麻醉方式外，麻醉藥物的使用劑量也對術后肺部感染存在影響。日本的一項研究[23]表明，肺炎發病率隨哌替啶劑量的增加而成比例增加。在日本，哌替啶是一種廣泛使用的麻醉性鎮痛藥，可以單獨或與其他鎮靜藥物（如咪達唑侖或其他苯二氮卓類藥物）一起有效使用。在日本的研究[23]中發現，雖然苯二氮卓的劑量不影響肺炎的發病率，但哌替啶的劑量影響肺炎的發病率。值得注意的是，大多數肺部感染患者使用的哌替啶超過105 mg。此外，接受超過140 mg哌替啶治療的患者中有25%出現肺炎[23]。依哌啶對嘔吐反射有較強的抑制作用，這可能增加誤吸的風險。
3.2.2 腫瘤位置
位于胃上部三分之一的腫瘤患者最易發生術后肺部感染，其次是中部和下部三分之一[45]。橫膈膜是最重要的呼吸肌，位于胃上方。根據解剖位置，腫瘤離膈肌越近，胃切除術中膈肌反射的抑制程度就越大，通過限制自發的嘆息和深呼吸，減少有效的咳嗽以排痰，增加肺部分泌物潴留，從而降低肺部活動，這可能會增加術后肺部感染的風險；此外，上三分之一胃癌通常診斷較晚，并伴有更大的淋巴結轉移和更深的浸潤，一些侵犯食管的腫瘤患者建議切除第110和111組淋巴結（下胸段食管旁淋巴結），在這些患者中，全胃切除術是一種比遠端胃大部切除術更復雜的手術，因此需要更長的手術時間，并被證實與更高的發病率相關，這也可能增加術后肺部感染的風險[45]。
3.2.3 手術方式
一般來說，全胃切除被認為是術后肺部感染的危險因素，全胃切除術后肺部感染的發生率通常高于胃大部切除術后[46]。在全胃切除術后的患者中，由于食管下括約肌的切除，空腸內容物很容易反流到食管中；然而胃大部切除之后，食管下括約肌被保留下來，這對預防胃食管反流起著重要作用。此外，開腹手術患者發生術后肺部感染的幾率更高[47]。其原因是，與開放手術相比，腹腔鏡手術中的小切口可以緩解術后咳嗽的疼痛，而開腹手術后的疼痛感較腔鏡手術更為明顯，影響了患者有效排痰的依從性，增加了肺部感染的風險，而且劇烈疼痛還會增加對麻醉品的需求，從而進一步抑制患者的呼吸驅動力，增加肺不張[45]。
3.2.4 手術時間
手術時間延長被確定為術后肺部感染的獨立危險因素[12, 45]。手術時間的延長意味著患者的肢體暴露時間延長，組織器官的干擾時間也被延長；不僅如此，在手術結束前需要長時間地使用麻醉藥物，這又導致呼吸系統正常功能被長時間抑制、肺通氣受阻、引流不暢、痰液堆積等，而且長時間的氣管插管還會進一步導致細菌的繁殖風險增加，進而增加肺部感染幾率。有研究[12, 45]指出，手術時間每增加60 min，術后肺部并發癥的幾率至少增加13%。此外，較長的手術時間可能意味著技術上的困難，如超重患者、擴大淋巴結切除術或聯合切除術，這也可能增加術后肺部感染的發病風險。
3.2.5 輸血
圍術期輸血是胃癌術后肺部感染的獨立危險因素[23]。圍術期輸血會降低單核細胞、自然殺傷細胞及巨噬細胞的活性，機體抵抗力及免疫功能下降，還會促使調節性Ｔ淋巴細胞活化，進而增加感染風險[48]。然而，究竟是術前、術中還是術后輸血會增加術后肺部感染的發生率目前仍存在較大的爭議。有研究者[49]提出，術中而不是術前或術后輸血是胃切除術后肺部感染的獨立風險因素。這主要是因為，受手術創傷的影響，機體內的中性粒細胞被大量活化，不僅如此，術中輸血又進一步促使內皮細胞活化，這就導致肺組織被大量的中性粒細胞浸潤甚至引發肺損傷[50]。也有研究者[7]認為，與術前輸血相比，術中和（或）術后輸血均是術后肺部感染的危險因素，特別是術后輸血量≥200 mL時肺部感染的發生率明顯增加。
3.2.6 留置胃腸減壓管
留置胃腸減壓管是胃癌術后肺部感染的獨立危險因素[11, 23]。分析其原因：胃管的留置降低了患者的呼吸深度，影響咳痰能力，致使呼吸道分泌物聚集；加之受導管對咽喉部的刺激影響，患者往往因咽喉不適或疼痛等因素不敢說話或咳嗽，自主排痰能力差，最終增加了肺部感染的風險[51]；還有研究[7]發現，術后留置胃管時間≥6 d是胃癌患者術后肺部感染的獨立危險因素；此外，受手術因素的影響，胃癌患者術后吞咽反射及呼吸深度本就較弱，咽部稍受刺激即可引發惡心、嘔吐等情況，伴隨這一反流過程，胃腸道內的細菌經由胃管移行至口咽部并經由氣管引發肺部感染，致使肺部感染的發生風險增加[20]。
3.2.7 切口疼痛
腹部手術患者術后切口疼痛會增加肺部感染的發生[52]，主要因傷口疼痛導致患者參與術后呼吸功能鍛煉以及早期下床活動的意愿降低，導致肺部感染的發生風險增加。王明欣等[53]對胃癌患者術后肺部感染危險因素的meta分析結果也證實，切口疼痛 ［OR=4.26，95%CI（2.43，7.47）］是胃癌術后肺部感染的危險因素。近年來，隨著加速康復外科理念的深化，術后疼痛管理作為加速康復外科的核心項目之一，對術后患者快速康復至關重要。指南[54-55]也提出建議以多模式鎮痛為原則，建立聯合麻醉科、腫瘤外科、護理學科等多學科疼痛管理團隊，這對于緩解患者疼痛，降低胃癌術后肺部感染的發生率具有重要意義。
4 小結與啟示
胃癌術后肺部感染的發生率并不低。通過了解主要致病菌及相關風險因素有利于醫務人員早期識別危險因素并給予有效干預。通過文獻綜述不難發現，胃癌患者術后肺部感染主要與圍術期相關因素有關，基于對危險因素的認知，提出以下干預對策的思考。
4.1 開發胃癌術后肺部感染的風險預測模型以識別高危患者
雖然諸多研究調查了胃癌術后肺部感染風險因素，但研究結果存在一定的差異性。因此，有必要立足于自身的臨床情境分析可能的危險因素，而后基于對危險因素的了解建立術后肺部感染的風險預測模型。Xiao等[45]構建了交叉驗證用于預測胃癌根治術后肺部感染的列線圖，通過logistic回歸分析發現開放手術、術中輸血、腫瘤位于中三分之一、較長的手術時間等是術后肺部感染的重要影響因素，而后建立了預測肺部感染的列線圖，通過進一步的內部和交叉驗證表明，列線圖預測和實際觀測值之間具有較好的一致性和預測概率。借助該列線圖，有助于外科醫生能夠識別術后肺部感染的高風險患者，為進一步優化預防肺部感染的治療策略提供了參考依據。
4.2 除常規干預外的腸道菌群視角為胃癌術后肺部感染的防控提供新思路
目前，基于圍術期危險因素的認知，通過戒煙、術前規律的呼吸訓練、微創技術的應用、有效咳嗽及排痰、使用霧化藥物及抗生素、改善營養狀態、多模式鎮痛等在一定程度上能降低胃癌術后肺部感染的發生[56-57]，但目前尚無公認的明確有效的干預措施來預防胃癌術后肺部感染。因此，如何有效地降低胃癌術后肺部感染的發生，促進患者早期康復，成為臨床亟待解決的問題之一。目前胃癌術后肺部感染發生機制尚無定論，這也是胃癌術后肺部感染盡管可以得到一定程度控制但依然居高不下的原因之一。因此，以發病機制為切入點，尋找導致胃癌術后肺部感染發生的關鍵因素是降低胃癌術后肺部感染發生的根本途徑。有研究者[58]提出“腸肺”軸的概念，認為腸道菌群及其代謝產物能影響肺部免疫反應的機制，可為呼吸系統疾病的預防、治療提供新的靶點。Wang等[59]的動物實驗模型表明，降低實驗小鼠腸道內的菌群數量及豐富度（特別是厚壁菌屬和擬桿菌屬）后，小鼠感染肺炎特別是肺炎鏈球菌肺炎的風險將顯著增高。但也有研究者[60]指出，腸道菌群的某些代謝產物和蛋白可能導致負性免疫T調節細胞在肺部浸潤，抑制免疫反應，使得腸道菌群成為肺炎的致病因素之一。然而這些研究尚處于動物實驗階段，未來可借助新一代基因測序技術揭示在人體中腸道菌群與肺部感染的發生及發展之間的關系機制。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊婕負責文獻查閱及論文撰寫；賀育華負責論文修改；李卡負責論文審校及質量把控。