引用本文： 胡鶯菡, 吳云秋, 鄧建, 權毅. 三陽性與HER2過表達型乳腺癌患者新輔助化學藥物治療的療效對比. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(12): 1605-1610. doi: 10.7507/1007-9424.202206018 復制
《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版） 》 [1]中基于免疫組織化學染色方法檢測的人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及Ki-67這4個指標將乳腺癌分為5種類型，其中HER2陽性、ER和PR陰性的乳腺癌稱為HER2過表達型乳腺癌，既往也稱為ERBB2陽性乳腺癌；HER2、ER及PR三者均陽性的乳腺癌稱為三陽性乳腺癌（triple positive breast cancer，TPBC），也稱為Luminal B型HER2陽性乳腺癌。HER2基因是與乳腺癌預后有密切關系的癌基因，在20%～30%的乳腺癌中可檢測到該基因的擴增或表達[2]。以上2種HER2陽性患者具有較高侵襲性，復發、轉移風險高，患者預后差，目前尚不清楚TPBC與HER2過表達型乳腺癌是否表現出獨特的病理學形態和臨床特征以及對新輔助化學藥物治療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）的反應[3]。近年來有研究[4]表明，以上2種HER2陽性乳腺癌患者NACT后獲得病理完全緩解（pathological complete response，pCR）者較未獲得pCR者的預后更好；也有研究[5]表明，TPBC的激素受體與HER2介導的信號傳導通路存在相互交叉，會削弱靶向治療的效果。筆者團隊在臨床工作中觀察到，TPBC患者與HER2過表達型乳腺癌患者在NACT后的療效有所差異，故而本研究比較TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者在臨床病理特征方面及NACT后效果的差別，同時分析激素受體對HER2陽性乳腺癌患者NACT療效的影響，以期為臨床治療提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究患者的納入標準：① 女性患者；② 術前經超聲引導下穿刺活檢證實為原發性浸潤性導管癌并接受NACT的患者；③ 分子分型為HER2、ER和PR均陽性患者和HER2陽性、ER和PR陰性患者；④ NACT方案為化學藥物治療聯合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗靶向治療；⑤ 美國東部腫瘤協作組提出的功能狀態評分0～1分；⑥ 臨床資料完整。排除標準：① HER2陰性患者；② 妊娠期或哺乳期患者；③ 未行NACT患者；④ 合并其他惡性腫瘤患者；⑤ 炎性乳腺癌患者；⑥ 遠處轉移患者。所有患者均知情同意。本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審核。
1.2 收集資料
1.2.1 指標
患者的年齡、乳腺癌家族史；腫瘤組織學分級、臨床分期（T分期、TNM分期）、Ki-67、ER、PR、中性粒細胞-淋巴細胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、淋巴細胞-單核細胞比率（lymphocyte-monocyte ratio，LMR）；是否行保乳手術、是否行前哨淋巴結活檢術及有無淋巴結轉移；Miller-Payne（MP）系統分級、臨床療效、NACT后淋巴結反應、pCR。
1.2.2 指標的判斷標準
① 年齡根據平均年齡結合國內外多項研究中報道，以50歲作為截斷值[6]。② 臨床分期依據美國腫瘤聯合會乳腺癌TNM分期標準（第8版，2017）。③ Ki-67、ER、PR表達狀態采用免疫組織化學染色方法評估[6]，Ki-67低于最佳截斷值為低表達，反之為高表達。④ HER2狀態采用免疫組織化學染色和熒光原位雜交評估。⑤ 采用MP系統分級[7]進行NACT后病理評估。 ⑥ 在NACT期間，每2個周期治療后使用乳腺超聲和磁共振成像評估，NACT后的臨床療效采用實體腫瘤臨床療效評價標準（response evaluation criteria in solidtumors，RECIST）1.1版[8]進行評估，分為疾病進展（progressive disease，PD）、疾病穩定（stable disease，SD）和部分緩解（partial response，PR）。⑦ NACT后有淋巴結反應表現為淋巴結中癌細胞退變，被膠原化、纖維化組織或組織細胞代替。⑧ Ki-67、LMR和NLR的最佳截斷值采用受試者操作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線計算。⑨ pCR定義為ypT0/isypN0，即經NACT后，術后石蠟病理檢查示原發灶及腋窩淋巴結均無乳腺浸潤性癌細胞成分，但允許乳腺內有導管內癌的成分存在，以此評估患者NACT療效[9]。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析。分類資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，等級資料組間比較采用秩和檢驗。通過二分類logistic回歸分析NACT后療效的影響因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究共收集到2019年1月至2021年7月期間西南醫科大學附屬醫院收治的符合本研究入組條件的TPBC和HER2過表達型乳腺癌患者105例，其中TPBC 57例，HER2過表達型乳腺癌48例；pCR者50例、非pCR者55例（TPBC患者中pCR者16例，非pCR者41例；HER2過表達型患者中pCR者34例，非pCR者14例）。經過ROC曲線（圖1）分析Ki-67、NLR及LMR 3個指標的最佳截斷值分別為25%、2.77及6.5。
圖1
示Ki-67、NLR及LMR 3個指標的ROC曲線
2.1 TPBC患者與HER2過表達型乳腺癌患者臨床病理學特征的差別
結果見表1。從表1可見，與TPBC患者比較，HER2過表達型乳腺癌患者中MP系統分級4～5級、臨床療效評估為PR、達pCR、NLR >2.77者占比均更高（均P<0.05），二者在其他特征如年齡、乳腺癌家族史、組織學分級、T和TNM分期、Ki-67表達、LMR、前哨淋巴結活檢、淋巴結轉移、保乳手術及NACT后淋巴結反應方面比較差異無統計學意義（P>0.05）。
表1
TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者臨床病理學特征比較結果［例（%） ］
2.2 NACT后結果為非pCR與pCR患者的臨床病理學特征比較結果
NACT療效為非pCR和pCR患者的臨床病理學特征比較結果見表2。2組患者在T分期、Ki-67表達、NLR及ER和PR狀態方面比較差異有統計學意義（P<0.05）。將單因素分析有統計學意義的指標以及結合與臨床有關的特征指標進行logistic回歸多因素分析，結果見表3，T分期越晚、Ki-67低表達、NLR越低、ER和PR狀態陽性者在NACT后不易達到pCR（P<0.05）。
表2
非pCR與pCR患者臨床病理學特征比較結果［例（%） ］
表3
影響NACT療效達pCR的多因素分析結果
3 討論
3.1 NACT的應用
目前，NACT已成為局部晚期乳腺癌的首選治療方式，根據臨床病理特征預測乳腺癌患者NACT的治療反應對個體化治療方案的制定極為重要。有研究[10]表明，接受NACT后達到pCR的患者較未達到 pCR 的患者無病生存時間及總生存時間顯著延長，pCR已逐漸成為臨床判斷預后的重要指標，但并非所有乳腺癌患者都能在NACT后達到pCR，部分患者可能在治療過程中出現病情進展甚至失去手術機會，因此如何在臨床實踐中根據NACT療效選擇并優化NACT策略，對改善治療結局值得研究。
3.2 NACT方案的選擇
HER2在20%~30%的乳腺癌中過度表達和基因擴增，為細胞提供強大的增殖和抗凋亡信號[2, 11]。曲妥珠單抗是抗HER2的單克隆抗體，阻斷癌細胞的生長，還可以刺激身體自身的免疫細胞去摧毀癌細胞。在NSABP B-31試驗[12]中發現，曲妥珠單抗的使用降低了HER2陽性乳腺癌患者所有亞型的復發風險；NOAH研究[13]證實了NACT聯合曲妥珠單抗可使HER2陽性乳腺癌患者獲得更高的pCR率；NeoSphere研究[14]表明，雙靶治療能進一步提高HER2陽性乳腺癌患者的pCR率。本研究中入組患者NACT方案均為雙靶向藥物聯合化學藥物。
3.3 TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者的臨床病理學特征的差異
TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者雖均為HER2陽性表達，但二者在臨床病理學特征方面是否有差異以及對NACT療效是否有影響？本研究對此分析的結果發現，與TPBC患者比較，HER2過表達型乳腺癌患者中NLR >2.77、MP系統分級4～5級、臨床療效評估為PR、術后病理評估為pCR者占比均更高（P<0.05），NACT后有淋巴結反應者占比更低（P<0.05）。此結果提示，二者在部分臨床病理學特征方面有差異，體現出對NACT的反應不同，為TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者采用個體化治療方案提供了一定的參考依據。
3.4 影響pCR結果的因素分析
雖然本研究中從TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者的臨床病理學特征對比研究中體現出二者在部分臨床病理學特征方面有較大不同，發現腫瘤大小（T分期）、Ki-67、NLR、ER狀態和PR狀態對NACT的療效會有影響，本研究對其進行了分析。
3.4.1 Ki-67
Ki-67是細胞增殖的標志物，是一種在細胞周期所有階段（除外G0期）表達的特異性核抗原，與患者預后相關[15]。有薈萃分析[16]結果顯示，NACT前Ki-67表達狀態是乳腺癌患者NACT后pCR的預測因子，并且無論乳腺癌分子分型、pCR的定義和Ki-67的臨界點如何，高表達Ki-67患者更易達到pCR。在本研究中的多因素分析結果發現，接受NACT前Ki-67高表達，NACT后患者越容易達到 pCR（OR=0.102，P=0.003），與文獻[16]報道結論基本一致。分析其原因可能與增殖活躍的腫瘤細胞對化學藥物更敏感有關[17]。
3.4.2 NLR和LMR
腫瘤的發生及發展與炎癥反應密切相關，炎癥反應可促進腫瘤細胞的發生、發展，機體全身炎癥反應可引起中性粒細胞、淋巴細胞等血液炎癥指標的異常[18]。在本研究中的多因素分析結果發現，接受NACT前外周血NLR越高，NACT后患者越容易達到pCR（OR=0.275，P=0.021），但未發現外周血炎癥指標LMR與NACT療效有關（P=0.242），這與文獻[19]報道的結果有差異。分析其原因可能由于樣本量或者研究方法不同造成，還需進一步驗證。
3.4.3 腫瘤大小
在本研究中的多因素分析結果發現，NACT前T分期越晚即腫瘤越大，接受NACT后越不容易獲得pCR，分析其可能原因為腫瘤越小，侵襲性越弱，生長速度越慢，此時使用化學藥物治療的效果更好[20]。
3.4.4 激素受體
有文獻[21]報道，由于激素受體陽性的乳腺癌患者往往對化學藥物治療不敏感，無論給予何種方案，激素受體陰性的乳腺癌患者在NACT中可獲得相對較高的pCR率。在本研究中也發現，激素受體陰性的HER2過表達型乳腺癌患者較TPBC患者的pCR率更高（70.8%比28.1%，P<0.05），并且多因素分析結果也顯示，ER、PR陽性患者較陰性患者更不易達到pCR（P<0.05），即提示HER2過表達型乳腺癌患者較TPBC接受NACT更能獲益。可能原因是，HER2過表達的乳腺癌具有高度異質性，激素受體的共同表達可能部分解釋了這種異質性[22]。通過下一代測序確定的基因組異質性將HER2陽性乳腺癌分離為至少2個主要的臨床不同實體[23]，這種基因組異質性對HER2靶向治療的敏感性有重大影響[24]。ER和HER2途徑之間復雜的分子雙向串聯可能會延續腫瘤的生長和生存，HER2可能導致ER基因組活性增強和雌激素依賴性降低[25-26]。激素受體的高表達會削弱曲妥珠單抗的療效[27]；當HER2陽性腫瘤共表達激素受體時pCR率明顯降低[28]。
從本研究結果看，NACT前激素受體狀態、外周血NLR、Ki-67表達、T分期與HER2陽性乳腺癌患者接受NACT的療效有關，體現在NACT前激素受體陽性、NLR低和Ki-67低表達、T分期越晚者NACT的療效越差，不易達到pCR，其對預判HER2陽性乳腺癌患者是否接受NACT有一定的參考價值。但本研究結論也需要謹慎看待，因為本研究有一定的局限性，如樣本量較小，未討論各影響因素與預后的關系，未來需積累更多病例來探討對于TPBC和激素受體陰性的HER2過表達型乳腺癌患者采取的個體化治療策略與方法。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡鶯菡和鄧建負責論文選題、數據分析及論文撰寫；吳云秋負責文獻收集和資料與數據的提取；權毅對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審批（批文編號：KY2022246）。
《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版） 》 [1]中基于免疫組織化學染色方法檢測的人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及Ki-67這4個指標將乳腺癌分為5種類型，其中HER2陽性、ER和PR陰性的乳腺癌稱為HER2過表達型乳腺癌，既往也稱為ERBB2陽性乳腺癌；HER2、ER及PR三者均陽性的乳腺癌稱為三陽性乳腺癌（triple positive breast cancer，TPBC），也稱為Luminal B型HER2陽性乳腺癌。HER2基因是與乳腺癌預后有密切關系的癌基因，在20%～30%的乳腺癌中可檢測到該基因的擴增或表達[2]。以上2種HER2陽性患者具有較高侵襲性，復發、轉移風險高，患者預后差，目前尚不清楚TPBC與HER2過表達型乳腺癌是否表現出獨特的病理學形態和臨床特征以及對新輔助化學藥物治療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）的反應[3]。近年來有研究[4]表明，以上2種HER2陽性乳腺癌患者NACT后獲得病理完全緩解（pathological complete response，pCR）者較未獲得pCR者的預后更好；也有研究[5]表明，TPBC的激素受體與HER2介導的信號傳導通路存在相互交叉，會削弱靶向治療的效果。筆者團隊在臨床工作中觀察到，TPBC患者與HER2過表達型乳腺癌患者在NACT后的療效有所差異，故而本研究比較TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者在臨床病理特征方面及NACT后效果的差別，同時分析激素受體對HER2陽性乳腺癌患者NACT療效的影響，以期為臨床治療提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究患者的納入標準：① 女性患者；② 術前經超聲引導下穿刺活檢證實為原發性浸潤性導管癌并接受NACT的患者；③ 分子分型為HER2、ER和PR均陽性患者和HER2陽性、ER和PR陰性患者；④ NACT方案為化學藥物治療聯合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗靶向治療；⑤ 美國東部腫瘤協作組提出的功能狀態評分0～1分；⑥ 臨床資料完整。排除標準：① HER2陰性患者；② 妊娠期或哺乳期患者；③ 未行NACT患者；④ 合并其他惡性腫瘤患者；⑤ 炎性乳腺癌患者；⑥ 遠處轉移患者。所有患者均知情同意。本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審核。
1.2 收集資料
1.2.1 指標
患者的年齡、乳腺癌家族史；腫瘤組織學分級、臨床分期（T分期、TNM分期）、Ki-67、ER、PR、中性粒細胞-淋巴細胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、淋巴細胞-單核細胞比率（lymphocyte-monocyte ratio，LMR）；是否行保乳手術、是否行前哨淋巴結活檢術及有無淋巴結轉移；Miller-Payne（MP）系統分級、臨床療效、NACT后淋巴結反應、pCR。
1.2.2 指標的判斷標準
① 年齡根據平均年齡結合國內外多項研究中報道，以50歲作為截斷值[6]。② 臨床分期依據美國腫瘤聯合會乳腺癌TNM分期標準（第8版，2017）。③ Ki-67、ER、PR表達狀態采用免疫組織化學染色方法評估[6]，Ki-67低于最佳截斷值為低表達，反之為高表達。④ HER2狀態采用免疫組織化學染色和熒光原位雜交評估。⑤ 采用MP系統分級[7]進行NACT后病理評估。 ⑥ 在NACT期間，每2個周期治療后使用乳腺超聲和磁共振成像評估，NACT后的臨床療效采用實體腫瘤臨床療效評價標準（response evaluation criteria in solidtumors，RECIST）1.1版[8]進行評估，分為疾病進展（progressive disease，PD）、疾病穩定（stable disease，SD）和部分緩解（partial response，PR）。⑦ NACT后有淋巴結反應表現為淋巴結中癌細胞退變，被膠原化、纖維化組織或組織細胞代替。⑧ Ki-67、LMR和NLR的最佳截斷值采用受試者操作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線計算。⑨ pCR定義為ypT0/isypN0，即經NACT后，術后石蠟病理檢查示原發灶及腋窩淋巴結均無乳腺浸潤性癌細胞成分，但允許乳腺內有導管內癌的成分存在，以此評估患者NACT療效[9]。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析。分類資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，等級資料組間比較采用秩和檢驗。通過二分類logistic回歸分析NACT后療效的影響因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究共收集到2019年1月至2021年7月期間西南醫科大學附屬醫院收治的符合本研究入組條件的TPBC和HER2過表達型乳腺癌患者105例，其中TPBC 57例，HER2過表達型乳腺癌48例；pCR者50例、非pCR者55例（TPBC患者中pCR者16例，非pCR者41例；HER2過表達型患者中pCR者34例，非pCR者14例）。經過ROC曲線（圖1）分析Ki-67、NLR及LMR 3個指標的最佳截斷值分別為25%、2.77及6.5。
圖1
示Ki-67、NLR及LMR 3個指標的ROC曲線
2.1 TPBC患者與HER2過表達型乳腺癌患者臨床病理學特征的差別
結果見表1。從表1可見，與TPBC患者比較，HER2過表達型乳腺癌患者中MP系統分級4～5級、臨床療效評估為PR、達pCR、NLR >2.77者占比均更高（均P<0.05），二者在其他特征如年齡、乳腺癌家族史、組織學分級、T和TNM分期、Ki-67表達、LMR、前哨淋巴結活檢、淋巴結轉移、保乳手術及NACT后淋巴結反應方面比較差異無統計學意義（P>0.05）。
表1
TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者臨床病理學特征比較結果［例（%） ］
2.2 NACT后結果為非pCR與pCR患者的臨床病理學特征比較結果
NACT療效為非pCR和pCR患者的臨床病理學特征比較結果見表2。2組患者在T分期、Ki-67表達、NLR及ER和PR狀態方面比較差異有統計學意義（P<0.05）。將單因素分析有統計學意義的指標以及結合與臨床有關的特征指標進行logistic回歸多因素分析，結果見表3，T分期越晚、Ki-67低表達、NLR越低、ER和PR狀態陽性者在NACT后不易達到pCR（P<0.05）。
表2
非pCR與pCR患者臨床病理學特征比較結果［例（%） ］
表3
影響NACT療效達pCR的多因素分析結果
3 討論
3.1 NACT的應用
目前，NACT已成為局部晚期乳腺癌的首選治療方式，根據臨床病理特征預測乳腺癌患者NACT的治療反應對個體化治療方案的制定極為重要。有研究[10]表明，接受NACT后達到pCR的患者較未達到 pCR 的患者無病生存時間及總生存時間顯著延長，pCR已逐漸成為臨床判斷預后的重要指標，但并非所有乳腺癌患者都能在NACT后達到pCR，部分患者可能在治療過程中出現病情進展甚至失去手術機會，因此如何在臨床實踐中根據NACT療效選擇并優化NACT策略，對改善治療結局值得研究。
3.2 NACT方案的選擇
HER2在20%~30%的乳腺癌中過度表達和基因擴增，為細胞提供強大的增殖和抗凋亡信號[2, 11]。曲妥珠單抗是抗HER2的單克隆抗體，阻斷癌細胞的生長，還可以刺激身體自身的免疫細胞去摧毀癌細胞。在NSABP B-31試驗[12]中發現，曲妥珠單抗的使用降低了HER2陽性乳腺癌患者所有亞型的復發風險；NOAH研究[13]證實了NACT聯合曲妥珠單抗可使HER2陽性乳腺癌患者獲得更高的pCR率；NeoSphere研究[14]表明，雙靶治療能進一步提高HER2陽性乳腺癌患者的pCR率。本研究中入組患者NACT方案均為雙靶向藥物聯合化學藥物。
3.3 TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者的臨床病理學特征的差異
TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者雖均為HER2陽性表達，但二者在臨床病理學特征方面是否有差異以及對NACT療效是否有影響？本研究對此分析的結果發現，與TPBC患者比較，HER2過表達型乳腺癌患者中NLR >2.77、MP系統分級4～5級、臨床療效評估為PR、術后病理評估為pCR者占比均更高（P<0.05），NACT后有淋巴結反應者占比更低（P<0.05）。此結果提示，二者在部分臨床病理學特征方面有差異，體現出對NACT的反應不同，為TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者采用個體化治療方案提供了一定的參考依據。
3.4 影響pCR結果的因素分析
雖然本研究中從TPBC與HER2過表達型乳腺癌患者的臨床病理學特征對比研究中體現出二者在部分臨床病理學特征方面有較大不同，發現腫瘤大小（T分期）、Ki-67、NLR、ER狀態和PR狀態對NACT的療效會有影響，本研究對其進行了分析。
3.4.1 Ki-67
Ki-67是細胞增殖的標志物，是一種在細胞周期所有階段（除外G0期）表達的特異性核抗原，與患者預后相關[15]。有薈萃分析[16]結果顯示，NACT前Ki-67表達狀態是乳腺癌患者NACT后pCR的預測因子，并且無論乳腺癌分子分型、pCR的定義和Ki-67的臨界點如何，高表達Ki-67患者更易達到pCR。在本研究中的多因素分析結果發現，接受NACT前Ki-67高表達，NACT后患者越容易達到 pCR（OR=0.102，P=0.003），與文獻[16]報道結論基本一致。分析其原因可能與增殖活躍的腫瘤細胞對化學藥物更敏感有關[17]。
3.4.2 NLR和LMR
腫瘤的發生及發展與炎癥反應密切相關，炎癥反應可促進腫瘤細胞的發生、發展，機體全身炎癥反應可引起中性粒細胞、淋巴細胞等血液炎癥指標的異常[18]。在本研究中的多因素分析結果發現，接受NACT前外周血NLR越高，NACT后患者越容易達到pCR（OR=0.275，P=0.021），但未發現外周血炎癥指標LMR與NACT療效有關（P=0.242），這與文獻[19]報道的結果有差異。分析其原因可能由于樣本量或者研究方法不同造成，還需進一步驗證。
3.4.3 腫瘤大小
在本研究中的多因素分析結果發現，NACT前T分期越晚即腫瘤越大，接受NACT后越不容易獲得pCR，分析其可能原因為腫瘤越小，侵襲性越弱，生長速度越慢，此時使用化學藥物治療的效果更好[20]。
3.4.4 激素受體
有文獻[21]報道，由于激素受體陽性的乳腺癌患者往往對化學藥物治療不敏感，無論給予何種方案，激素受體陰性的乳腺癌患者在NACT中可獲得相對較高的pCR率。在本研究中也發現，激素受體陰性的HER2過表達型乳腺癌患者較TPBC患者的pCR率更高（70.8%比28.1%，P<0.05），并且多因素分析結果也顯示，ER、PR陽性患者較陰性患者更不易達到pCR（P<0.05），即提示HER2過表達型乳腺癌患者較TPBC接受NACT更能獲益。可能原因是，HER2過表達的乳腺癌具有高度異質性，激素受體的共同表達可能部分解釋了這種異質性[22]。通過下一代測序確定的基因組異質性將HER2陽性乳腺癌分離為至少2個主要的臨床不同實體[23]，這種基因組異質性對HER2靶向治療的敏感性有重大影響[24]。ER和HER2途徑之間復雜的分子雙向串聯可能會延續腫瘤的生長和生存，HER2可能導致ER基因組活性增強和雌激素依賴性降低[25-26]。激素受體的高表達會削弱曲妥珠單抗的療效[27]；當HER2陽性腫瘤共表達激素受體時pCR率明顯降低[28]。
從本研究結果看，NACT前激素受體狀態、外周血NLR、Ki-67表達、T分期與HER2陽性乳腺癌患者接受NACT的療效有關，體現在NACT前激素受體陽性、NLR低和Ki-67低表達、T分期越晚者NACT的療效越差，不易達到pCR，其對預判HER2陽性乳腺癌患者是否接受NACT有一定的參考價值。但本研究結論也需要謹慎看待，因為本研究有一定的局限性，如樣本量較小，未討論各影響因素與預后的關系，未來需積累更多病例來探討對于TPBC和激素受體陰性的HER2過表達型乳腺癌患者采取的個體化治療策略與方法。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡鶯菡和鄧建負責論文選題、數據分析及論文撰寫；吳云秋負責文獻收集和資料與數據的提取；權毅對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審批（批文編號：KY2022246）。
