引用本文： 葉啟發, 王洪昱, 羅軍, 劉忠忠. KLF2在肝臟疾病中作用的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(11): 1516-1521. doi: 10.7507/1007-9424.202206008 復制
Kruppel樣因子2（Kruppel-like factor 2，KLF2）是鋅指轉錄因子家族的成員之一[1]，在肺臟中高度表達，也存在于紅細胞、淋巴和其他組織中[2]，主要由血管內皮細胞表達，可以調節多個血管內皮保護基因的表達[3]，與KLF4一起協同維持正常內皮細胞功能以及成年血管完整性[4-6]，是保證血管完整性的關鍵調節劑[7]，并可改善促血管生成細胞的新血管形成能力。同時，KLF2還參與血管內皮細胞的代謝調節[8]，抑制內皮細胞代謝和凋亡[9]。最新研究發現，KLF2參與了內皮細胞向間充質細胞轉化、內皮細胞向造血細胞轉化[10-12]等多個過程，是各種細胞類型中激活、分化和遷移過程的關鍵調節因子[13]。
到目前為止，大部分研究認為，源自血液的層流流體剪切應力是觸發和維持內皮細胞KLF2表達的主要生理刺激[14-16]，這種流體剪切應力可能受到ATP釋放的誘導[17]，隨后抑制內皮細胞的葡萄糖攝取，并減少內皮細胞中線粒體的相對數量。在肝臟中，KLF2主要通過調節肝竇內皮細胞胞（liver sinusoidalendo thelial cell，LSEC）的功能影響肝臟內環境，從而保護和維持肝臟正常生理功能。本綜述闡述了KLF2參與肝臟疾病發病機制的最新研究進展和藥物開發，意在為臨床上肝臟疾病的治療提供新的思路。
1 KLF2在肝臟疾病中的作用
1.1 KLF2在肝移植缺血再灌注中的作用
在近年來，肝移植被認為是晚期嚴重肝疾病患者最有效的治療方法[18-19]。缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）是構成原位肝移植術后并發癥和死亡的重要原因[20]。肝臟IRI主要涉及兩個階段[21-22]，第一個階段為能量短缺引起細胞損傷的缺血階段；另一個是活性氧自由基過量激活誘導的再灌注損傷加重階段[23]。
熱缺血階段可以抑制KLF2的血管保護功能，下調KLF2在肝內的表達，從而抑制內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthasee，eNOS）激活[24]，減少釋放血管舒張劑一氧化氮（nitric oxide，NO）[25]，同時減弱血管舒張能力和內皮細胞屏障功能，激活白細胞浸潤、氧化應激和細胞死亡[26-27]，導致肝臟血管內阻力增加和肝臟炎癥。需要注意的是，KLF2調節eNOS活性并不是通過典型的磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/eNOS通路，而是促進eNOS偶聯的重要輔助因子四氫生物喋呤的生成，以及降低谷胱甘肽的氧化，這種分子機制可能受到NF-E2相關因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，NrF2）的調控。在體外實驗中，KLF2可以通過上調干擾素調節因子4和組蛋白去乙酰化酶7的表達，從而抑制神經元細胞的缺血缺氧損傷[28]。
再灌注階段時LSEC損傷是發生移植物衰竭的始發事件[29]。研究顯示，LSEC可以調節血管緊張度，抑制肝臟炎癥和血栓形成，在維持肝穩態方面具有重要作用[30]。KLF2可通過誘導血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）[24, 31]，從而抑制促炎細胞因子的釋放，并減少LSEC凋亡和死亡[32-34]，見圖1。此外，LSEC自噬是影響IRI發展的重要因素[35-36]，而KLF2過表達時與活化的混合譜系激酶結構域樣蛋白相互作用可以增強自噬[37-39]，抑制氧化應激，進而維持內皮細胞表型，減輕IRI損傷[36, 40]。但由于LSEC不能重新激活自噬，可能導致自噬體積累，從而引發自噬體與溶酶體融合，最終導致微血管功能障礙和細胞死亡[41]，因此，如何有效地促進自噬并防止自噬體積累導致的細胞死亡還需進一步的研究。筆者團隊發現，在器官保存和機械灌注過程中，層流剪切應力、藥物（他汀類藥物）等可以誘導KLF2表達，下調血管細胞黏附分子1和 E-選擇素（E-selectin）的表達，從而減弱肝臟和腎臟的IRI[42-43]。
圖1
示KLF2作用機制
有研究[44-45]指出，在KLF2的上游通路中，micro-RNA-128-3p可以通過靶向去乙酰化酶-1（histone deacetylase-1）促進細胞氧化應激，從而加重肝臟再灌注損傷。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）AF131217.1為microRNA-128-3p的競爭性內源RNA，而敲除AF131217.1后，KLF2的表達受到抑制[46]。這提示KLF2改善IRI的作用可能與microRNA-128-3p有關。
1.2 KLF2在肝硬化中的作用
KLF2在他汀類藥物治療肝硬化和門靜脈高壓中起到關鍵作用[47-48]。在肝硬化體內體外模型中，門靜脈高壓促使細胞內血管保護性轉錄因子KLF2的高度表達，激活其下游轉錄程序 ［如eNOS、血栓調節蛋白（endothelial thrombomodulin，TM）和c型利鈉肽］，進而改善肝硬化中血管功能障礙和肝纖維化[49]；肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）是門靜脈高壓發病的核心，KLF2可以直接抑制HSC的激活[48]，減少隨后的纖維化，保護肝臟，也可以間接激活NrF2、顯著改善HSC內皮損傷和門靜脈高壓[50]。重要的是，KLF2還可以通過KLF2-NO-cGMP旁分泌機制顯著抑制LSEC的增殖、遷移和血管形成間接保護肝臟[51]，以防止正常肝臟肝硬化[14]。
最新研究發現，在肝硬化患者的十二指腸中已經存在新血管形成過程，這種新血管的生長與KLF2、血管內皮生長因子、促血管生成素2和HO-1的表達增強有關[52]，而這種血管重塑對增加肝內抵抗力起重要作用，可能是門靜脈高壓癥的重要治療新靶標。綜上所述，肝硬化患者中 KLF2表達的顯著增加，可能是一種內皮代償機制，通過直接或間接的方式調節LSEC和HSC，同時促進血管保護因子表達，從而改善肝硬化中的微循環障礙，減輕肝臟纖維化并且降低門靜脈壓力。現有數據強烈表明炎癥反應是介導代償期肝硬化走向失代償和進一步器官損傷的中心病理機制[53]，但目前還沒有研究關注到KLF2是否在肝硬化病情發展中的炎癥反應和氧化應激中起到保護作用，這可能是防止代償期肝硬化走向失代償的新研究思路。
1.3 KLF2在肝脂肪變性中的作用
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）正迅速成為全球慢性肝病、肝硬化、肝功能失代償、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝移植的最常見病因[54]，表現出多種病理狀況，包括非酒精性脂肪變性（nonalcoholic steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis）和肝硬化[55]。KLF2主要在前脂肪細胞中表達，在成熟脂肪細胞中表達顯著降低，其通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ2（peroxisome proliferator-activated receptor γ 2，PPARγ2）啟動子的活性，從而抑制脂肪生成[56]。在動物實驗模型中，肝脂肪變性小鼠的肝臟KLF2表達增加，激活CD36促進肝脂肪變性[57]，CD36蛋白表達的增加是小鼠肝臟中存在的一種用于控制脂肪酸攝取的調節機制，KLF2-CD36的下游通路調節目前尚不明確。高膽固醇血癥引起的血脂異常是NAFLD的主要危險因素，在喂食高膽固醇飲食后，小鼠肝細胞脂肪變性并伴有炎癥細胞浸潤，心臟組織中的KLF2 mRNA水平高度下調[58]，但在肝臟內KLF2的表達情況，以及KLF2是否通過促進高膽固醇血癥進而導致NAFLD還有待進一步實驗探究。同時，KLF2可能通過調節脂肪酸的攝取影響脂肪變性，可為NAFLD和相關代謝性疾病或其他肝臟疾病提供新的研究思路。
1.4 KLF2在HCC中的作用
KLF2是一種腫瘤抑制因子，在HCC細胞中的表達降低[59]。有學者提出，KLF2可能通過抑制Hedgehog/Gli1信號通路和轉化生長因子-β/Smad信號傳導，進而抑制肝癌細胞的生長、遷移和轉移[60-62]。KLF2也可以誘導LSEC表達，并促進其分泌激活素A，抑制肝癌細胞的增殖[63]。同時，KLF2過表達引起HCC細胞周期停滯，誘導細胞凋亡[64]。但也有研究發現，HCC組織中，KLF2表達顯著上調，并通過正調控c-myc啟動子促進細胞增殖[61]。在纖維化肝臟中，KLF2可通過促進內皮細胞釋放NO來恢復靜止型HSC，從而改善侵襲性HCC的進展[40]。KLF2 參與T細胞發育，并調節恒定自然殺傷T細胞（invariant naztural killer T，iNKT）的遷移和分化[65]，而iNKT作為重要的免疫調節細胞，間接促進下游CD8+T細胞的激活，增強CD8+T細胞的抗腫瘤反應[66]。單細胞RNA測序的結果也顯示，與野生型小鼠的肝臟中的 CD8+T 細胞相比，HCC小鼠的腫瘤內 CD8+T 細胞中的 KLF2表達上調[67]，CD8+T細胞在抗腫瘤免疫反應中通過釋放細胞毒分子發揮特異性識別和殺傷腫瘤細胞的重要作用[68]。這些結果提示KLF2可能通過調節T細胞生長分化參與了HCC 的抗腫瘤免疫。
除此之外，lncRNA在腫瘤發生中起到了重要作用，其錯誤表達促進了腫瘤生長以及癌癥細胞的增殖和轉移。肝癌組織中lncRNA GHET1[64]、TUG1[69]、ANRIL[70]以及代謝酶ODC1[71]的表達顯著上調，這些基因可以通過表觀遺傳沉默KLF2從而促進細胞增殖，為HCC的診斷和治療提供了新的方向和思路。
2 藥理調控KLF2的表達治療肝臟疾病
目前已經有大量研究證明KLF2與多種肝臟疾病相關，故而通過藥理調控KLF2的表達可以達到治療肝臟疾病的目的。他汀類藥物是目前較為認可以及研究廣泛的藥物。在肝硬化的實驗模型中，他汀類藥物上調LSEC的KLF2轉錄程序，達到保護血管和抑制HSC失活的作用，從而改善了LSEC功能和肝纖維化[14, 48, 72-73]，提示這些藥物對治療肝臟疾病的內皮功能障礙具有較大潛力[50]。在器官冷保存溶液中添加辛伐他汀也可減輕移植大鼠肝臟中的內皮功能障礙[74]。在一份臨床報告中稱，氟伐他汀單藥治療可以減少丙型肝炎病毒（hepatits C virus，HCV）的復制[75]，但在其他臨床研究中并沒有觀察到相同的結果，后續研究發現，HO-1的表達有助于抑制HCV的復制[76]，而他汀類藥物通過KLF2依賴性機制誘導HO-1的表達[31]，部分解釋了他汀類藥物的抗病毒機制。需要注意的是，他汀類藥物依舊存在潛在的肝毒性風險，不過，根據現有的臨床數據，從長遠療效來看慢性肝臟疾病中使用他汀類藥物利大于弊[77]。
除此之外，水飛薊賓可通過KLF2途徑預防肝臟血竇充血、炎癥，也可以通過調節血管調節基因的表達來改善肝臟微循環[78]，進而保護肝臟免受IRI的侵害。西洛他唑也可以上調內皮細胞中KLF2的表達，增強NO和TM活性，起到保護血管內皮的作用[79]。不過相關研究還有待進一步探索論證。
在HCC治療中，納米脂質體C6-神經酰胺（nanoliposome C6-ceramide，LipC6）顯著抑制KLF2的表達，從而影響KLF2對T細胞免疫耐受的調節，例如調節鞘氨醇-1-磷酸受體1從而維持T細胞靜止、上調人叉頭框蛋白P3的表達誘導調節性T細胞發育等，LipC6聯合抗細胞毒T細胞相關抗原抗體協同有效激活抗HCC免疫反應，提示了一種有前景的新型治療HCC的策略[67]。此外，還有學者將辛伐他汀的納米顆粒靶向遞送至LSEC，激活KLF2-NO信號以抑制HSC活化，從而逆轉LSEC毛細血管化，改善纖維化HCC 進展，以提高患者生存率[40]。
3 小結與展望
KLF2作為血管內皮細胞的轉錄因子之一，可通過抗炎、抗血栓、抗氧化以及調控血管生成與舒張等多種途徑保護血管內皮，為急性慢性肝臟疾病的治療提供新的靶點和思路。但是對于KLF2相關分子調控機制、如何干預和調控氧化應激等病理生理過程，以及相關的藥物開發仍需要進一步研究和論證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：葉啟發、王洪昱負責文章的撰寫；劉忠忠負責文章內容的審閱及提出修改意見；羅軍負責文獻的補充查閱。
Kruppel樣因子2（Kruppel-like factor 2，KLF2）是鋅指轉錄因子家族的成員之一[1]，在肺臟中高度表達，也存在于紅細胞、淋巴和其他組織中[2]，主要由血管內皮細胞表達，可以調節多個血管內皮保護基因的表達[3]，與KLF4一起協同維持正常內皮細胞功能以及成年血管完整性[4-6]，是保證血管完整性的關鍵調節劑[7]，并可改善促血管生成細胞的新血管形成能力。同時，KLF2還參與血管內皮細胞的代謝調節[8]，抑制內皮細胞代謝和凋亡[9]。最新研究發現，KLF2參與了內皮細胞向間充質細胞轉化、內皮細胞向造血細胞轉化[10-12]等多個過程，是各種細胞類型中激活、分化和遷移過程的關鍵調節因子[13]。
到目前為止，大部分研究認為，源自血液的層流流體剪切應力是觸發和維持內皮細胞KLF2表達的主要生理刺激[14-16]，這種流體剪切應力可能受到ATP釋放的誘導[17]，隨后抑制內皮細胞的葡萄糖攝取，并減少內皮細胞中線粒體的相對數量。在肝臟中，KLF2主要通過調節肝竇內皮細胞胞（liver sinusoidalendo thelial cell，LSEC）的功能影響肝臟內環境，從而保護和維持肝臟正常生理功能。本綜述闡述了KLF2參與肝臟疾病發病機制的最新研究進展和藥物開發，意在為臨床上肝臟疾病的治療提供新的思路。
1 KLF2在肝臟疾病中的作用
1.1 KLF2在肝移植缺血再灌注中的作用
在近年來，肝移植被認為是晚期嚴重肝疾病患者最有效的治療方法[18-19]。缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）是構成原位肝移植術后并發癥和死亡的重要原因[20]。肝臟IRI主要涉及兩個階段[21-22]，第一個階段為能量短缺引起細胞損傷的缺血階段；另一個是活性氧自由基過量激活誘導的再灌注損傷加重階段[23]。
熱缺血階段可以抑制KLF2的血管保護功能，下調KLF2在肝內的表達，從而抑制內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthasee，eNOS）激活[24]，減少釋放血管舒張劑一氧化氮（nitric oxide，NO）[25]，同時減弱血管舒張能力和內皮細胞屏障功能，激活白細胞浸潤、氧化應激和細胞死亡[26-27]，導致肝臟血管內阻力增加和肝臟炎癥。需要注意的是，KLF2調節eNOS活性并不是通過典型的磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/eNOS通路，而是促進eNOS偶聯的重要輔助因子四氫生物喋呤的生成，以及降低谷胱甘肽的氧化，這種分子機制可能受到NF-E2相關因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，NrF2）的調控。在體外實驗中，KLF2可以通過上調干擾素調節因子4和組蛋白去乙酰化酶7的表達，從而抑制神經元細胞的缺血缺氧損傷[28]。
再灌注階段時LSEC損傷是發生移植物衰竭的始發事件[29]。研究顯示，LSEC可以調節血管緊張度，抑制肝臟炎癥和血栓形成，在維持肝穩態方面具有重要作用[30]。KLF2可通過誘導血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）[24, 31]，從而抑制促炎細胞因子的釋放，并減少LSEC凋亡和死亡[32-34]，見圖1。此外，LSEC自噬是影響IRI發展的重要因素[35-36]，而KLF2過表達時與活化的混合譜系激酶結構域樣蛋白相互作用可以增強自噬[37-39]，抑制氧化應激，進而維持內皮細胞表型，減輕IRI損傷[36, 40]。但由于LSEC不能重新激活自噬，可能導致自噬體積累，從而引發自噬體與溶酶體融合，最終導致微血管功能障礙和細胞死亡[41]，因此，如何有效地促進自噬并防止自噬體積累導致的細胞死亡還需進一步的研究。筆者團隊發現，在器官保存和機械灌注過程中，層流剪切應力、藥物（他汀類藥物）等可以誘導KLF2表達，下調血管細胞黏附分子1和 E-選擇素（E-selectin）的表達，從而減弱肝臟和腎臟的IRI[42-43]。
圖1
示KLF2作用機制
有研究[44-45]指出，在KLF2的上游通路中，micro-RNA-128-3p可以通過靶向去乙酰化酶-1（histone deacetylase-1）促進細胞氧化應激，從而加重肝臟再灌注損傷。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）AF131217.1為microRNA-128-3p的競爭性內源RNA，而敲除AF131217.1后，KLF2的表達受到抑制[46]。這提示KLF2改善IRI的作用可能與microRNA-128-3p有關。
1.2 KLF2在肝硬化中的作用
KLF2在他汀類藥物治療肝硬化和門靜脈高壓中起到關鍵作用[47-48]。在肝硬化體內體外模型中，門靜脈高壓促使細胞內血管保護性轉錄因子KLF2的高度表達，激活其下游轉錄程序 ［如eNOS、血栓調節蛋白（endothelial thrombomodulin，TM）和c型利鈉肽］，進而改善肝硬化中血管功能障礙和肝纖維化[49]；肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）是門靜脈高壓發病的核心，KLF2可以直接抑制HSC的激活[48]，減少隨后的纖維化，保護肝臟，也可以間接激活NrF2、顯著改善HSC內皮損傷和門靜脈高壓[50]。重要的是，KLF2還可以通過KLF2-NO-cGMP旁分泌機制顯著抑制LSEC的增殖、遷移和血管形成間接保護肝臟[51]，以防止正常肝臟肝硬化[14]。
最新研究發現，在肝硬化患者的十二指腸中已經存在新血管形成過程，這種新血管的生長與KLF2、血管內皮生長因子、促血管生成素2和HO-1的表達增強有關[52]，而這種血管重塑對增加肝內抵抗力起重要作用，可能是門靜脈高壓癥的重要治療新靶標。綜上所述，肝硬化患者中 KLF2表達的顯著增加，可能是一種內皮代償機制，通過直接或間接的方式調節LSEC和HSC，同時促進血管保護因子表達，從而改善肝硬化中的微循環障礙，減輕肝臟纖維化并且降低門靜脈壓力。現有數據強烈表明炎癥反應是介導代償期肝硬化走向失代償和進一步器官損傷的中心病理機制[53]，但目前還沒有研究關注到KLF2是否在肝硬化病情發展中的炎癥反應和氧化應激中起到保護作用，這可能是防止代償期肝硬化走向失代償的新研究思路。
1.3 KLF2在肝脂肪變性中的作用
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）正迅速成為全球慢性肝病、肝硬化、肝功能失代償、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝移植的最常見病因[54]，表現出多種病理狀況，包括非酒精性脂肪變性（nonalcoholic steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis）和肝硬化[55]。KLF2主要在前脂肪細胞中表達，在成熟脂肪細胞中表達顯著降低，其通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ2（peroxisome proliferator-activated receptor γ 2，PPARγ2）啟動子的活性，從而抑制脂肪生成[56]。在動物實驗模型中，肝脂肪變性小鼠的肝臟KLF2表達增加，激活CD36促進肝脂肪變性[57]，CD36蛋白表達的增加是小鼠肝臟中存在的一種用于控制脂肪酸攝取的調節機制，KLF2-CD36的下游通路調節目前尚不明確。高膽固醇血癥引起的血脂異常是NAFLD的主要危險因素，在喂食高膽固醇飲食后，小鼠肝細胞脂肪變性并伴有炎癥細胞浸潤，心臟組織中的KLF2 mRNA水平高度下調[58]，但在肝臟內KLF2的表達情況，以及KLF2是否通過促進高膽固醇血癥進而導致NAFLD還有待進一步實驗探究。同時，KLF2可能通過調節脂肪酸的攝取影響脂肪變性，可為NAFLD和相關代謝性疾病或其他肝臟疾病提供新的研究思路。
1.4 KLF2在HCC中的作用
KLF2是一種腫瘤抑制因子，在HCC細胞中的表達降低[59]。有學者提出，KLF2可能通過抑制Hedgehog/Gli1信號通路和轉化生長因子-β/Smad信號傳導，進而抑制肝癌細胞的生長、遷移和轉移[60-62]。KLF2也可以誘導LSEC表達，并促進其分泌激活素A，抑制肝癌細胞的增殖[63]。同時，KLF2過表達引起HCC細胞周期停滯，誘導細胞凋亡[64]。但也有研究發現，HCC組織中，KLF2表達顯著上調，并通過正調控c-myc啟動子促進細胞增殖[61]。在纖維化肝臟中，KLF2可通過促進內皮細胞釋放NO來恢復靜止型HSC，從而改善侵襲性HCC的進展[40]。KLF2 參與T細胞發育，并調節恒定自然殺傷T細胞（invariant naztural killer T，iNKT）的遷移和分化[65]，而iNKT作為重要的免疫調節細胞，間接促進下游CD8+T細胞的激活，增強CD8+T細胞的抗腫瘤反應[66]。單細胞RNA測序的結果也顯示，與野生型小鼠的肝臟中的 CD8+T 細胞相比，HCC小鼠的腫瘤內 CD8+T 細胞中的 KLF2表達上調[67]，CD8+T細胞在抗腫瘤免疫反應中通過釋放細胞毒分子發揮特異性識別和殺傷腫瘤細胞的重要作用[68]。這些結果提示KLF2可能通過調節T細胞生長分化參與了HCC 的抗腫瘤免疫。
除此之外，lncRNA在腫瘤發生中起到了重要作用，其錯誤表達促進了腫瘤生長以及癌癥細胞的增殖和轉移。肝癌組織中lncRNA GHET1[64]、TUG1[69]、ANRIL[70]以及代謝酶ODC1[71]的表達顯著上調，這些基因可以通過表觀遺傳沉默KLF2從而促進細胞增殖，為HCC的診斷和治療提供了新的方向和思路。
2 藥理調控KLF2的表達治療肝臟疾病
目前已經有大量研究證明KLF2與多種肝臟疾病相關，故而通過藥理調控KLF2的表達可以達到治療肝臟疾病的目的。他汀類藥物是目前較為認可以及研究廣泛的藥物。在肝硬化的實驗模型中，他汀類藥物上調LSEC的KLF2轉錄程序，達到保護血管和抑制HSC失活的作用，從而改善了LSEC功能和肝纖維化[14, 48, 72-73]，提示這些藥物對治療肝臟疾病的內皮功能障礙具有較大潛力[50]。在器官冷保存溶液中添加辛伐他汀也可減輕移植大鼠肝臟中的內皮功能障礙[74]。在一份臨床報告中稱，氟伐他汀單藥治療可以減少丙型肝炎病毒（hepatits C virus，HCV）的復制[75]，但在其他臨床研究中并沒有觀察到相同的結果，后續研究發現，HO-1的表達有助于抑制HCV的復制[76]，而他汀類藥物通過KLF2依賴性機制誘導HO-1的表達[31]，部分解釋了他汀類藥物的抗病毒機制。需要注意的是，他汀類藥物依舊存在潛在的肝毒性風險，不過，根據現有的臨床數據，從長遠療效來看慢性肝臟疾病中使用他汀類藥物利大于弊[77]。
除此之外，水飛薊賓可通過KLF2途徑預防肝臟血竇充血、炎癥，也可以通過調節血管調節基因的表達來改善肝臟微循環[78]，進而保護肝臟免受IRI的侵害。西洛他唑也可以上調內皮細胞中KLF2的表達，增強NO和TM活性，起到保護血管內皮的作用[79]。不過相關研究還有待進一步探索論證。
在HCC治療中，納米脂質體C6-神經酰胺（nanoliposome C6-ceramide，LipC6）顯著抑制KLF2的表達，從而影響KLF2對T細胞免疫耐受的調節，例如調節鞘氨醇-1-磷酸受體1從而維持T細胞靜止、上調人叉頭框蛋白P3的表達誘導調節性T細胞發育等，LipC6聯合抗細胞毒T細胞相關抗原抗體協同有效激活抗HCC免疫反應，提示了一種有前景的新型治療HCC的策略[67]。此外，還有學者將辛伐他汀的納米顆粒靶向遞送至LSEC，激活KLF2-NO信號以抑制HSC活化，從而逆轉LSEC毛細血管化，改善纖維化HCC 進展，以提高患者生存率[40]。
3 小結與展望
KLF2作為血管內皮細胞的轉錄因子之一，可通過抗炎、抗血栓、抗氧化以及調控血管生成與舒張等多種途徑保護血管內皮，為急性慢性肝臟疾病的治療提供新的靶點和思路。但是對于KLF2相關分子調控機制、如何干預和調控氧化應激等病理生理過程，以及相關的藥物開發仍需要進一步研究和論證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：葉啟發、王洪昱負責文章的撰寫；劉忠忠負責文章內容的審閱及提出修改意見；羅軍負責文獻的補充查閱。
