引用本文： 蒲虹羽, 高硯春, 侯令密. 乳房切除術后放射治療在T1~2N1M0患者中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(10): 1395-1400. doi: 10.7507/1007-9424.202204061 復制
乳房切除術后放射治療（postmastectomy radiotherapy，PMRT）可顯著降低4枚及其以上腋窩淋巴結陽性乳腺癌患者的局部復發率和乳腺癌病死率[1]。然而在現代系統治療條件下，PMRT是否能改善1～3枚腋窩淋巴結陽性的早期乳腺癌患者的預后仍有爭議[2]。盡管臨床指南[3]和專家共識[4]已指出PMRT能降低T1～2N1M0患者局部復發率和乳腺癌相關死亡的風險，但為了避免過度治療，這些指南或共識仍建議臨床醫生對局部復發風險較低的患者不采用PMRT，卻未明確指出哪部分患者可以豁免，因而PMRT的適應證一直存在爭議。隨著新輔助化學藥物治療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）廣泛開展，PMRT決策又面臨著更大的挑戰。因此，筆者現就近年來PMRT在T1～2N1M0患者中的研究進展做一綜述，為PMRT的決策提供參考。
1 PMRT對預后的影響
近20年來，PMRT在T1～2N1M0乳腺癌患者中的應用在臨床工作中一直存在爭議。2014年早期乳腺癌試驗者協作組（Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group，EBCTCG）的薈萃分析[1] 結果顯示，在接受系統治療的1 313例有1～3枚病理淋巴結陽性乳腺癌患者中，接受PMRT較未接受PMRT顯著降低了患者的10年局部復發率（4.3%比21.0%，P<0.01）和20年乳腺癌特異性死亡率（41.5%比49.4%，P=0.01），此證據導致隨后發表的國際指南和臨床實踐[4-6]幾乎均明確推薦對T1～2N1M0患者實施PMRT。但近年來，隨著標準化的臨床方法和現代化的系統治療的廣泛應用，乳房手術后的局部復發率明顯降低，即使是未接受PMRT的T1～2N1早期乳腺癌患者，其10年局部復發率也明顯低于EBCTCG研究[1]中的結果 ［（4.0%～7.0%）比21.0%］[7-10]。2014年McBride等[11]對安德森癌癥中心的1 027例T1～2N1M0乳腺癌患者進行了回顧性分析發現，在早期隊列（1978–1997年）中，PMRT較未接受PMRT者能顯著降低5年局部復發率（3.4%比9.5%，P=0.028），然而在晚期隊列（2000–2007年）中未發現這種益處（4.2%比2.8%，P=0.48）。因此，在各種系統化綜合治療廣泛應用的新時代，EBCTCG研究[1]中的10年局部復發率的參考價值受到了臨床工作者的質疑[12-13]。
近年的一些研究[7, 14-17]比較了接受或未接受PMRT對T1～2N1乳腺癌患者的預后，多數研究[7, 15-17]證明PMRT能顯著改善這些患者的局部復發，即使現代系統治療取得飛速進展，這種益處仍十分突出，但是除了Vohra等[16]的研究外，其他幾項研究結果均顯示PMRT對生存改善并不顯著。
從目前的研究結果看，隨著系統治療的進步和臨床證據的積累，對T1～2N1乳腺癌患者，PMRT的臨床獲益存在差異，即PMRT的生存獲益不如其對局部復發情況的改善顯著，分析其原因可能是，局部復發情況的改善并不會等比例地轉化為生存獲益，而是根據遠處復發風險和內在的放射治療敏感性在不同亞組之間的變化；此外，可能是因為大多數研究的隨訪時間較短、樣本量不夠，因而未能發現其生存獲益，因為在EBCTCG研究[1]中經過對大樣本患者的長期隨訪觀察到了乳腺癌病死率顯著降低。綜合而言，對于1～3枚腋窩淋巴結陽性的T1～2乳腺癌患者，PMRT是否能改善其預后可能需要長期隨訪的前瞻性隨機對照試驗證據來解答。
2 PMRT的風險分層
1～3枚腋窩淋巴結陽性的T1～2乳腺癌患者具有異質性，局部復發的絕對風險和PMRT的生存獲益在其中差異顯著[14]，對此常規采用PMRT會使個別患者接受過度治療。2016年美國臨床腫瘤學會對關于PMRT使用的聯合指南[3]進行了更新，強調雖然有證據顯示PMRT能降低1～3枚腋窩淋巴結陽性T1～2乳腺癌患者的復發和死亡風險，但在部分T1～2N1患者中，其局部復發風險非常低，即使追加了PMRT，其生存獲益也非常有限，因此不推薦PMRT作為常規使用。此外，2017年圣加侖國際專家共識[4]建議，對于1～3枚腋窩淋巴結陽性、生物學和組織學特征良好的T1～2乳腺癌患者，可以考慮不接受PMRT。可見，確定風險因素對于識別受益于PMRT的早期患者至關重要。目前已有許多研究確定了一系列影響T1～2N1乳腺癌患者預后的危險因素并根據相關危險因素對患者進行了風險分層，用以指導PMRT決策。
2.1 基于腫瘤生物學指導PMRT決策
Wang等[18]回顧性分析了1 986例T1～2N1M0患者的資料發現，年齡≤40歲、乳房腫瘤位于內側象限、腋窩淋巴結陽性數目2～3枚和美國癌癥聯合委員會第8版分期Ⅰb～Ⅲa期是未接受PMRT患者局部復發率的危險因素，同時年齡≤40歲、乳房腫瘤位于內側象限和分期Ⅰb～Ⅲa期也是腫瘤遠處轉移的危險因素，盡管淋巴血管浸潤對預測遠處轉移未顯示有統計學意義的價值（P=0.07），但呈現出有價值的趨勢；根據確定的此5項危險因素計算復發評分，根據評分結果進一步將未接受PMRT的患者分為低、中、高風險組，結果發現此3組的5年局部復發率（2.5%比5.4%比16.2%）和遠處轉移率（4.9%比8.4%比18.6%）依次增高，差異有統計學意義（P＜0.01），但只有高風險組受益于PMRT，其局部復發率 ［HR=0.23，95%CI （0.11，0.49），P＜0.01］和遠處轉移率 ［HR=0.63，95%CI（0.40，0.99），P=0.04］均顯著降低，并且無病生存率 ［HR=0.55，95%CI（0.36，0.83），P＜0.01］和總生存率 ［HR=0.48，95%CI （0.25，0.93），P=0.03］也顯著提高。此研究結果提示，低復發風險的T1～2N1M0患者可以考慮實施PMRT。
同時，研究者們[19-21]還開發了一系列預后風險分層模型，用以識別可以從PMRT中獲益的患者。如Tang等[19]利用中國11家醫院的4 869例pT1～2N1乳腺癌患者的資料開發了一個預測總生存率的列線圖，首先經過分析確定患者年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、是否有淋巴血管浸潤、陽性淋巴結比率以及雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2狀態為總生存率的預后影響因素，根據此構建的列線圖得分將整個患者隊列分為低危、中危、高危3個風險組，結果發現，PMRT能明顯改善中危組 ［HR=0.54，95%CI （0.39，0.74），P<0.01］和高危組 ［HR=0.52，95%CI （0.32，0.82），P<0.01］患者的總生存率，但低危組患者的總生存率未得到顯著提高 ［HR=0.87，95%CI （0.39，1.93），P=0.73］。此項研究結果提示，建議對具有良好預后特征的的低危患者放棄PMRT。
按常規理論，PMRT對高危患者更有益，但PMRT對低風險患者是否能更加獲益有研究者對此進行了研究，如Zhao等[17]回顧了國內840例T1～2N1M0女性乳腺癌患者的資料，多變量分析結果提示，腫瘤大小≥4 cm，雌激素受體和孕激素受體陰性、術前高中性粒細胞與淋巴細胞比率以及低中性粒細胞與單核細胞比率是其局部復發率的危險因素，并且后3個因素也被確定為遠處轉移的危險因素，根據以上確認的危險因素將患者劃分為高風險（≥2個危險因素）和低風險（0～1個危險因素）亞組，生存分析結果顯示，無論是高風險還是低風險患者，接受PMRT者的5年局部無復發生存率均高于未接受PMRT者（高風險：94.5%比78.2%，P=0.01；低風險：97.0%比94.3%，P＜0.01）。該研究結果提示，PMRT的益處不僅僅限于高風險患者，對于低風險患者來說，PMRT也可以顯著降低乳腺癌局部復發的風險。此研究結果與2016年的聯合指南[3]的觀點有一定的出入，低風險患者是否進行PMRT這一問題可能需要被重新引起重視。
2.2 基于腫瘤基因學指導PMRT決策
隨著商用多基因檢測被逐漸采用，臨床工作者開始思考多基因檢測在指導輔助放射治療決策方面的潛在用途。其中以21基因復發評分的討論最為廣泛[22-24]。Mamounas等[22]認為PMRT能使高復發評分的女性乳腺癌患者的局部復發率和生存率獲益。與之相反，Goodman等[23]報道，在低復發評分乳腺癌患者中PMRT可延長總生存期，但對于中、高復發評分乳腺癌患者未發現總生存期獲益，因此提出，與PMRT相關的較長生存期僅局限于低復發評分的乳腺癌患者，對即使低風險的女性乳腺癌患者也不能忽視PMRT。然而Zhang等[24]的研究中發現復發評分根本無法區分能否受益于PMRT的患者。在2021年舉行的第17屆圣加侖國際乳腺癌會議[25]上，大多數（89%）專家組成員認為，以21基因復發評分為代表的基因組特征尚不能用于決定患者是否采用PMRT，也有部分（84%）成員認為也不能用于決定是否豁免PMRT。正在進行的TAILOR RT試驗[26]或許可以解答基因組分析是否可用于指導PMRT這一問題，該試驗由加拿大癌癥試驗組贊助，美國聯盟小組于2018年正式啟動，該試驗目前正對保留乳房或乳房切除術后區域淋巴結照射在1～3個腋窩淋巴結陽性、雌激素受體陽性腫瘤和低風險的Oncotype DX復發評分（<18分）的乳腺癌患者進行臨床研究，正期待其最終研究結果的發布，以指導PMRT的決策。上述結論得益于臨床工作者們認識上的進步以及個體化系統治療的努力。研究者們期望根據腫瘤生物學和基因學來篩選高危患者，在此過程中也確定了一些與預后相關的危險因素。回顧上述文獻可以發現，不同的研究選擇了不同的研究終點，結合了不同的危險因素制定了不同的選擇標準，其中最突出的危險因素是腫瘤大小、陽性淋巴結數量、組織學分級及是否有淋巴血管浸潤，同時基因組特征用于指導PMRT還未得到廣泛認可。由于缺少高水平的研究證據，關于PMRT在T1～2N1M0的患者中的適應證暫時還未得到統一。
盡管目前的分析結果表明，即使未接受PMRT，局部復發率已經很低，但關于評估PMRT益處的最合適的終點仍然存在爭議。有研究者[9]認為，總體復發風險可能是更合適的選擇，因為PMRT也可以預防疾病的遠處轉移，而不會在局部表現出臨床癥狀。也有研究者[19-20, 23]認為，總生存率是更為可靠的終點，因為它的評價更加客觀，也更能證明PMRT的價值。正在進行的SUPREMO試驗[27]招募了1 688例乳腺癌婦女（包括pT1～2N1M0患者），隨機分為PMRT組和非PMRT組，主要目的是確定接受PMRT的中等局部復發風險女性患者的總生存率，結果預計將在2023年更新，此項大型國際隨機對照試驗的結果可能有助于識別可以真正受益于PMRT的患者。
3 NACT后PMRT的決策
NACT作為局部晚期和炎性乳腺癌患者的標準治療方法，在早期乳腺癌中的應用也越來越廣泛，尤其是三陰性和人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌。回顧相關文獻發現，目前關于PMRT的研究中大多數排除了接受NACT的患者，但此類患者是否需要進行PMRT仍然是一個無法回避的問題。尤其是對于NACT后獲得病理完全緩解（complete pathologic response，pCR）或者病理腋窩淋巴結轉陰性（ypN0）的早期乳腺癌患者，PMRT是否有益亟需進一步探討。Mamounas等[28]對美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP）-18和B-27試驗進行了聯合分析，發現對于接受乳房切除術的早期乳腺癌患者（包括cT1～2N1期），NACT前的臨床腫瘤大小、臨床腋窩淋巴結狀態以及NACT后的病理淋巴結狀態（是否獲得ypN0）和乳腺癌的病理反應（是否達到pCR）都是10年局部復發率的危險影響因素，并且對于乳腺癌直徑≤5 cm的臨床腋窩淋巴結陽性患者，如果NACT后病理淋巴結仍為陽性，則其10年胸壁和區域淋巴結的復發率（分別為10.6%、6.4%）高于pCR患者（均為0%）。此研究結果表明，NACT后的原發灶和腋窩淋巴結的病理狀態也能夠指導PMRT的決策。由于缺乏大規模的前瞻性臨床試驗的證據，NACT后接受PMRT患者的選擇標準目前仍然存在爭議。
3.1 pCR的定義
手術后病理評估是NACT療效評估的重要手段，術后是否達到pCR對評價NACT的效果以及決定術后輔助治療方案具有重要的參考價值。但文獻報道中pCR定義的標準各異，如MD安德森癌癥中心[29]和國際乳腺癌協作組[30-31]將pCR定義為ypT0/isypN0，即乳腺癌的原發腫瘤和腋窩淋巴結均無浸潤癌殘留而允許非浸潤癌成分殘留。美國NSABP[28]則將pCR定義為ypT0/isypN0/N+，即僅考慮原發腫瘤有無浸潤性癌，而不考慮區域淋巴結情況。德國乳腺研究組[32]將pCR嚴格定義為ypT0/ypN0，即乳腺原發灶和區域淋巴結均無浸潤和非浸潤癌殘留。目前文獻關于pCR的標準采用以ypT0/isypN0居多，中國臨床腫瘤學會指南也建議將pCR定義為ypT0/isypN0。因此，對在本綜述中出現的pCR若如無特殊說明，均代表ypT0/isypN0。
3.2 ypN0患者的PMRT決策
對于臨床Ⅱ期乳腺癌患者，NACT后病理腋窩淋巴結仍為陽性患者局部復發的風險較高，加行PMRT可使患者獲益[3, 33-34]。但是對于NACT后實現ypN0的患者，PMRT的效果仍存在爭議。2020年程紅蓮等[35]對187例NACT和改良根治術后達到ypN0的臨床T1～2N1M0期乳腺癌患者進行了回顧性研究，結果顯示，PMRT對無病生存期（χ2=3.87，P=0.05）和無遠處轉移生存期（χ2=5.17，P=0.02）有顯著改善，但未改善局部無復發生存期（χ2=2.32，P=0.13）和總生存期（χ2=1.48，P=0.22）。相似地，2020年的另一項研究[36]試圖進一步評估PMRT是否對接受NACT和乳房切除術后達到ypN0的T1～2N1M0患者是否有益，結果發現，PMRT只對無復發生存有顯著改善 ［HR=0.41，95%CI （0.18，0.97），P=0.04］，即使經過傾向性得分匹配進行敏感性分析，這種益處仍然存在 ［HR=0.32，95%CI （0.12，0.91），P=0.03］。因此，該研究者認為，對于ypN0的T1～2N1M0患者，PMRT可能是必要的。2021年有研究者[37]對2004–2019年期間NACT后實現ypN0的Ⅰ～Ⅳ期乳腺癌患者的相關文獻進行了回顧，結果顯示，PMRT可降低所有NACT后ypN0患者的局部復發率 ［RR=0.38，95%CI （0.19，0.77），P＜0.01］，但對生存結果似乎沒有益處。從以上研究結果提示，實現ypN0的T1～2N1M0患者是否能從PMRT中獲益目前仍存爭議，各項研究結果之間相互矛盾。NSABP B51試驗[38]目前正在進行，該試驗正在研究PMRT在NACT后達到ypN0（不論乳房腫瘤是否達到pCR）的cT1～3N1M0乳腺癌患者中的作用，期待其研究結果能提供更高等級的前瞻性證據，以指導NACT后PMRT的決策。
3.3 pCR患者的PMRT決策
NACT和乳房切除術后獲得pCR的患者又應該如何選擇PMRT？McGuire等[29]報道了MD安德森癌癥中心的成果，該研究中重點研究了106例獲得pCR的臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者，中位隨訪時間為62個月，結果顯示，PMRT對Ⅰ～Ⅱ期患者的10年局部復發率幾乎沒有影響（2組的10年局部復發率均為0%）。Wang等[36]對48例NACT后出現pCR的T1～2N1M0患者進行了亞組分析，結果表明，PMRT對無復發生存無明顯作用 ［HR=0.22，95%CI （0.03，1.50），P=0.12］。以上研究發現，對于接受NACT和乳房切除術后獲得pCR的T1～2N1M0患者，可以考慮不實施PMRT但是在上述研究中獲得pCR患者病例數太少，這一結論可能存在局限性，PMRT是否能改善獲得pCR的T1～2N1M0患者預后這一問題的答案尚不清楚。
4 小結與展望
從本綜述了解到的近年來究結果提示，對于T1～2N1M0乳腺癌患者，即使輔助系統治療持續進展，仍能觀察到PMRT對于局部復發的顯著改善，但其生存獲益卻不盡人意。所以PMRT能否真正改善T1～2N1M0乳腺癌患者的預后仍然有待更深地研究。長期以來，臨床醫師一直傾向于對高危患者推薦PMRT，但最近也有部分研究[17, 23]顯示出PMRT對于低危患者的益處。因此，關于哪些患者能真正從PMRT中獲益迫切需要進行中的前瞻性研究的驗證，尤其是對于那些被劃分為中低復發風險的T1～2N1乳腺癌患者。隨著NACT越來越多地被運用于早期乳腺癌患者，NACT后PMRT的選擇逐漸成為該領域的又一研究熱點[39-42]。盡管原始腫瘤信息對PMRT的決策有顯著影響，但NACT后乳腺腫瘤和腋窩淋巴結的病理狀態也十分重要。所以，PMRT的決策應該根據NACT前的原始腫瘤特征和NACT后腫瘤的緩解情況共同制定。目前，NACT治療后選擇接受PMRT的適應證僅遵循回顧性研究[28-29, 33-36, 43-47]分析的建議，即PMRT的益處因腫瘤對NACT的反應而異：對于NACT后ypN+的T1～2N1M0患者接受PMRT十分必要，對于NACT后獲得pCR或實現ypN0的T1～2N1M0乳腺癌患者，其放射治療決策仍有爭議。一些正在進行中的臨床試驗[26, 27, 38]或許能提供一些關于T1～2N1M0乳腺癌患者PMRT決策的線索。盡管如此，PMRT的適應證仍需要不斷地更新和調整，但可以確定的是，對于具有異質性的T1～2N1M0患者，幾乎不可能得到一個統一的答案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：高硯春和侯令密選題設計、論文校審；蒲虹羽收集資料與撰寫論文。
乳房切除術后放射治療（postmastectomy radiotherapy，PMRT）可顯著降低4枚及其以上腋窩淋巴結陽性乳腺癌患者的局部復發率和乳腺癌病死率[1]。然而在現代系統治療條件下，PMRT是否能改善1～3枚腋窩淋巴結陽性的早期乳腺癌患者的預后仍有爭議[2]。盡管臨床指南[3]和專家共識[4]已指出PMRT能降低T1～2N1M0患者局部復發率和乳腺癌相關死亡的風險，但為了避免過度治療，這些指南或共識仍建議臨床醫生對局部復發風險較低的患者不采用PMRT，卻未明確指出哪部分患者可以豁免，因而PMRT的適應證一直存在爭議。隨著新輔助化學藥物治療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）廣泛開展，PMRT決策又面臨著更大的挑戰。因此，筆者現就近年來PMRT在T1～2N1M0患者中的研究進展做一綜述，為PMRT的決策提供參考。
1 PMRT對預后的影響
近20年來，PMRT在T1～2N1M0乳腺癌患者中的應用在臨床工作中一直存在爭議。2014年早期乳腺癌試驗者協作組（Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group，EBCTCG）的薈萃分析[1] 結果顯示，在接受系統治療的1 313例有1～3枚病理淋巴結陽性乳腺癌患者中，接受PMRT較未接受PMRT顯著降低了患者的10年局部復發率（4.3%比21.0%，P<0.01）和20年乳腺癌特異性死亡率（41.5%比49.4%，P=0.01），此證據導致隨后發表的國際指南和臨床實踐[4-6]幾乎均明確推薦對T1～2N1M0患者實施PMRT。但近年來，隨著標準化的臨床方法和現代化的系統治療的廣泛應用，乳房手術后的局部復發率明顯降低，即使是未接受PMRT的T1～2N1早期乳腺癌患者，其10年局部復發率也明顯低于EBCTCG研究[1]中的結果 ［（4.0%～7.0%）比21.0%］[7-10]。2014年McBride等[11]對安德森癌癥中心的1 027例T1～2N1M0乳腺癌患者進行了回顧性分析發現，在早期隊列（1978–1997年）中，PMRT較未接受PMRT者能顯著降低5年局部復發率（3.4%比9.5%，P=0.028），然而在晚期隊列（2000–2007年）中未發現這種益處（4.2%比2.8%，P=0.48）。因此，在各種系統化綜合治療廣泛應用的新時代，EBCTCG研究[1]中的10年局部復發率的參考價值受到了臨床工作者的質疑[12-13]。
近年的一些研究[7, 14-17]比較了接受或未接受PMRT對T1～2N1乳腺癌患者的預后，多數研究[7, 15-17]證明PMRT能顯著改善這些患者的局部復發，即使現代系統治療取得飛速進展，這種益處仍十分突出，但是除了Vohra等[16]的研究外，其他幾項研究結果均顯示PMRT對生存改善并不顯著。
從目前的研究結果看，隨著系統治療的進步和臨床證據的積累，對T1～2N1乳腺癌患者，PMRT的臨床獲益存在差異，即PMRT的生存獲益不如其對局部復發情況的改善顯著，分析其原因可能是，局部復發情況的改善并不會等比例地轉化為生存獲益，而是根據遠處復發風險和內在的放射治療敏感性在不同亞組之間的變化；此外，可能是因為大多數研究的隨訪時間較短、樣本量不夠，因而未能發現其生存獲益，因為在EBCTCG研究[1]中經過對大樣本患者的長期隨訪觀察到了乳腺癌病死率顯著降低。綜合而言，對于1～3枚腋窩淋巴結陽性的T1～2乳腺癌患者，PMRT是否能改善其預后可能需要長期隨訪的前瞻性隨機對照試驗證據來解答。
2 PMRT的風險分層
1～3枚腋窩淋巴結陽性的T1～2乳腺癌患者具有異質性，局部復發的絕對風險和PMRT的生存獲益在其中差異顯著[14]，對此常規采用PMRT會使個別患者接受過度治療。2016年美國臨床腫瘤學會對關于PMRT使用的聯合指南[3]進行了更新，強調雖然有證據顯示PMRT能降低1～3枚腋窩淋巴結陽性T1～2乳腺癌患者的復發和死亡風險，但在部分T1～2N1患者中，其局部復發風險非常低，即使追加了PMRT，其生存獲益也非常有限，因此不推薦PMRT作為常規使用。此外，2017年圣加侖國際專家共識[4]建議，對于1～3枚腋窩淋巴結陽性、生物學和組織學特征良好的T1～2乳腺癌患者，可以考慮不接受PMRT。可見，確定風險因素對于識別受益于PMRT的早期患者至關重要。目前已有許多研究確定了一系列影響T1～2N1乳腺癌患者預后的危險因素并根據相關危險因素對患者進行了風險分層，用以指導PMRT決策。
2.1 基于腫瘤生物學指導PMRT決策
Wang等[18]回顧性分析了1 986例T1～2N1M0患者的資料發現，年齡≤40歲、乳房腫瘤位于內側象限、腋窩淋巴結陽性數目2～3枚和美國癌癥聯合委員會第8版分期Ⅰb～Ⅲa期是未接受PMRT患者局部復發率的危險因素，同時年齡≤40歲、乳房腫瘤位于內側象限和分期Ⅰb～Ⅲa期也是腫瘤遠處轉移的危險因素，盡管淋巴血管浸潤對預測遠處轉移未顯示有統計學意義的價值（P=0.07），但呈現出有價值的趨勢；根據確定的此5項危險因素計算復發評分，根據評分結果進一步將未接受PMRT的患者分為低、中、高風險組，結果發現此3組的5年局部復發率（2.5%比5.4%比16.2%）和遠處轉移率（4.9%比8.4%比18.6%）依次增高，差異有統計學意義（P＜0.01），但只有高風險組受益于PMRT，其局部復發率 ［HR=0.23，95%CI （0.11，0.49），P＜0.01］和遠處轉移率 ［HR=0.63，95%CI（0.40，0.99），P=0.04］均顯著降低，并且無病生存率 ［HR=0.55，95%CI（0.36，0.83），P＜0.01］和總生存率 ［HR=0.48，95%CI （0.25，0.93），P=0.03］也顯著提高。此研究結果提示，低復發風險的T1～2N1M0患者可以考慮實施PMRT。
同時，研究者們[19-21]還開發了一系列預后風險分層模型，用以識別可以從PMRT中獲益的患者。如Tang等[19]利用中國11家醫院的4 869例pT1～2N1乳腺癌患者的資料開發了一個預測總生存率的列線圖，首先經過分析確定患者年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、是否有淋巴血管浸潤、陽性淋巴結比率以及雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2狀態為總生存率的預后影響因素，根據此構建的列線圖得分將整個患者隊列分為低危、中危、高危3個風險組，結果發現，PMRT能明顯改善中危組 ［HR=0.54，95%CI （0.39，0.74），P<0.01］和高危組 ［HR=0.52，95%CI （0.32，0.82），P<0.01］患者的總生存率，但低危組患者的總生存率未得到顯著提高 ［HR=0.87，95%CI （0.39，1.93），P=0.73］。此項研究結果提示，建議對具有良好預后特征的的低危患者放棄PMRT。
按常規理論，PMRT對高危患者更有益，但PMRT對低風險患者是否能更加獲益有研究者對此進行了研究，如Zhao等[17]回顧了國內840例T1～2N1M0女性乳腺癌患者的資料，多變量分析結果提示，腫瘤大小≥4 cm，雌激素受體和孕激素受體陰性、術前高中性粒細胞與淋巴細胞比率以及低中性粒細胞與單核細胞比率是其局部復發率的危險因素，并且后3個因素也被確定為遠處轉移的危險因素，根據以上確認的危險因素將患者劃分為高風險（≥2個危險因素）和低風險（0～1個危險因素）亞組，生存分析結果顯示，無論是高風險還是低風險患者，接受PMRT者的5年局部無復發生存率均高于未接受PMRT者（高風險：94.5%比78.2%，P=0.01；低風險：97.0%比94.3%，P＜0.01）。該研究結果提示，PMRT的益處不僅僅限于高風險患者，對于低風險患者來說，PMRT也可以顯著降低乳腺癌局部復發的風險。此研究結果與2016年的聯合指南[3]的觀點有一定的出入，低風險患者是否進行PMRT這一問題可能需要被重新引起重視。
2.2 基于腫瘤基因學指導PMRT決策
隨著商用多基因檢測被逐漸采用，臨床工作者開始思考多基因檢測在指導輔助放射治療決策方面的潛在用途。其中以21基因復發評分的討論最為廣泛[22-24]。Mamounas等[22]認為PMRT能使高復發評分的女性乳腺癌患者的局部復發率和生存率獲益。與之相反，Goodman等[23]報道，在低復發評分乳腺癌患者中PMRT可延長總生存期，但對于中、高復發評分乳腺癌患者未發現總生存期獲益，因此提出，與PMRT相關的較長生存期僅局限于低復發評分的乳腺癌患者，對即使低風險的女性乳腺癌患者也不能忽視PMRT。然而Zhang等[24]的研究中發現復發評分根本無法區分能否受益于PMRT的患者。在2021年舉行的第17屆圣加侖國際乳腺癌會議[25]上，大多數（89%）專家組成員認為，以21基因復發評分為代表的基因組特征尚不能用于決定患者是否采用PMRT，也有部分（84%）成員認為也不能用于決定是否豁免PMRT。正在進行的TAILOR RT試驗[26]或許可以解答基因組分析是否可用于指導PMRT這一問題，該試驗由加拿大癌癥試驗組贊助，美國聯盟小組于2018年正式啟動，該試驗目前正對保留乳房或乳房切除術后區域淋巴結照射在1～3個腋窩淋巴結陽性、雌激素受體陽性腫瘤和低風險的Oncotype DX復發評分（<18分）的乳腺癌患者進行臨床研究，正期待其最終研究結果的發布，以指導PMRT的決策。上述結論得益于臨床工作者們認識上的進步以及個體化系統治療的努力。研究者們期望根據腫瘤生物學和基因學來篩選高危患者，在此過程中也確定了一些與預后相關的危險因素。回顧上述文獻可以發現，不同的研究選擇了不同的研究終點，結合了不同的危險因素制定了不同的選擇標準，其中最突出的危險因素是腫瘤大小、陽性淋巴結數量、組織學分級及是否有淋巴血管浸潤，同時基因組特征用于指導PMRT還未得到廣泛認可。由于缺少高水平的研究證據，關于PMRT在T1～2N1M0的患者中的適應證暫時還未得到統一。
盡管目前的分析結果表明，即使未接受PMRT，局部復發率已經很低，但關于評估PMRT益處的最合適的終點仍然存在爭議。有研究者[9]認為，總體復發風險可能是更合適的選擇，因為PMRT也可以預防疾病的遠處轉移，而不會在局部表現出臨床癥狀。也有研究者[19-20, 23]認為，總生存率是更為可靠的終點，因為它的評價更加客觀，也更能證明PMRT的價值。正在進行的SUPREMO試驗[27]招募了1 688例乳腺癌婦女（包括pT1～2N1M0患者），隨機分為PMRT組和非PMRT組，主要目的是確定接受PMRT的中等局部復發風險女性患者的總生存率，結果預計將在2023年更新，此項大型國際隨機對照試驗的結果可能有助于識別可以真正受益于PMRT的患者。
3 NACT后PMRT的決策
NACT作為局部晚期和炎性乳腺癌患者的標準治療方法，在早期乳腺癌中的應用也越來越廣泛，尤其是三陰性和人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌。回顧相關文獻發現，目前關于PMRT的研究中大多數排除了接受NACT的患者，但此類患者是否需要進行PMRT仍然是一個無法回避的問題。尤其是對于NACT后獲得病理完全緩解（complete pathologic response，pCR）或者病理腋窩淋巴結轉陰性（ypN0）的早期乳腺癌患者，PMRT是否有益亟需進一步探討。Mamounas等[28]對美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP）-18和B-27試驗進行了聯合分析，發現對于接受乳房切除術的早期乳腺癌患者（包括cT1～2N1期），NACT前的臨床腫瘤大小、臨床腋窩淋巴結狀態以及NACT后的病理淋巴結狀態（是否獲得ypN0）和乳腺癌的病理反應（是否達到pCR）都是10年局部復發率的危險影響因素，并且對于乳腺癌直徑≤5 cm的臨床腋窩淋巴結陽性患者，如果NACT后病理淋巴結仍為陽性，則其10年胸壁和區域淋巴結的復發率（分別為10.6%、6.4%）高于pCR患者（均為0%）。此研究結果表明，NACT后的原發灶和腋窩淋巴結的病理狀態也能夠指導PMRT的決策。由于缺乏大規模的前瞻性臨床試驗的證據，NACT后接受PMRT患者的選擇標準目前仍然存在爭議。
3.1 pCR的定義
手術后病理評估是NACT療效評估的重要手段，術后是否達到pCR對評價NACT的效果以及決定術后輔助治療方案具有重要的參考價值。但文獻報道中pCR定義的標準各異，如MD安德森癌癥中心[29]和國際乳腺癌協作組[30-31]將pCR定義為ypT0/isypN0，即乳腺癌的原發腫瘤和腋窩淋巴結均無浸潤癌殘留而允許非浸潤癌成分殘留。美國NSABP[28]則將pCR定義為ypT0/isypN0/N+，即僅考慮原發腫瘤有無浸潤性癌，而不考慮區域淋巴結情況。德國乳腺研究組[32]將pCR嚴格定義為ypT0/ypN0，即乳腺原發灶和區域淋巴結均無浸潤和非浸潤癌殘留。目前文獻關于pCR的標準采用以ypT0/isypN0居多，中國臨床腫瘤學會指南也建議將pCR定義為ypT0/isypN0。因此，對在本綜述中出現的pCR若如無特殊說明，均代表ypT0/isypN0。
3.2 ypN0患者的PMRT決策
對于臨床Ⅱ期乳腺癌患者，NACT后病理腋窩淋巴結仍為陽性患者局部復發的風險較高，加行PMRT可使患者獲益[3, 33-34]。但是對于NACT后實現ypN0的患者，PMRT的效果仍存在爭議。2020年程紅蓮等[35]對187例NACT和改良根治術后達到ypN0的臨床T1～2N1M0期乳腺癌患者進行了回顧性研究，結果顯示，PMRT對無病生存期（χ2=3.87，P=0.05）和無遠處轉移生存期（χ2=5.17，P=0.02）有顯著改善，但未改善局部無復發生存期（χ2=2.32，P=0.13）和總生存期（χ2=1.48，P=0.22）。相似地，2020年的另一項研究[36]試圖進一步評估PMRT是否對接受NACT和乳房切除術后達到ypN0的T1～2N1M0患者是否有益，結果發現，PMRT只對無復發生存有顯著改善 ［HR=0.41，95%CI （0.18，0.97），P=0.04］，即使經過傾向性得分匹配進行敏感性分析，這種益處仍然存在 ［HR=0.32，95%CI （0.12，0.91），P=0.03］。因此，該研究者認為，對于ypN0的T1～2N1M0患者，PMRT可能是必要的。2021年有研究者[37]對2004–2019年期間NACT后實現ypN0的Ⅰ～Ⅳ期乳腺癌患者的相關文獻進行了回顧，結果顯示，PMRT可降低所有NACT后ypN0患者的局部復發率 ［RR=0.38，95%CI （0.19，0.77），P＜0.01］，但對生存結果似乎沒有益處。從以上研究結果提示，實現ypN0的T1～2N1M0患者是否能從PMRT中獲益目前仍存爭議，各項研究結果之間相互矛盾。NSABP B51試驗[38]目前正在進行，該試驗正在研究PMRT在NACT后達到ypN0（不論乳房腫瘤是否達到pCR）的cT1～3N1M0乳腺癌患者中的作用，期待其研究結果能提供更高等級的前瞻性證據，以指導NACT后PMRT的決策。
3.3 pCR患者的PMRT決策
NACT和乳房切除術后獲得pCR的患者又應該如何選擇PMRT？McGuire等[29]報道了MD安德森癌癥中心的成果，該研究中重點研究了106例獲得pCR的臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者，中位隨訪時間為62個月，結果顯示，PMRT對Ⅰ～Ⅱ期患者的10年局部復發率幾乎沒有影響（2組的10年局部復發率均為0%）。Wang等[36]對48例NACT后出現pCR的T1～2N1M0患者進行了亞組分析，結果表明，PMRT對無復發生存無明顯作用 ［HR=0.22，95%CI （0.03，1.50），P=0.12］。以上研究發現，對于接受NACT和乳房切除術后獲得pCR的T1～2N1M0患者，可以考慮不實施PMRT但是在上述研究中獲得pCR患者病例數太少，這一結論可能存在局限性，PMRT是否能改善獲得pCR的T1～2N1M0患者預后這一問題的答案尚不清楚。
4 小結與展望
從本綜述了解到的近年來究結果提示，對于T1～2N1M0乳腺癌患者，即使輔助系統治療持續進展，仍能觀察到PMRT對于局部復發的顯著改善，但其生存獲益卻不盡人意。所以PMRT能否真正改善T1～2N1M0乳腺癌患者的預后仍然有待更深地研究。長期以來，臨床醫師一直傾向于對高危患者推薦PMRT，但最近也有部分研究[17, 23]顯示出PMRT對于低危患者的益處。因此，關于哪些患者能真正從PMRT中獲益迫切需要進行中的前瞻性研究的驗證，尤其是對于那些被劃分為中低復發風險的T1～2N1乳腺癌患者。隨著NACT越來越多地被運用于早期乳腺癌患者，NACT后PMRT的選擇逐漸成為該領域的又一研究熱點[39-42]。盡管原始腫瘤信息對PMRT的決策有顯著影響，但NACT后乳腺腫瘤和腋窩淋巴結的病理狀態也十分重要。所以，PMRT的決策應該根據NACT前的原始腫瘤特征和NACT后腫瘤的緩解情況共同制定。目前，NACT治療后選擇接受PMRT的適應證僅遵循回顧性研究[28-29, 33-36, 43-47]分析的建議，即PMRT的益處因腫瘤對NACT的反應而異：對于NACT后ypN+的T1～2N1M0患者接受PMRT十分必要，對于NACT后獲得pCR或實現ypN0的T1～2N1M0乳腺癌患者，其放射治療決策仍有爭議。一些正在進行中的臨床試驗[26, 27, 38]或許能提供一些關于T1～2N1M0乳腺癌患者PMRT決策的線索。盡管如此，PMRT的適應證仍需要不斷地更新和調整，但可以確定的是，對于具有異質性的T1～2N1M0患者，幾乎不可能得到一個統一的答案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：高硯春和侯令密選題設計、論文校審；蒲虹羽收集資料與撰寫論文。