引用本文： 莊海姣, 王英杰, 倪志新, 趙松. Syndecan-1在乳腺癌中的作用及研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(9): 1256-1260. doi: 10.7507/1007-9424.202203033 復制
乳腺癌是目前女性最常見的惡性腫瘤，占所有女性癌癥的16%[1]，也是目前導致女性癌癥死亡的第二大原因[2]，并且其發病率近年呈現持續上升趨勢。乳腺癌在生物學行為、治療反應和預后方面都表現出高度異質性[3]，盡管在早期臨床診斷和治療策略方面已經取得了進展，但乳腺癌的治療仍然是一個重大的難題。因此，尋找敏感、特異的乳腺癌預后生物標志物對于乳腺癌的臨床診治具有重要的意義。
Syndecan家族是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycans，HSPGs）的一員，是一種關鍵的細胞表面HSPGs，可與多種細胞外基質分子結合，作為多種肝素結合生長因子的輔助受體在血管生成、細胞增殖、細胞遷移等多種病理過程中起關鍵作用[4]。Syndecan-1（SDC-1，也稱為CD138）是Syndecan家族的重要成員，也是與腫瘤發生發展關系最緊密的HSPGs之一，SDC-1在實體瘤、血淋巴惡性腫瘤等多種腫瘤中的表達與預后和治療反應密切相關[5]。其可以結合多種生長因子、趨化因子、細胞黏附分子和細胞外基質成分，調節多種腫瘤細胞的進程進展[6]。研究發現敲除SDC-1基因后膠質瘤細胞的增殖和侵襲能力會減弱，相反則會增強，雖然有一些亞型特異性的差異，但目前大多數關于SDC-1表達的研究都表明在乳腺癌中SDC-1的表達和（或）功能的抑制可能是一種抑制乳腺腫瘤進展的治療方法[7]。因此，SDC-1不僅可作為一種新的癌癥預后生物標志物，還可以作為乳腺癌潛在的治療靶點，對于乳腺癌的臨床應用具有重大研究價值。筆者就SDC-1在乳腺癌中的重要作用進行系統性綜述，以期為進一步臨床應用提供重要參考。
1 SDC-1的結構及功能
1.1 膜結合性和可溶性形式的SDC-1
在乳腺癌中，SDC以兩種形式存在：膜結合性形式和可溶性形式。SDC-1核心蛋白含有高度保守的跨膜區和細胞質結構域，它們介導寡聚并與細胞骨架相互作用。SDC-1的胞外結構域含有硫酸乙酰肝素鏈（HS 鏈）和硫酸軟骨素鏈（CS 鏈），HS鏈被認為是SDC-1的主要功能胞外結構域，攜帶核心蛋白，其胞外結構域可以通過蛋白水解從細胞表面去除[8-9]。蛋白酶介導的SDC-1從膜結合的共受體上脫落，且胞外結構域的脫落減少了表面受體的數量，從而下調了信號轉導，將膜結合的SDC-1轉化為競爭相同配體的可溶性SDC-1。可溶性SDC-1的胞外結構域是一種生物活性分子，可結合相同的配體繼續參與信號轉導過程。由于這種胞外結構域的脫落，使得在血清樣本中可檢測到SDC-1。因此，可溶性SDC-1水平的變化可能有助于對化療效果和預后的判斷。在乳腺癌這種增殖性和侵襲性細胞中很容易觀察到SDC-1胞外結構域脫落。在正常乳腺組織中，SDC-1的表達僅限于上皮細胞膜，而在間質細胞中為陰性表達[10]。在乳腺癌的上皮-間充質轉化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）和進展過程中，SDC-1的表達從腫瘤細胞轉移到間質細胞或釋放分子的胞外結構域，提示膜結合性和可溶性SDC-1可能在腫瘤進展的不同階段發揮獨特的作用。
1.2 不同形式的SDC-1的功能不同
細胞表面的SDC-1被認為促進了細胞與細胞外基質的黏附并延緩了癌細胞的遷移，此外，乳腺癌進展的關鍵分子是表皮生長因子家族成員，它可促進SDC-1從細胞膜脫落，并與SDC-1的間質表達相關[11]。腫瘤細胞脫落的可溶性SDC-1可與釋放到腫瘤微環境中的生長因子結合，且在人MCF-7乳腺癌細胞中膜結合性和可溶性SDC-1的作用相反。在MCF-7細胞中，膜結合性SDC-1作為促有絲分裂絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號的共同受體會促進細胞增殖，而其可溶性形式則會抑制增殖。相反，膜結合性SDC-1抑制了體外MCF-7細胞的侵襲，而可溶性SDC-1極大地促進了體外侵襲[12]。可溶性和膜結合性SDC-1在乳腺癌進展的不同階段亦發揮不同的作用，膜結合性SDC-1主要促進細胞的生長和增殖，脫落的可溶性SDC-1主要促進浸潤和轉移[12]。
有證據表明，SDC-1在乳腺癌的間質成纖維細胞中被誘導，為乳腺癌的轉移提供了微環境[13]。基質細胞中的可溶性SDC-1可能是膜結合性SDC-1被某些酶裂解的結果，而間質SDC-1的增加有助于廣泛的血管生成和轉移。SDC-1從膜結合性到可溶性分子的蛋白水解轉換標志著從增殖型到侵襲型的轉變，因此，SDC-1脫落抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑和乙酰肝素酶抑制劑的聯合使用很有可能是乳腺癌進展晚期抗轉移的希望，這對乳腺癌的診斷和治療具有重要意義。
2 SDC-1與腫瘤的關系研究
SDC-1通過將一系列細胞外配體與其共價連接的硫酸肝素側鏈結合，來維持上皮形態結構的穩定性和完整性，影響腫瘤細胞遷移，并通過共受體調節細胞增殖，參與腫瘤的發生、發展、侵襲及轉移的過程[14]。在各種腫瘤中，如骨髓瘤、結腸癌等，血清SDC-1水平升高。術前血清SDC-1水平高與腫瘤進展階段、淋巴結轉移有關，并且術前血清SDC-1水平高的患者存活率較低[15]。可溶性SDC-1的HS鏈能夠結合肝素及上皮生長因子，從而激活表皮生長因子受體下游信號通路，并可能導致對化療的耐藥性發展。Anttonen等[16]描述了治療前血清SDC-1水平升高與接受含鉑類藥物治療的小細胞肺癌患者預后不良之間的顯著聯系。也有研究表明，SDC-1表達的缺失在結直腸腺瘤向結直腸癌的轉化中也起著重要的作用，可導致細胞生長抑制功能喪失，從而促進腫瘤細胞大量增殖，促進結直腸癌的浸潤和轉移，進一步的研究發現SDC-1脫落與結直腸癌的化療耐藥性相關[14]。類似地，治療前血清SDC-1水平與去勢抵抗性前列腺癌患者對多西他賽化療的不良反應獨立相關[17]。晚期卵巢癌與正常卵巢比較，上皮細胞中SDC-1表達明顯降低，可能是因為SDC-1低表達降低了細胞和細胞基質間的黏附，以及對侵襲所需的蛋白水解酶的抑制，促進卵巢癌細胞增殖，從而增強其侵襲性[18]。在膽囊癌中，SDC-1的表達降低與膽囊癌的發生和發展明顯相關，乙酰肝素酶的高表達可能通過降解 SDC-1分子的HS鏈使腫瘤細胞通過基底膜，從而促進腫瘤細胞的遷移[19]。G?tte等[20]關于SDC-1的表達情況對于乳腺癌新輔助化療預測價值的研究結果顯示，與SDC-1陰性表達患者相比，SDC-1陽性表達患者的新輔助化療無反應率更高且無一病理完全緩解，提示SDC-1高表達會降低乳腺癌患者對新輔助化療的敏感性。目前，已經在多種腫瘤，如黑色素瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌中開發了靶向SDC-1的藥物。因此，它在腫瘤的診斷、治療和預后評估中具有很大的應用價值，它將對各種腫瘤的預測、診斷、治療和預后產生重大影響。
3 SDC-1與乳腺癌的關系研究
3.1 SDC-1在乳腺癌中作用機制的研究
乳腺癌疾病的進展與腫瘤的炎癥反應、血管生成等相關[21]，同時腫瘤微環境中釋放的各種類型的細胞因子、趨化因子、免疫抑制因子等促使腫瘤的進展和轉移。乳腺癌的發病特征是腫瘤細胞發生EMT[22-23]，而SDC-1是EMT的標志物之一，可用于評估腫瘤預后[24]。在乳腺癌的小鼠模型中，SDC-1已被證明是Wnt-1誘導的乳腺腫瘤發生所必需的[22, 25]。SDC-1通過沉默調節神經前體細胞（neural precursor cells，NPC）的Wnt信號活性來降低β-catenin的水平。β-catenin是Wnt途徑下游的關鍵效應因子。SDC-1基因敲除抑制了NPC的生長與增殖。可溶性SDC-1的胞外區可以激活Wnt1，誘導乳腺上皮細胞瘤變。由于β-catenin的抑制，SDC-1的缺失以劑量依賴的方式抑制乳腺癌的增生[26]。SDC-1的主要作用與乳腺中β-catenin/TCF效應通路的腫瘤前體細胞相關[8]。來自體外乳腺癌模型的研究也表明，SDC-1直接參與腫瘤細胞的擴散和黏附，SDC-1通過激活Wnt、細胞凋亡抑制蛋白的長亞型、血管內皮生長因子受體、MAPK/細胞外信號調節激酶、MAPK/氨基末端激酶等途徑與多種配體結合，影響腫瘤細胞的生長和增殖。在乳腺癌細胞系和人乳腺癌組織中也發現SDC-1在信使RNA水平上的上調[27]，且在腫瘤上皮的蛋白水平上的高表達同樣被發現與侵襲性表型和不利的臨床結果相關。
3.2 SDC-1在乳腺癌中的指向性作用
近年來，乳腺癌治療取得了長足的進步，然而，這些進步大多局限于那些過度表達人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）的患者。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一種高度侵襲性亞型，預后一般較差，缺乏雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及HER2意味著TNBC患者不能從基于激素或者抗HER2的治療中受益[28]。此外，盡管化療是全身治療的主要手段，但晚期疾病患者的反應通常較差，進展較快。缺乏靶向治療和預后不佳意味著TNBC領域的臨床研究非常重要。腫瘤細胞的侵襲和轉移能力依賴于細胞的黏附、運動和增殖。SDC-1參與腫瘤的發生、進展和轉移，SDC-1蛋白表達增強與侵襲性乳腺癌表型相關，有結果[29]表明ER信號和SDC-1表達之間存在拮抗作用，與Luminal型相比，HER2陽性乳腺癌患者和TNBC患者的SDC-1水平明顯升高，從而有助于對三陰性亞型中過度表達SDC-1的機制及ER信號負相關性的機制提供新的見解。
早期的臨床實驗研究探索了SDC-1在癌癥中的表達意義，發現其可作為多種癌癥的治療靶點[29-31]。學者[29]研究發現，SDC-1具有作為乳腺癌尤其是TNBC抗腫瘤治療靶點的潛力。有研究顯示與非炎性乳腺癌（inflammatory breast cancer，IBC）相比，SDC-1 mRNA和蛋白在 IBC 組織中高表達[32]，同時SDC-1對于免疫具有一定的調節作用[33]，是IBC的一個新的分子標志物。這些臨床前數據顯示，SDC-1可以作為乳腺癌尤其是TNBC免疫治療的靶點，能改善患者生存，提高乳腺癌的整體生存率。目前的研究結果有力地表明SDC-1可能是乳腺癌有效治療策略的潛在新靶點。
3.3 SDC-1可作為乳腺癌的預后標志物
Syndecan蛋白多糖是由4個成員組成的跨膜受體家族，調節細胞的黏附、增殖和分化[34]，它被認為是腫瘤侵襲和轉移的關鍵調節因子[35]。SDC-1特征性地表達于上皮細胞，在乳腺導管和小葉的上皮細胞中表達，在細胞系和腫瘤組織的上皮或間質細胞中，SDC-1在RNA水平和蛋白水平的表達增強是明顯的，它的表達預示著腫瘤的侵襲性行為和不良的臨床結果[36]。SDC-1已被證明在乳腺癌標本中高水平表達，并與組織學分級高、腫瘤較大、有絲分裂計數多和不良預后相關[37]。與正常乳腺組織相比，TNBC中的SDC-1表達水平較高，SDC-1的表達水平也與患者總體生存率密切相關。乳腺浸潤性導管癌標本的組織微陣列結果顯示，超過一半患者的乳腺上皮中SDC-1高表達，而僅1/3的患者觀察到基質表達[38]。這些發現表明SDC-1上皮表達的缺乏是乳腺癌的一個強有力的預后標志。在乳腺導管原位癌中，腫瘤分級與SDC-1陽性細胞的比例成相關性，而與SDC-1染色的強度無關。ER的表達不影響SDC-1的染色強度，但與SDC-1陽性細胞的百分比呈負相關。進一步的研究表明PR的表達受到染色強度和SDC-1陽性細胞百分比的正向影響[39]。這些結果均表明SDC-1在乳腺癌發病機制中的潛在作用。此外，HER2陽性亞型和TNBC中的SDC-1水平明顯高于對照組。重要的是，高SDC-1表達對總生存率和無病生存率都有負面影響[29]。這些發現表明，SDC-1在乳腺癌中高水平表達，其表達與侵襲性表型和不良臨床結果相關[40]。因此，SDC-1在乳腺癌中存在著不同的表達特性，與腫瘤的進展、治療、預后直接相關，并且可以作為乳腺癌潛在的預后標志物。
4 小結
SDC-1是一種關鍵的細胞表面HSPGs，也是與腫瘤發生發展關系最緊密的HSPGs之一，因其為一種敏感、可靠的生物學標志物在癌癥患者治療、預后評估等方面起作用，而成為臨床研究的熱點。SDC-1在乳腺癌的發生發展中扮演著復雜的角色，在乳腺癌的診斷和潛在治療中有著重要意義，未來對更大患者群體的研究將有助于確定SDC-1的更多預后及預測價值。隨實驗研究技術、生物信息學等技術的不斷更新和完善，SDC-1的表達能抑制乳腺腫瘤進展的結論將進一步得到探索和論證，將為探究乳腺癌的治療效果及預后判斷作出貢獻。但是，目前關于SDC-1抑制乳腺腫瘤進展的具體作用機制和精確作用靶點仍不明確，為證明SDC-1在臨床治療中的有效性，使其高效地應用于臨床腫瘤患者，仍需廣大科研人員更深層次的探索研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：莊海姣負責查閱文獻、設計選題及撰寫文稿；王英杰和倪志新負責查閱整理文獻；趙松負責指導文稿撰寫并對文稿的內容進行審閱。
乳腺癌是目前女性最常見的惡性腫瘤，占所有女性癌癥的16%[1]，也是目前導致女性癌癥死亡的第二大原因[2]，并且其發病率近年呈現持續上升趨勢。乳腺癌在生物學行為、治療反應和預后方面都表現出高度異質性[3]，盡管在早期臨床診斷和治療策略方面已經取得了進展，但乳腺癌的治療仍然是一個重大的難題。因此，尋找敏感、特異的乳腺癌預后生物標志物對于乳腺癌的臨床診治具有重要的意義。
Syndecan家族是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycans，HSPGs）的一員，是一種關鍵的細胞表面HSPGs，可與多種細胞外基質分子結合，作為多種肝素結合生長因子的輔助受體在血管生成、細胞增殖、細胞遷移等多種病理過程中起關鍵作用[4]。Syndecan-1（SDC-1，也稱為CD138）是Syndecan家族的重要成員，也是與腫瘤發生發展關系最緊密的HSPGs之一，SDC-1在實體瘤、血淋巴惡性腫瘤等多種腫瘤中的表達與預后和治療反應密切相關[5]。其可以結合多種生長因子、趨化因子、細胞黏附分子和細胞外基質成分，調節多種腫瘤細胞的進程進展[6]。研究發現敲除SDC-1基因后膠質瘤細胞的增殖和侵襲能力會減弱，相反則會增強，雖然有一些亞型特異性的差異，但目前大多數關于SDC-1表達的研究都表明在乳腺癌中SDC-1的表達和（或）功能的抑制可能是一種抑制乳腺腫瘤進展的治療方法[7]。因此，SDC-1不僅可作為一種新的癌癥預后生物標志物，還可以作為乳腺癌潛在的治療靶點，對于乳腺癌的臨床應用具有重大研究價值。筆者就SDC-1在乳腺癌中的重要作用進行系統性綜述，以期為進一步臨床應用提供重要參考。
1 SDC-1的結構及功能
1.1 膜結合性和可溶性形式的SDC-1
在乳腺癌中，SDC以兩種形式存在：膜結合性形式和可溶性形式。SDC-1核心蛋白含有高度保守的跨膜區和細胞質結構域，它們介導寡聚并與細胞骨架相互作用。SDC-1的胞外結構域含有硫酸乙酰肝素鏈（HS 鏈）和硫酸軟骨素鏈（CS 鏈），HS鏈被認為是SDC-1的主要功能胞外結構域，攜帶核心蛋白，其胞外結構域可以通過蛋白水解從細胞表面去除[8-9]。蛋白酶介導的SDC-1從膜結合的共受體上脫落，且胞外結構域的脫落減少了表面受體的數量，從而下調了信號轉導，將膜結合的SDC-1轉化為競爭相同配體的可溶性SDC-1。可溶性SDC-1的胞外結構域是一種生物活性分子，可結合相同的配體繼續參與信號轉導過程。由于這種胞外結構域的脫落，使得在血清樣本中可檢測到SDC-1。因此，可溶性SDC-1水平的變化可能有助于對化療效果和預后的判斷。在乳腺癌這種增殖性和侵襲性細胞中很容易觀察到SDC-1胞外結構域脫落。在正常乳腺組織中，SDC-1的表達僅限于上皮細胞膜，而在間質細胞中為陰性表達[10]。在乳腺癌的上皮-間充質轉化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）和進展過程中，SDC-1的表達從腫瘤細胞轉移到間質細胞或釋放分子的胞外結構域，提示膜結合性和可溶性SDC-1可能在腫瘤進展的不同階段發揮獨特的作用。
1.2 不同形式的SDC-1的功能不同
細胞表面的SDC-1被認為促進了細胞與細胞外基質的黏附并延緩了癌細胞的遷移，此外，乳腺癌進展的關鍵分子是表皮生長因子家族成員，它可促進SDC-1從細胞膜脫落，并與SDC-1的間質表達相關[11]。腫瘤細胞脫落的可溶性SDC-1可與釋放到腫瘤微環境中的生長因子結合，且在人MCF-7乳腺癌細胞中膜結合性和可溶性SDC-1的作用相反。在MCF-7細胞中，膜結合性SDC-1作為促有絲分裂絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號的共同受體會促進細胞增殖，而其可溶性形式則會抑制增殖。相反，膜結合性SDC-1抑制了體外MCF-7細胞的侵襲，而可溶性SDC-1極大地促進了體外侵襲[12]。可溶性和膜結合性SDC-1在乳腺癌進展的不同階段亦發揮不同的作用，膜結合性SDC-1主要促進細胞的生長和增殖，脫落的可溶性SDC-1主要促進浸潤和轉移[12]。
有證據表明，SDC-1在乳腺癌的間質成纖維細胞中被誘導，為乳腺癌的轉移提供了微環境[13]。基質細胞中的可溶性SDC-1可能是膜結合性SDC-1被某些酶裂解的結果，而間質SDC-1的增加有助于廣泛的血管生成和轉移。SDC-1從膜結合性到可溶性分子的蛋白水解轉換標志著從增殖型到侵襲型的轉變，因此，SDC-1脫落抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑和乙酰肝素酶抑制劑的聯合使用很有可能是乳腺癌進展晚期抗轉移的希望，這對乳腺癌的診斷和治療具有重要意義。
2 SDC-1與腫瘤的關系研究
SDC-1通過將一系列細胞外配體與其共價連接的硫酸肝素側鏈結合，來維持上皮形態結構的穩定性和完整性，影響腫瘤細胞遷移，并通過共受體調節細胞增殖，參與腫瘤的發生、發展、侵襲及轉移的過程[14]。在各種腫瘤中，如骨髓瘤、結腸癌等，血清SDC-1水平升高。術前血清SDC-1水平高與腫瘤進展階段、淋巴結轉移有關，并且術前血清SDC-1水平高的患者存活率較低[15]。可溶性SDC-1的HS鏈能夠結合肝素及上皮生長因子，從而激活表皮生長因子受體下游信號通路，并可能導致對化療的耐藥性發展。Anttonen等[16]描述了治療前血清SDC-1水平升高與接受含鉑類藥物治療的小細胞肺癌患者預后不良之間的顯著聯系。也有研究表明，SDC-1表達的缺失在結直腸腺瘤向結直腸癌的轉化中也起著重要的作用，可導致細胞生長抑制功能喪失，從而促進腫瘤細胞大量增殖，促進結直腸癌的浸潤和轉移，進一步的研究發現SDC-1脫落與結直腸癌的化療耐藥性相關[14]。類似地，治療前血清SDC-1水平與去勢抵抗性前列腺癌患者對多西他賽化療的不良反應獨立相關[17]。晚期卵巢癌與正常卵巢比較，上皮細胞中SDC-1表達明顯降低，可能是因為SDC-1低表達降低了細胞和細胞基質間的黏附，以及對侵襲所需的蛋白水解酶的抑制，促進卵巢癌細胞增殖，從而增強其侵襲性[18]。在膽囊癌中，SDC-1的表達降低與膽囊癌的發生和發展明顯相關，乙酰肝素酶的高表達可能通過降解 SDC-1分子的HS鏈使腫瘤細胞通過基底膜，從而促進腫瘤細胞的遷移[19]。G?tte等[20]關于SDC-1的表達情況對于乳腺癌新輔助化療預測價值的研究結果顯示，與SDC-1陰性表達患者相比，SDC-1陽性表達患者的新輔助化療無反應率更高且無一病理完全緩解，提示SDC-1高表達會降低乳腺癌患者對新輔助化療的敏感性。目前，已經在多種腫瘤，如黑色素瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌中開發了靶向SDC-1的藥物。因此，它在腫瘤的診斷、治療和預后評估中具有很大的應用價值，它將對各種腫瘤的預測、診斷、治療和預后產生重大影響。
3 SDC-1與乳腺癌的關系研究
3.1 SDC-1在乳腺癌中作用機制的研究
乳腺癌疾病的進展與腫瘤的炎癥反應、血管生成等相關[21]，同時腫瘤微環境中釋放的各種類型的細胞因子、趨化因子、免疫抑制因子等促使腫瘤的進展和轉移。乳腺癌的發病特征是腫瘤細胞發生EMT[22-23]，而SDC-1是EMT的標志物之一，可用于評估腫瘤預后[24]。在乳腺癌的小鼠模型中，SDC-1已被證明是Wnt-1誘導的乳腺腫瘤發生所必需的[22, 25]。SDC-1通過沉默調節神經前體細胞（neural precursor cells，NPC）的Wnt信號活性來降低β-catenin的水平。β-catenin是Wnt途徑下游的關鍵效應因子。SDC-1基因敲除抑制了NPC的生長與增殖。可溶性SDC-1的胞外區可以激活Wnt1，誘導乳腺上皮細胞瘤變。由于β-catenin的抑制，SDC-1的缺失以劑量依賴的方式抑制乳腺癌的增生[26]。SDC-1的主要作用與乳腺中β-catenin/TCF效應通路的腫瘤前體細胞相關[8]。來自體外乳腺癌模型的研究也表明，SDC-1直接參與腫瘤細胞的擴散和黏附，SDC-1通過激活Wnt、細胞凋亡抑制蛋白的長亞型、血管內皮生長因子受體、MAPK/細胞外信號調節激酶、MAPK/氨基末端激酶等途徑與多種配體結合，影響腫瘤細胞的生長和增殖。在乳腺癌細胞系和人乳腺癌組織中也發現SDC-1在信使RNA水平上的上調[27]，且在腫瘤上皮的蛋白水平上的高表達同樣被發現與侵襲性表型和不利的臨床結果相關。
3.2 SDC-1在乳腺癌中的指向性作用
近年來，乳腺癌治療取得了長足的進步，然而，這些進步大多局限于那些過度表達人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）的患者。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一種高度侵襲性亞型，預后一般較差，缺乏雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及HER2意味著TNBC患者不能從基于激素或者抗HER2的治療中受益[28]。此外，盡管化療是全身治療的主要手段，但晚期疾病患者的反應通常較差，進展較快。缺乏靶向治療和預后不佳意味著TNBC領域的臨床研究非常重要。腫瘤細胞的侵襲和轉移能力依賴于細胞的黏附、運動和增殖。SDC-1參與腫瘤的發生、進展和轉移，SDC-1蛋白表達增強與侵襲性乳腺癌表型相關，有結果[29]表明ER信號和SDC-1表達之間存在拮抗作用，與Luminal型相比，HER2陽性乳腺癌患者和TNBC患者的SDC-1水平明顯升高，從而有助于對三陰性亞型中過度表達SDC-1的機制及ER信號負相關性的機制提供新的見解。
早期的臨床實驗研究探索了SDC-1在癌癥中的表達意義，發現其可作為多種癌癥的治療靶點[29-31]。學者[29]研究發現，SDC-1具有作為乳腺癌尤其是TNBC抗腫瘤治療靶點的潛力。有研究顯示與非炎性乳腺癌（inflammatory breast cancer，IBC）相比，SDC-1 mRNA和蛋白在 IBC 組織中高表達[32]，同時SDC-1對于免疫具有一定的調節作用[33]，是IBC的一個新的分子標志物。這些臨床前數據顯示，SDC-1可以作為乳腺癌尤其是TNBC免疫治療的靶點，能改善患者生存，提高乳腺癌的整體生存率。目前的研究結果有力地表明SDC-1可能是乳腺癌有效治療策略的潛在新靶點。
3.3 SDC-1可作為乳腺癌的預后標志物
Syndecan蛋白多糖是由4個成員組成的跨膜受體家族，調節細胞的黏附、增殖和分化[34]，它被認為是腫瘤侵襲和轉移的關鍵調節因子[35]。SDC-1特征性地表達于上皮細胞，在乳腺導管和小葉的上皮細胞中表達，在細胞系和腫瘤組織的上皮或間質細胞中，SDC-1在RNA水平和蛋白水平的表達增強是明顯的，它的表達預示著腫瘤的侵襲性行為和不良的臨床結果[36]。SDC-1已被證明在乳腺癌標本中高水平表達，并與組織學分級高、腫瘤較大、有絲分裂計數多和不良預后相關[37]。與正常乳腺組織相比，TNBC中的SDC-1表達水平較高，SDC-1的表達水平也與患者總體生存率密切相關。乳腺浸潤性導管癌標本的組織微陣列結果顯示，超過一半患者的乳腺上皮中SDC-1高表達，而僅1/3的患者觀察到基質表達[38]。這些發現表明SDC-1上皮表達的缺乏是乳腺癌的一個強有力的預后標志。在乳腺導管原位癌中，腫瘤分級與SDC-1陽性細胞的比例成相關性，而與SDC-1染色的強度無關。ER的表達不影響SDC-1的染色強度，但與SDC-1陽性細胞的百分比呈負相關。進一步的研究表明PR的表達受到染色強度和SDC-1陽性細胞百分比的正向影響[39]。這些結果均表明SDC-1在乳腺癌發病機制中的潛在作用。此外，HER2陽性亞型和TNBC中的SDC-1水平明顯高于對照組。重要的是，高SDC-1表達對總生存率和無病生存率都有負面影響[29]。這些發現表明，SDC-1在乳腺癌中高水平表達，其表達與侵襲性表型和不良臨床結果相關[40]。因此，SDC-1在乳腺癌中存在著不同的表達特性，與腫瘤的進展、治療、預后直接相關，并且可以作為乳腺癌潛在的預后標志物。
4 小結
SDC-1是一種關鍵的細胞表面HSPGs，也是與腫瘤發生發展關系最緊密的HSPGs之一，因其為一種敏感、可靠的生物學標志物在癌癥患者治療、預后評估等方面起作用，而成為臨床研究的熱點。SDC-1在乳腺癌的發生發展中扮演著復雜的角色，在乳腺癌的診斷和潛在治療中有著重要意義，未來對更大患者群體的研究將有助于確定SDC-1的更多預后及預測價值。隨實驗研究技術、生物信息學等技術的不斷更新和完善，SDC-1的表達能抑制乳腺腫瘤進展的結論將進一步得到探索和論證，將為探究乳腺癌的治療效果及預后判斷作出貢獻。但是，目前關于SDC-1抑制乳腺腫瘤進展的具體作用機制和精確作用靶點仍不明確，為證明SDC-1在臨床治療中的有效性，使其高效地應用于臨床腫瘤患者，仍需廣大科研人員更深層次的探索研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：莊海姣負責查閱文獻、設計選題及撰寫文稿；王英杰和倪志新負責查閱整理文獻；趙松負責指導文稿撰寫并對文稿的內容進行審閱。