引用本文： 肖瑾恒, 胡亞. 維生素D與原發性甲狀旁腺功能亢進癥. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(9): 1246-1249. doi: 10.7507/1007-9424.202202024 復制
原發性甲狀旁腺功能亢進癥是由于增生的甲狀旁腺組織，自主釋放大量的甲狀旁腺激素所導致的內分泌疾病，是除糖尿病、甲狀腺疾病之外的第三大內分泌疾病，多表現為高鈣血癥、泌尿系結石、腎功能不全、骨質疏松、骨折等，嚴重時導致高鈣危象，引起患者死亡[1]。維生素D作為必需營養素在人體內發揮著重要的作用，不僅參與體內鈣磷相關的代謝，而且能夠抑制細胞增殖、促進細胞分化、誘導細胞凋亡自噬，甚至具有潛在的抗腫瘤功效[2]。維生素D與人體內的鈣磷代謝密切相關，促進腸道對鈣磷的吸收及骨質鈣化，維持內環境中鈣磷的平衡，但其與原發性甲狀旁腺功能亢進癥的關系，目前尚未完全明確。筆者根據近年來最新文獻，系統性分析維生素D在原發性甲狀旁腺功能亢進癥發生、發展及治療中的作用及機制。
1 原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的維生素D水平
維生素D是結構類似固醇類衍生物的總稱，主要指維生素D2及維生素D3。人體中的維生素D主要來源于動物性食品中維生素D3的攝入及維生素D3原在光照下產生的衍生物。維生素D3尚無生物活性，需先于肝臟中轉化為25（OH）D3，再于腎臟中轉化為活性形式1，25（OH） 2D3，然后通過維生素D結合蛋白轉運到靶器官，與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結合后發揮多樣的生理作用。維生素D主要通過肝臟代謝后經膽汁及糞便排出人體。
目前學術界關于維生素D水平的評估方法和標準仍存在爭議。25（OH）D以3種狀態存在于人體中，其中85%～90%的25（OH）D與維生素D結合蛋白緊密結合，10%～15%的25（OH）D與白蛋白疏松結合，少于1%的25（OH）D以游離狀態存在。大多數研究將血清總25（OH）D含量視為評估維生素D水平的主要指標[3]，但有研究[4]認為在某些病理狀態下，血漿游離25（OH）D水平能夠更好地反映患者的維生素D狀態。
無論以何種形式評估維生素D含量，原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者均存在不同程度的維生素D水平下降[5]。有項研究[6]已證實，相較于正常人群，原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者出現維生素D水平下降的發生率更高。Saliba等[7]以血清維生素D水平低于50 ng/mL為標準，通過對1 180例原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者與184 479例正常人進行對照研究發現，59.6%的原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的25（OH）D小于50 nmol/L，而49.5%的正常人群的25（OH）D小于50 nmol/L。
血清維生素D水平下降的程度劃分尚無統一標準，主要可分為維生素D缺乏和維生素D不足。2011年美國醫學研究所（Institute of Medicine，IOM）將兩者之間的界限定為20 ng/mL[8]，2014年美國老年病學會將界限改為30 ng/mL[9]。而某些學者進一步根據其研究需要將維生素D狀態劃為不同等級，如Viccica等[10]將215例原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的維生素D水平進行排序后劃分為4個等級。
維生素D水平受到多種客觀因素的影響，包括海拔、季節、經緯度、膚色等因素。有研究[11-12]發現，對于原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者個體而言，季節對維生素D水平存在顯著影響；但也有研究[13-14]未能證實維生素D的季節性波動。Cong等[14]將其原因歸結于西方發達國家充足的維生素D補充掩蓋了季節的影響。另有學者認為季節所帶來的日照時間變化才是影響患者體內維生素D水平波動的主要原因，這一點對于那些出現極晝極夜的高緯度地區而言更為明顯[14]。
2 維生素D水平降低的原因及致病機制
關于維生素D水平降低是高甲狀旁腺素血癥引起的病理生理結果，還是原發性甲狀旁腺功能亢進癥發生的致病因素，目前尚無定論。患者體內增高的甲狀旁腺素促使25（OH）D轉化為1，25（OH） 2D，從而消耗25（OH）D含量；而升高的1，25（OH） 2D負反饋抑制皮膚及肝臟產生25（OH）D的同時，促進24-羥化酶的作用，使25（OH）D轉化為24，25（OH） 2D；此外，原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者體內25（OH）D的半衰期明顯縮短[15]。而維生素D水平不足可能激活了核轉錄因子κB（Nuclear transcription factor-κB，NF-κB）信號通路[16]，促進了甲狀旁腺細胞增殖。
原發性甲狀旁腺功能亢進癥的致病機制可能還與VDR以及雌激素相關。多項研究[1, 17-19]已證實，原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的甲狀旁腺腫瘤細胞存在VDR表達下調。Sudhaker等[19]的研究指出，VDR表達下調的原因在于VDR mRNA的穩定性下降或VDR基因甲基化水平升高。Yano等[1]提出在甲狀旁腺腺瘤中，VDR表達下調能通過影響鈣敏感受體（calcium-sensing receptor，CaSR）基因上游的維生素D受體反應成分（vitamin D response elements，VDREs）下調CaSR的表達水平，最終導致甲狀旁腺細胞增生。原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者中女性患者明顯多于男性，這引起眾多研究者思考雌激素及雌激素受體變化與致病機制的關系。多項研究發現甲狀旁腺腺瘤中雌激素受體β（estrogen receptor β，ERβ）表達下調，能夠使雌激素介導的信號通路沉默，減弱雌激素的保護性抗增生作用，從而促進細胞的增生[20]；Prince等基于人群的橫斷面研究發現絕經后初期的女性甲狀旁腺素不升高，雌激素替代療法也未直接影響甲狀旁腺素的分泌[21]，而是通過調節鈣的吸收間接影響甲狀旁腺素的分泌[22]。雌激素是否能夠通過調節維生素D水平影響甲狀旁腺素的分泌，有待進一步探究。
3 維生素D水平與原發性甲狀旁腺功能亢進癥的基本嚴重程度相關
原發性甲狀旁腺功能亢進癥的疾病嚴重程度主要與甲狀旁腺細胞的增生程度，即甲狀旁腺病變的重量相關[1]。相較于維生素D補充充分的發達國家，維生素D普遍缺乏地區的甲狀旁腺功能亢進癥患者的病變重量更大[23]。有研究發現，甲狀旁腺腺瘤重量的對數值與患者血漿25（OH）D水平呈負相關[23-24]，與1，25（OH） 2D水平無關[24]。
血漿甲狀旁腺素水平也受到維生素D的影響。有研究[10, 25-26]發現，在正常人群中，甲狀旁腺素水平與維生素D水平呈負相關。同時，甲狀旁腺素的上限參考值在維生素D缺乏的人群中可見明顯升高[25]。維生素D缺乏（<20 ng/mL）的原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者有更高的甲狀旁腺素水平[13, 25-26]，且兩者之間呈負相關[13]。Tassone等[13]還發現維生素D缺乏患者的總鈣、游離鈣及骨轉化標志物水平更高。對于血鈣正常的原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者，當維生素D含量<30 ng/mL時，即可觀察到甲狀旁腺素水平的明顯增高[27]。但Wang等[28]發現，在血鈣正常的患者中，甲狀旁腺素水平增高與游離25（OH）D相關，而與總25（OH）D無關。
對于原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者，血漿維生素D水平與骨密度及泌尿系結石相關。Reid等[29]等的大規模回歸隊列研究統計發現，在611例原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者中，13.9%的患者合并腎結石，而48.4%的患者合并骨質疏松。大量研究[13, 30-32]表明，25（OH）D水平與骨密度呈正相關關系。在絕經后的女性原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者中，25（OH）D水平僅與股骨頸或腰椎的骨密度相關[32]；該研究進一步指出，此種相關關系未見于男性患者中，原因在于男性患者維生素D水平高于絕經后女性患者[32]。有研究[26]發現，維生素D輕度缺乏的患者，其維生素D水平與骨密度不相關。因此，可以推論，輕度維生素D含量缺乏可能對骨量或骨密度的影響有限。Elkoushy等[33]在其255例患者的對照研究中證實了25（OH）D水平低與腎結石密切相關，但這一點在幾個小樣本系列研究中未能得到證實[9]。
4 原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的維生素D補充
對于原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者，適當補充維生素D能一定程度緩解病情。近年來發達國家的甲狀旁腺功能亢進患者呈現出癥狀輕或臨床表現不明確的特點，這一改變可能主要得益于人群維生素D營養狀態的改善[23]。基于這一發現，學術界提出針對原發性甲狀旁腺功能亢進患者補充維生素D的同時，又引發了治療安全性的擔憂。擔憂的主要原因在于維生素D可能加重高鈣血癥，從而進一步加重病情。但越來越多的研究數據[34-35]及meta分析[36-38]發現，對于原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者，補充維生素D能夠在保持血鈣及尿鈣水平基本不變的基礎上，降低甲狀旁腺素水平。相關實驗性研究發現，術前每日補充2 800 U維生素D能夠減少骨吸收，增加骨密度；術后的繼續補充能夠降低甲狀旁腺素和血磷水平[34]。Acharya等[39]也指出術前補充維生素D能夠降低術后低鈣血癥的發生率。但Viccica等[10]的研究也發現，補充維生素D可能導致腎小球濾過率下降，這提示應謹慎補充維生素D。
5 小結
原發性甲狀旁腺功能亢進患者往往伴有血漿維生素D水平下降，并且下降幅度與疾病嚴重程度、生化指標及主要并發癥密切相關，但體內維生素D缺乏是否是原發性甲狀旁腺功能亢進的直接致病因素，目前尚不明確。對于原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者，在手術前補充維生素D的有效性及安全性需更多臨床研究的驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡亞負責論文思路整理和論文修改；肖瑾恒負責論文撰寫。
原發性甲狀旁腺功能亢進癥是由于增生的甲狀旁腺組織，自主釋放大量的甲狀旁腺激素所導致的內分泌疾病，是除糖尿病、甲狀腺疾病之外的第三大內分泌疾病，多表現為高鈣血癥、泌尿系結石、腎功能不全、骨質疏松、骨折等，嚴重時導致高鈣危象，引起患者死亡[1]。維生素D作為必需營養素在人體內發揮著重要的作用，不僅參與體內鈣磷相關的代謝，而且能夠抑制細胞增殖、促進細胞分化、誘導細胞凋亡自噬，甚至具有潛在的抗腫瘤功效[2]。維生素D與人體內的鈣磷代謝密切相關，促進腸道對鈣磷的吸收及骨質鈣化，維持內環境中鈣磷的平衡，但其與原發性甲狀旁腺功能亢進癥的關系，目前尚未完全明確。筆者根據近年來最新文獻，系統性分析維生素D在原發性甲狀旁腺功能亢進癥發生、發展及治療中的作用及機制。
1 原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的維生素D水平
維生素D是結構類似固醇類衍生物的總稱，主要指維生素D2及維生素D3。人體中的維生素D主要來源于動物性食品中維生素D3的攝入及維生素D3原在光照下產生的衍生物。維生素D3尚無生物活性，需先于肝臟中轉化為25（OH）D3，再于腎臟中轉化為活性形式1，25（OH） 2D3，然后通過維生素D結合蛋白轉運到靶器官，與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結合后發揮多樣的生理作用。維生素D主要通過肝臟代謝后經膽汁及糞便排出人體。
目前學術界關于維生素D水平的評估方法和標準仍存在爭議。25（OH）D以3種狀態存在于人體中，其中85%～90%的25（OH）D與維生素D結合蛋白緊密結合，10%～15%的25（OH）D與白蛋白疏松結合，少于1%的25（OH）D以游離狀態存在。大多數研究將血清總25（OH）D含量視為評估維生素D水平的主要指標[3]，但有研究[4]認為在某些病理狀態下，血漿游離25（OH）D水平能夠更好地反映患者的維生素D狀態。
無論以何種形式評估維生素D含量，原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者均存在不同程度的維生素D水平下降[5]。有項研究[6]已證實，相較于正常人群，原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者出現維生素D水平下降的發生率更高。Saliba等[7]以血清維生素D水平低于50 ng/mL為標準，通過對1 180例原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者與184 479例正常人進行對照研究發現，59.6%的原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的25（OH）D小于50 nmol/L，而49.5%的正常人群的25（OH）D小于50 nmol/L。
血清維生素D水平下降的程度劃分尚無統一標準，主要可分為維生素D缺乏和維生素D不足。2011年美國醫學研究所（Institute of Medicine，IOM）將兩者之間的界限定為20 ng/mL[8]，2014年美國老年病學會將界限改為30 ng/mL[9]。而某些學者進一步根據其研究需要將維生素D狀態劃為不同等級，如Viccica等[10]將215例原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的維生素D水平進行排序后劃分為4個等級。
維生素D水平受到多種客觀因素的影響，包括海拔、季節、經緯度、膚色等因素。有研究[11-12]發現，對于原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者個體而言，季節對維生素D水平存在顯著影響；但也有研究[13-14]未能證實維生素D的季節性波動。Cong等[14]將其原因歸結于西方發達國家充足的維生素D補充掩蓋了季節的影響。另有學者認為季節所帶來的日照時間變化才是影響患者體內維生素D水平波動的主要原因，這一點對于那些出現極晝極夜的高緯度地區而言更為明顯[14]。
2 維生素D水平降低的原因及致病機制
關于維生素D水平降低是高甲狀旁腺素血癥引起的病理生理結果，還是原發性甲狀旁腺功能亢進癥發生的致病因素，目前尚無定論。患者體內增高的甲狀旁腺素促使25（OH）D轉化為1，25（OH） 2D，從而消耗25（OH）D含量；而升高的1，25（OH） 2D負反饋抑制皮膚及肝臟產生25（OH）D的同時，促進24-羥化酶的作用，使25（OH）D轉化為24，25（OH） 2D；此外，原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者體內25（OH）D的半衰期明顯縮短[15]。而維生素D水平不足可能激活了核轉錄因子κB（Nuclear transcription factor-κB，NF-κB）信號通路[16]，促進了甲狀旁腺細胞增殖。
原發性甲狀旁腺功能亢進癥的致病機制可能還與VDR以及雌激素相關。多項研究[1, 17-19]已證實，原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的甲狀旁腺腫瘤細胞存在VDR表達下調。Sudhaker等[19]的研究指出，VDR表達下調的原因在于VDR mRNA的穩定性下降或VDR基因甲基化水平升高。Yano等[1]提出在甲狀旁腺腺瘤中，VDR表達下調能通過影響鈣敏感受體（calcium-sensing receptor，CaSR）基因上游的維生素D受體反應成分（vitamin D response elements，VDREs）下調CaSR的表達水平，最終導致甲狀旁腺細胞增生。原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者中女性患者明顯多于男性，這引起眾多研究者思考雌激素及雌激素受體變化與致病機制的關系。多項研究發現甲狀旁腺腺瘤中雌激素受體β（estrogen receptor β，ERβ）表達下調，能夠使雌激素介導的信號通路沉默，減弱雌激素的保護性抗增生作用，從而促進細胞的增生[20]；Prince等基于人群的橫斷面研究發現絕經后初期的女性甲狀旁腺素不升高，雌激素替代療法也未直接影響甲狀旁腺素的分泌[21]，而是通過調節鈣的吸收間接影響甲狀旁腺素的分泌[22]。雌激素是否能夠通過調節維生素D水平影響甲狀旁腺素的分泌，有待進一步探究。
3 維生素D水平與原發性甲狀旁腺功能亢進癥的基本嚴重程度相關
原發性甲狀旁腺功能亢進癥的疾病嚴重程度主要與甲狀旁腺細胞的增生程度，即甲狀旁腺病變的重量相關[1]。相較于維生素D補充充分的發達國家，維生素D普遍缺乏地區的甲狀旁腺功能亢進癥患者的病變重量更大[23]。有研究發現，甲狀旁腺腺瘤重量的對數值與患者血漿25（OH）D水平呈負相關[23-24]，與1，25（OH） 2D水平無關[24]。
血漿甲狀旁腺素水平也受到維生素D的影響。有研究[10, 25-26]發現，在正常人群中，甲狀旁腺素水平與維生素D水平呈負相關。同時，甲狀旁腺素的上限參考值在維生素D缺乏的人群中可見明顯升高[25]。維生素D缺乏（<20 ng/mL）的原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者有更高的甲狀旁腺素水平[13, 25-26]，且兩者之間呈負相關[13]。Tassone等[13]還發現維生素D缺乏患者的總鈣、游離鈣及骨轉化標志物水平更高。對于血鈣正常的原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者，當維生素D含量<30 ng/mL時，即可觀察到甲狀旁腺素水平的明顯增高[27]。但Wang等[28]發現，在血鈣正常的患者中，甲狀旁腺素水平增高與游離25（OH）D相關，而與總25（OH）D無關。
對于原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者，血漿維生素D水平與骨密度及泌尿系結石相關。Reid等[29]等的大規模回歸隊列研究統計發現，在611例原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者中，13.9%的患者合并腎結石，而48.4%的患者合并骨質疏松。大量研究[13, 30-32]表明，25（OH）D水平與骨密度呈正相關關系。在絕經后的女性原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者中，25（OH）D水平僅與股骨頸或腰椎的骨密度相關[32]；該研究進一步指出，此種相關關系未見于男性患者中，原因在于男性患者維生素D水平高于絕經后女性患者[32]。有研究[26]發現，維生素D輕度缺乏的患者，其維生素D水平與骨密度不相關。因此，可以推論，輕度維生素D含量缺乏可能對骨量或骨密度的影響有限。Elkoushy等[33]在其255例患者的對照研究中證實了25（OH）D水平低與腎結石密切相關，但這一點在幾個小樣本系列研究中未能得到證實[9]。
4 原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者的維生素D補充
對于原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者，適當補充維生素D能一定程度緩解病情。近年來發達國家的甲狀旁腺功能亢進患者呈現出癥狀輕或臨床表現不明確的特點，這一改變可能主要得益于人群維生素D營養狀態的改善[23]。基于這一發現，學術界提出針對原發性甲狀旁腺功能亢進患者補充維生素D的同時，又引發了治療安全性的擔憂。擔憂的主要原因在于維生素D可能加重高鈣血癥，從而進一步加重病情。但越來越多的研究數據[34-35]及meta分析[36-38]發現，對于原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者，補充維生素D能夠在保持血鈣及尿鈣水平基本不變的基礎上，降低甲狀旁腺素水平。相關實驗性研究發現，術前每日補充2 800 U維生素D能夠減少骨吸收，增加骨密度；術后的繼續補充能夠降低甲狀旁腺素和血磷水平[34]。Acharya等[39]也指出術前補充維生素D能夠降低術后低鈣血癥的發生率。但Viccica等[10]的研究也發現，補充維生素D可能導致腎小球濾過率下降，這提示應謹慎補充維生素D。
5 小結
原發性甲狀旁腺功能亢進患者往往伴有血漿維生素D水平下降，并且下降幅度與疾病嚴重程度、生化指標及主要并發癥密切相關，但體內維生素D缺乏是否是原發性甲狀旁腺功能亢進的直接致病因素，目前尚不明確。對于原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者，在手術前補充維生素D的有效性及安全性需更多臨床研究的驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡亞負責論文思路整理和論文修改；肖瑾恒負責論文撰寫。