引用本文： 楊亦婷, 陸炳楠, 劉賽靚, 高瑋, 俞旻皓. 痔發病機制的分子生物學研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(10): 1390-1394. doi: 10.7507/1007-9424.202204063 復制
痔是臨床常見病、多發病。近年來，隨著人們生活節奏的加快以及作息時間、飲食習慣及結構的改變，痔的發病率呈逐年上升趨勢。2021年一項針對上海市金山區7～70歲居民的流行病學調查研究[1]結果顯示，痔的發病率高達73.12%。痔發作時可有便血、疼痛、腫塊脫出等表現[2]，嚴重影響患者的生活質量。Rubbini等[3]討論了目前痔的分類方法，認為單純按照痔的發生部位將其分為內痔和外痔不能全面反映痔的發展過程，一定程度上可認為外痔是內痔發展到一定階段的結果。因此，展開對內痔的發病機制探索是有必要的。目前痔發病的臨床理論主要有肛墊下移學說、靜脈曲張學說、血管增生學說等，這些學說雖然已為學術界所公認，但真正從微觀層面進一步對以上學說的分子生物學研究仍相對較少。由于尋找痔發病機制的分子生物學證據不僅可以解釋和印證經典的痔發病的臨床理論，還可能為痔的臨床治療提供新的潛在靶點，因此，筆者對既往與痔發病相關的分子生物學相關研究進行綜述，明確痔的發病機制將有利于探索有效的預防和治療手段，具有重要的社會價值和現實意義。
1 肛墊下移學說
1975年，Thomson[4]在Gass等[5]的工作基礎上，提出了肛管黏膜下支持組織的斷裂變性導致痔病的形成，從而基本上形成了肛墊下移學說。肛墊由血管、平滑肌、結締組織及彈性纖維組成，生理情況下可以協助內外括約肌維持肛管閉合。肛墊下移學說認為，當肛墊固定支持結構被破壞時，肛墊就會下移并脫出，從而形成痔[6]。有分子生物學層面的研究發現，基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表達增加、血管壁平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）表達異常可損傷肛墊支持組織，造成肛墊下移并脫出，進而形成痔。
1.1 MMP-9過度表達破壞肛墊支持結構
MMP是鋅依賴性基質金屬蛋白酶，MMP-9是其最復雜的MMP之一[7]。秦蕾等[8]針對110例痔組織及相應對照組切片的研究發現，MMP-9在痔組織中呈現較高的表達水平，其在Ⅱ期痔組織中的表達水平高于Ⅰ期，并且其表達水平與痔的嚴重程度、病程的發展及間質水腫的程度呈正相關，此結果提示，MMP-9很可能與痔的發生有關。戴浩[9]的研究發現，MMP-9可水解彈性纖維等多種蛋白成分，破壞肛墊支持結構。以上研究結果提示，通過MMP-9過度表達破壞肛墊支持結構，使肛墊下移并脫垂，進而導致痔的發生。
進一步分析，MMP-9的表達和活性受到多種分子的調節。其中，人中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（human neutrophil gelatinase-associated apolipoprotein，NGAL）和組織金屬蛋白酶抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）對MMP-9的調控作用已有較多研究。Serra等[10]的研究發現，在Ⅳ期內痔中，NGAL表達增加。而NGAL可以通過與MMP-9結合形成 MMP-9/NGAL復合物，抑制MMP-9的降解，從而提高MMP-9的生物活性[11]，間接地參與了痔的發病。TIMPs是組織中MMPs的主要內源性抑制因子，可由內皮細胞、成纖維細胞等產生[12]。TIMPs可以通過其N-末端與MMP-9的N-末端相結合從而發揮抑制MMP-9降解的作用[13]。但目前尚未發現痔組織中TIMPs的表達水平或活性有何變化的研究。
1.2 SMA異常表達誘導肌纖維發育不良血管形成從而造成肛墊支持組織破壞
肌纖維發育不良血管是指一類平滑肌發生硬化且發育不良的血管，出現在痔組織的黏膜層和黏膜下層中。肌纖維發育不良血管侵入黏膜肌層，使黏膜肌層變得疏松、纖維化或斷裂，肛墊支持作用減弱，可導致痔的發生[14]。馮大勇等[15]通過免疫組織化學染色發現，痔組織中肌纖維發育不良血管的管壁SMA表達不均勻，在一部分靜脈管壁中未觀察到SMA陽性表達，而在正常直腸黏膜組織中靜脈管壁SMA表達均勻一致，此結果提示，SMA的異常表達可能誘導了肌纖維發育不良血管的生成，進而破壞黏膜肌層，減弱肛墊支持作用，最終導致痔的發生。
綜上，肛墊下移學說可以很好地解釋“脫出”這一痔的典型臨床表現，但難以解釋部分痔只有出血而無脫出這一現象，也無法解釋多種微循環調節藥物對早期痔病的良好治療作用現象。
2 靜脈曲張學說
靜脈曲張學說源于希波克拉底和蓋倫時期，該學說認為痔的發病基礎是靜脈曲張[6]。近年來的分子生物學層面的研究為這一學說提供了諸多證據：如痔組織中一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）表達明顯增加，使得擴血管物質一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）生成增多，引起靜脈曲張；此外，痔組織中瞬時受體電位辣椒素亞型1（transient receptor potential vanilloid subtype 1，TRPV1）表達也明顯增加，促進NO產生，也可引起靜脈曲張。
2.1 NOS過度表達增加擴血管物質NO而導致靜脈曲張
在哺乳動物細胞中，NO可由L-精氨酸通過NOS內源性生成[16]。NOS可分為神經元型NOS、誘導型NOS和內皮細胞型NOS 3種。神經元型NOS和內皮細胞型NOS屬于結構型，催化產生NO量較為恒定；誘導型NOS屬于誘導型，在受到炎癥因子刺激后可催化產生大量的NO。NO具有擴張血管、抑制血小板黏附和聚集的作用，也是一種活性強且具有細胞毒性的自由基，過量的NO可導致血管異常擴張、扭曲及支持結締組織變形[17]。韓煒等[18]研究發現，痔組織中誘導型NOS表達水平明顯升高。Lohsiriwat等[19]進一步研究發現，痔組織中神經元型NOS、誘導型NOS及內皮細胞型NOS表達水平均明顯高于正常直腸組織。此外，在Gokce等[20]的研究中，痔病患者直腸黏膜中NOS主要內源性抑制因子即不對稱二甲基精氨酸表達水平顯著降低。以上這些研究結果提示，痔組織中NOS表達水平增高，催化產生了大量的NO，引起了痔組織的靜脈曲張，從而參與了痔的發病過程。
2.2 TRPV1過度表達增加擴血管物質NO而導致靜脈曲張
TRPV1是一類非選擇性陽離子通道，可表達在神經元、血管內皮細胞等處。辣椒素可激活TRPV1，使TRPV1對Na+、Ca2+的通透性增加，痔組織中TRPV1水平明顯高于正常直腸組織且主要分布于肛門直腸交界處的復層扁平上皮[21]。此外，TRPV1可以促進重要擴血管因子NO的產生。Varela-López等[22]用辣椒素處理Wistar大鼠后，TRPV1激活使NO生成量相比對照組增加了29%。以上研究結果提示，痔組織中TRPV1表達水平的增高很有可能是通過促進NO的產生，從而引起靜脈曲張，進而導致痔的發生。但目前尚無研究直接表明痔組織中TRPV1表達水平的增高與NO生成增多之間的關系，TRPV1表達水平增高引起痔發病的機制仍有待進一步研究。
總之，靜脈曲張學說可以很好地解釋痔病中便血、腫塊等臨床表現，迂曲擴張的靜脈可以聚集形成血管性腫塊；同時曲張的靜脈也更容易破裂，在排便等條件刺激的情況下可以破裂出血。但靜脈曲張學說在解釋“脫垂”等癥狀時也存在一定的局限性。
3 新血管生成學說
新血管生成學說源于19世紀，許多研究者發現痔是一種血管瘤樣海綿狀組織，提出肛腸區新血管的生成是引起痔病的重要原因[6]。分子生物學層面的研究發現，痔組織的新血管生成與微小RNAs（microRNA，miRNA或miR）如miR-412-5p和miR-4729表達下調以及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、纖維細胞生長因子2 （fibroblast growth factor 2，FGF2）過表達有關。
3.1 miR-412-5p和miR-4729表達下調導致血管內皮細胞異常增殖而促進新血管生成
miRNAs是內源性單鏈非編碼RNA分子，能夠通過抑制mRNA翻譯或促進mRNA降解來調節轉錄后水平的基因表達[23]。Song等[24]研究表明，痔的發生可能與miRNA轉錄異常密切相關，miRNA表達上調或下調會造成靶基因表達異常和某些信號轉導通路失衡。有研究[25]發現，位于delta樣1同源物-碘甲狀腺素脫碘酶3印跡簇中的miR-412-5p在痔組織中的表達明顯下調，引起靶蛋白Xpo1高表達，導致p53被大量移出細胞核，p53-p66SHC-p16通路受到抑制，從而使血管內皮細胞周期調節失衡、血管內皮細胞增殖及痔組織新血管生成。Liu等[26]研究發現，在血管內皮細胞過表達外源性miR-4729可抑制甲基轉移酶樣蛋白14表達，干擾免疫球蛋白樣和表皮生長因子同源性的酪氨酸激酶1（tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology 1，Tie1）mRNA的甲基化，使Tie1 mRNA的穩定性下降，抑制Tie1/VEGFA信號分子環的表達，造成血管內皮細胞增殖受阻。而痔組織中的miR-4729表達顯著下調，提示miR-4729抑制血管增生的能力減弱，引起新血管生成。miRNAs在調節人體正常生理功能和多種疾病的進程中都發揮了重要作用，然而其在痔發展中的調控機制尚未得到充分研究。現有的這些文獻提示，痔組織中miR-412-5p、miR-4729表達明顯下調可能是引起痔血管增生的主要原因，miR-4729更與VEGFA關系密切，這從表觀遺傳方面解釋了痔發病機制，抑制miR-412-5p、miR-4729含量的降低有望抑制新血管形成，糾正痔的病理結構改變。
3.2 VEGF及FGF2過度表達導致微血管異常增生
VEGF是血管內皮細胞的有絲分裂原，在新血管生成中發揮重要作用。VEGF可以通過誘導內皮細胞增殖和遷移促進新血管生成，同時VEGF也可增加血管的通透性[27]，使得血漿中的營養成分滲出，促進毛細血管網的形成。FGF2分布于全身大部分組織中，具有強大的促細胞生成作用，能夠誘導血管內皮細胞增殖[28]。有研究[29]表明，VEGF和FGF2存在相互作用，FGF2能促進VEGF的表達，VEGF同時是FGF2發揮作用的基礎。梁文龍等[30]研究發現，痔組織中VEGF受體表達水平明顯高于正常肛墊組織，高表達的VEGF受體誘導產生更多的VEGF，從而導致微血管的過度增生。王琪等[[31]研究發現，痔組織中VEGF和FGF2的表達水平均明顯高于正常直腸黏膜組織，并且隨著痔分期增高，VEGF和FGF2表達增加。以上這些研究提示，VEGF和FGF2在痔的新血管生成中發揮重要作用，降低VEGF和FGF2表達有望改善痔的臨床癥狀。Porwal等[32]研究發現，中草藥制劑Anoac-H可通過降低VEGF的表達等機制在出血性痔的治療過程中發揮良好療效，提示VEGF作為痔的治療靶點具有重要價值。
綜上，在新血管生成學說中，大量新生血管的生成可堆積形成痔核，隨著痔核的進一步增大可以下垂并脫出。新血管生成學說可以解釋腫塊、脫出等臨床癥狀，但并不能完全解釋痔病的全部臨床表現。
4 其他機制
盡管痔的發病理論主要有肛墊下移學說、靜脈曲張學說、新血管生成學說等，但是在痔組織中普遍觀察到炎癥反應的存在，提示炎癥反應在痔的發生、發展中起到一定作用。肛墊下移時肛墊支持組織受到破壞，而靜脈曲張時靜脈壁存在一定損傷，兩者均有可能引發炎癥反應。白細胞介素（interleukin，IL）-17、IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ等炎癥因子能夠造成組織損傷，在許多炎性疾病中可觀察到其存在。研究[33]表明，IL-17、IL-6、腫瘤壞死因子-α在痔組織的直腸血管內皮細胞和直腸黏膜中均為高表達且表達水平與痔的活動程度呈正相關，提示IL-17、IL-6、腫瘤壞死因子-α與痔的發生及發展有密切關系；此外，朱志紅等[34]研究發現，腫瘤壞死因子-α、IL-1β、干擾素-γ在痔組織中表達均增加，在脫垂性痔中尤為明顯，提示炎癥因子可能是引起肛墊支持組織損傷的因素，進而促進了痔脫垂這一癥狀的出現。上述研究表明，痔組織損傷后可繼發炎癥反應且炎癥反應也可能造成痔組織的進一步損傷。孫松朋等[35]通過病理檢查及統計學方法發現，51.3%的痔組織中有慢性炎癥表現，后者同時是痔組織出血的危險因素；也有研究[36]發現，痔患者的凝血功能異常，表現為患者的血栓彈力圖異常、纖維蛋白原的功能發生改變等，可能與痔組織中炎癥反應活躍、炎性因子滲出有關。一項對傳統波斯醫學中痔的草藥療法的循證研究[37]表明，超過一半的草藥表現出抗炎和鎮痛作用，說明降低炎癥反應水平和炎癥因子表達對于痔的治療有重要作用。
5 小結與展望
目前學術界已公認的痔的發病機制學說主要有肛墊下移學說、靜脈曲張學說和血管增生學說，這3種學說已分別有相關的分子生物學研究結果支持。此外，一些炎癥因子的發現也肯定了痔發病后的繼發炎癥反應在痔的發生、發展過程中的重要作用。但值得注意的是，每一種學說都只能解釋痔發病過程中的一部分表現，并不能反映痔發病過程的全貌，即痔的發生、發展不是單一學說可以解釋的，而是多種機制相互交叉、相互影響的結果。開展痔發病相關分子生物學研究將有助于從微觀層次了解這一錯綜復雜的發病機制，從而為更全面地理解痔的發生、發展全過程提供堅實的證據，為臨床更有效的痔病治療方法提供理論基礎。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊亦婷和陸炳楠負責查閱文獻、撰寫論文初稿、修改稿件；劉賽靚和高瑋負責為論文創作提供修改意見及修改稿件；俞旻皓負責論文的選題、框架，并在論文創作過程中提供修改意見。
痔是臨床常見病、多發病。近年來，隨著人們生活節奏的加快以及作息時間、飲食習慣及結構的改變，痔的發病率呈逐年上升趨勢。2021年一項針對上海市金山區7～70歲居民的流行病學調查研究[1]結果顯示，痔的發病率高達73.12%。痔發作時可有便血、疼痛、腫塊脫出等表現[2]，嚴重影響患者的生活質量。Rubbini等[3]討論了目前痔的分類方法，認為單純按照痔的發生部位將其分為內痔和外痔不能全面反映痔的發展過程，一定程度上可認為外痔是內痔發展到一定階段的結果。因此，展開對內痔的發病機制探索是有必要的。目前痔發病的臨床理論主要有肛墊下移學說、靜脈曲張學說、血管增生學說等，這些學說雖然已為學術界所公認，但真正從微觀層面進一步對以上學說的分子生物學研究仍相對較少。由于尋找痔發病機制的分子生物學證據不僅可以解釋和印證經典的痔發病的臨床理論，還可能為痔的臨床治療提供新的潛在靶點，因此，筆者對既往與痔發病相關的分子生物學相關研究進行綜述，明確痔的發病機制將有利于探索有效的預防和治療手段，具有重要的社會價值和現實意義。
1 肛墊下移學說
1975年，Thomson[4]在Gass等[5]的工作基礎上，提出了肛管黏膜下支持組織的斷裂變性導致痔病的形成，從而基本上形成了肛墊下移學說。肛墊由血管、平滑肌、結締組織及彈性纖維組成，生理情況下可以協助內外括約肌維持肛管閉合。肛墊下移學說認為，當肛墊固定支持結構被破壞時，肛墊就會下移并脫出，從而形成痔[6]。有分子生物學層面的研究發現，基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表達增加、血管壁平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）表達異常可損傷肛墊支持組織，造成肛墊下移并脫出，進而形成痔。
1.1 MMP-9過度表達破壞肛墊支持結構
MMP是鋅依賴性基質金屬蛋白酶，MMP-9是其最復雜的MMP之一[7]。秦蕾等[8]針對110例痔組織及相應對照組切片的研究發現，MMP-9在痔組織中呈現較高的表達水平，其在Ⅱ期痔組織中的表達水平高于Ⅰ期，并且其表達水平與痔的嚴重程度、病程的發展及間質水腫的程度呈正相關，此結果提示，MMP-9很可能與痔的發生有關。戴浩[9]的研究發現，MMP-9可水解彈性纖維等多種蛋白成分，破壞肛墊支持結構。以上研究結果提示，通過MMP-9過度表達破壞肛墊支持結構，使肛墊下移并脫垂，進而導致痔的發生。
進一步分析，MMP-9的表達和活性受到多種分子的調節。其中，人中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（human neutrophil gelatinase-associated apolipoprotein，NGAL）和組織金屬蛋白酶抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）對MMP-9的調控作用已有較多研究。Serra等[10]的研究發現，在Ⅳ期內痔中，NGAL表達增加。而NGAL可以通過與MMP-9結合形成 MMP-9/NGAL復合物，抑制MMP-9的降解，從而提高MMP-9的生物活性[11]，間接地參與了痔的發病。TIMPs是組織中MMPs的主要內源性抑制因子，可由內皮細胞、成纖維細胞等產生[12]。TIMPs可以通過其N-末端與MMP-9的N-末端相結合從而發揮抑制MMP-9降解的作用[13]。但目前尚未發現痔組織中TIMPs的表達水平或活性有何變化的研究。
1.2 SMA異常表達誘導肌纖維發育不良血管形成從而造成肛墊支持組織破壞
肌纖維發育不良血管是指一類平滑肌發生硬化且發育不良的血管，出現在痔組織的黏膜層和黏膜下層中。肌纖維發育不良血管侵入黏膜肌層，使黏膜肌層變得疏松、纖維化或斷裂，肛墊支持作用減弱，可導致痔的發生[14]。馮大勇等[15]通過免疫組織化學染色發現，痔組織中肌纖維發育不良血管的管壁SMA表達不均勻，在一部分靜脈管壁中未觀察到SMA陽性表達，而在正常直腸黏膜組織中靜脈管壁SMA表達均勻一致，此結果提示，SMA的異常表達可能誘導了肌纖維發育不良血管的生成，進而破壞黏膜肌層，減弱肛墊支持作用，最終導致痔的發生。
綜上，肛墊下移學說可以很好地解釋“脫出”這一痔的典型臨床表現，但難以解釋部分痔只有出血而無脫出這一現象，也無法解釋多種微循環調節藥物對早期痔病的良好治療作用現象。
2 靜脈曲張學說
靜脈曲張學說源于希波克拉底和蓋倫時期，該學說認為痔的發病基礎是靜脈曲張[6]。近年來的分子生物學層面的研究為這一學說提供了諸多證據：如痔組織中一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）表達明顯增加，使得擴血管物質一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）生成增多，引起靜脈曲張；此外，痔組織中瞬時受體電位辣椒素亞型1（transient receptor potential vanilloid subtype 1，TRPV1）表達也明顯增加，促進NO產生，也可引起靜脈曲張。
2.1 NOS過度表達增加擴血管物質NO而導致靜脈曲張
在哺乳動物細胞中，NO可由L-精氨酸通過NOS內源性生成[16]。NOS可分為神經元型NOS、誘導型NOS和內皮細胞型NOS 3種。神經元型NOS和內皮細胞型NOS屬于結構型，催化產生NO量較為恒定；誘導型NOS屬于誘導型，在受到炎癥因子刺激后可催化產生大量的NO。NO具有擴張血管、抑制血小板黏附和聚集的作用，也是一種活性強且具有細胞毒性的自由基，過量的NO可導致血管異常擴張、扭曲及支持結締組織變形[17]。韓煒等[18]研究發現，痔組織中誘導型NOS表達水平明顯升高。Lohsiriwat等[19]進一步研究發現，痔組織中神經元型NOS、誘導型NOS及內皮細胞型NOS表達水平均明顯高于正常直腸組織。此外，在Gokce等[20]的研究中，痔病患者直腸黏膜中NOS主要內源性抑制因子即不對稱二甲基精氨酸表達水平顯著降低。以上這些研究結果提示，痔組織中NOS表達水平增高，催化產生了大量的NO，引起了痔組織的靜脈曲張，從而參與了痔的發病過程。
2.2 TRPV1過度表達增加擴血管物質NO而導致靜脈曲張
TRPV1是一類非選擇性陽離子通道，可表達在神經元、血管內皮細胞等處。辣椒素可激活TRPV1，使TRPV1對Na+、Ca2+的通透性增加，痔組織中TRPV1水平明顯高于正常直腸組織且主要分布于肛門直腸交界處的復層扁平上皮[21]。此外，TRPV1可以促進重要擴血管因子NO的產生。Varela-López等[22]用辣椒素處理Wistar大鼠后，TRPV1激活使NO生成量相比對照組增加了29%。以上研究結果提示，痔組織中TRPV1表達水平的增高很有可能是通過促進NO的產生，從而引起靜脈曲張，進而導致痔的發生。但目前尚無研究直接表明痔組織中TRPV1表達水平的增高與NO生成增多之間的關系，TRPV1表達水平增高引起痔發病的機制仍有待進一步研究。
總之，靜脈曲張學說可以很好地解釋痔病中便血、腫塊等臨床表現，迂曲擴張的靜脈可以聚集形成血管性腫塊；同時曲張的靜脈也更容易破裂，在排便等條件刺激的情況下可以破裂出血。但靜脈曲張學說在解釋“脫垂”等癥狀時也存在一定的局限性。
3 新血管生成學說
新血管生成學說源于19世紀，許多研究者發現痔是一種血管瘤樣海綿狀組織，提出肛腸區新血管的生成是引起痔病的重要原因[6]。分子生物學層面的研究發現，痔組織的新血管生成與微小RNAs（microRNA，miRNA或miR）如miR-412-5p和miR-4729表達下調以及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、纖維細胞生長因子2 （fibroblast growth factor 2，FGF2）過表達有關。
3.1 miR-412-5p和miR-4729表達下調導致血管內皮細胞異常增殖而促進新血管生成
miRNAs是內源性單鏈非編碼RNA分子，能夠通過抑制mRNA翻譯或促進mRNA降解來調節轉錄后水平的基因表達[23]。Song等[24]研究表明，痔的發生可能與miRNA轉錄異常密切相關，miRNA表達上調或下調會造成靶基因表達異常和某些信號轉導通路失衡。有研究[25]發現，位于delta樣1同源物-碘甲狀腺素脫碘酶3印跡簇中的miR-412-5p在痔組織中的表達明顯下調，引起靶蛋白Xpo1高表達，導致p53被大量移出細胞核，p53-p66SHC-p16通路受到抑制，從而使血管內皮細胞周期調節失衡、血管內皮細胞增殖及痔組織新血管生成。Liu等[26]研究發現，在血管內皮細胞過表達外源性miR-4729可抑制甲基轉移酶樣蛋白14表達，干擾免疫球蛋白樣和表皮生長因子同源性的酪氨酸激酶1（tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology 1，Tie1）mRNA的甲基化，使Tie1 mRNA的穩定性下降，抑制Tie1/VEGFA信號分子環的表達，造成血管內皮細胞增殖受阻。而痔組織中的miR-4729表達顯著下調，提示miR-4729抑制血管增生的能力減弱，引起新血管生成。miRNAs在調節人體正常生理功能和多種疾病的進程中都發揮了重要作用，然而其在痔發展中的調控機制尚未得到充分研究。現有的這些文獻提示，痔組織中miR-412-5p、miR-4729表達明顯下調可能是引起痔血管增生的主要原因，miR-4729更與VEGFA關系密切，這從表觀遺傳方面解釋了痔發病機制，抑制miR-412-5p、miR-4729含量的降低有望抑制新血管形成，糾正痔的病理結構改變。
3.2 VEGF及FGF2過度表達導致微血管異常增生
VEGF是血管內皮細胞的有絲分裂原，在新血管生成中發揮重要作用。VEGF可以通過誘導內皮細胞增殖和遷移促進新血管生成，同時VEGF也可增加血管的通透性[27]，使得血漿中的營養成分滲出，促進毛細血管網的形成。FGF2分布于全身大部分組織中，具有強大的促細胞生成作用，能夠誘導血管內皮細胞增殖[28]。有研究[29]表明，VEGF和FGF2存在相互作用，FGF2能促進VEGF的表達，VEGF同時是FGF2發揮作用的基礎。梁文龍等[30]研究發現，痔組織中VEGF受體表達水平明顯高于正常肛墊組織，高表達的VEGF受體誘導產生更多的VEGF，從而導致微血管的過度增生。王琪等[[31]研究發現，痔組織中VEGF和FGF2的表達水平均明顯高于正常直腸黏膜組織，并且隨著痔分期增高，VEGF和FGF2表達增加。以上這些研究提示，VEGF和FGF2在痔的新血管生成中發揮重要作用，降低VEGF和FGF2表達有望改善痔的臨床癥狀。Porwal等[32]研究發現，中草藥制劑Anoac-H可通過降低VEGF的表達等機制在出血性痔的治療過程中發揮良好療效，提示VEGF作為痔的治療靶點具有重要價值。
綜上，在新血管生成學說中，大量新生血管的生成可堆積形成痔核，隨著痔核的進一步增大可以下垂并脫出。新血管生成學說可以解釋腫塊、脫出等臨床癥狀，但并不能完全解釋痔病的全部臨床表現。
4 其他機制
盡管痔的發病理論主要有肛墊下移學說、靜脈曲張學說、新血管生成學說等，但是在痔組織中普遍觀察到炎癥反應的存在，提示炎癥反應在痔的發生、發展中起到一定作用。肛墊下移時肛墊支持組織受到破壞，而靜脈曲張時靜脈壁存在一定損傷，兩者均有可能引發炎癥反應。白細胞介素（interleukin，IL）-17、IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ等炎癥因子能夠造成組織損傷，在許多炎性疾病中可觀察到其存在。研究[33]表明，IL-17、IL-6、腫瘤壞死因子-α在痔組織的直腸血管內皮細胞和直腸黏膜中均為高表達且表達水平與痔的活動程度呈正相關，提示IL-17、IL-6、腫瘤壞死因子-α與痔的發生及發展有密切關系；此外，朱志紅等[34]研究發現，腫瘤壞死因子-α、IL-1β、干擾素-γ在痔組織中表達均增加，在脫垂性痔中尤為明顯，提示炎癥因子可能是引起肛墊支持組織損傷的因素，進而促進了痔脫垂這一癥狀的出現。上述研究表明，痔組織損傷后可繼發炎癥反應且炎癥反應也可能造成痔組織的進一步損傷。孫松朋等[35]通過病理檢查及統計學方法發現，51.3%的痔組織中有慢性炎癥表現，后者同時是痔組織出血的危險因素；也有研究[36]發現，痔患者的凝血功能異常，表現為患者的血栓彈力圖異常、纖維蛋白原的功能發生改變等，可能與痔組織中炎癥反應活躍、炎性因子滲出有關。一項對傳統波斯醫學中痔的草藥療法的循證研究[37]表明，超過一半的草藥表現出抗炎和鎮痛作用，說明降低炎癥反應水平和炎癥因子表達對于痔的治療有重要作用。
5 小結與展望
目前學術界已公認的痔的發病機制學說主要有肛墊下移學說、靜脈曲張學說和血管增生學說，這3種學說已分別有相關的分子生物學研究結果支持。此外，一些炎癥因子的發現也肯定了痔發病后的繼發炎癥反應在痔的發生、發展過程中的重要作用。但值得注意的是，每一種學說都只能解釋痔發病過程中的一部分表現，并不能反映痔發病過程的全貌，即痔的發生、發展不是單一學說可以解釋的，而是多種機制相互交叉、相互影響的結果。開展痔發病相關分子生物學研究將有助于從微觀層次了解這一錯綜復雜的發病機制，從而為更全面地理解痔的發生、發展全過程提供堅實的證據，為臨床更有效的痔病治療方法提供理論基礎。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊亦婷和陸炳楠負責查閱文獻、撰寫論文初稿、修改稿件；劉賽靚和高瑋負責為論文創作提供修改意見及修改稿件；俞旻皓負責論文的選題、框架，并在論文創作過程中提供修改意見。