引用本文： 易巧, 左懷全. HER2低表達乳腺癌的臨床病理學特征及其新輔助化療療效的相關影響因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(9): 1213-1219. doi: 10.7507/1007-9424.202202007 復制
乳腺癌的發病率逐年升高，2020年全球最新癌癥數據[1]顯示，乳腺癌取代肺癌成為全球第一大癌，新增人數達200多萬，占全球癌癥的11.7%。LuminalA、LuminalB和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性以及三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）4種類型是目前臨床上乳腺癌主要的分子分型[2]，其中HER2陽性乳腺癌約占15%[3-4]，HER2陰性乳腺癌患者則占據了大部分。 基于2018年版美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）/美國病理學家學會（College of American Pathologists，CAP）HER2檢測指南[5]及Onsum等[6]研究表明，HER2陰性乳腺癌中存在著部分不同程度HER2蛋白的表達，目前這部分患者被歸類于Luminal型和TNBC中，其治療局限在Luminal型及TNBC的治療手段，對于乳腺癌精準治療來說是不夠的。 近年來，隨著抗HER2藥物的發展，對于HER2陽性乳腺癌的治療療效顯著提高，部分HER2低表達乳腺癌也能從中獲益[7]，這掀起了對HER2低表達乳腺癌研究的熱潮，多項指南[8-10]也提出了HER2低表達乳腺癌的概念，即免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）檢測結果為1+或2+且原位雜交（in situ hybridization，ISH）結果為陰性者定義為HER2低表達，雖然HER2低表達的概念逐漸被大家接受并且開展了多項研究，但目前對于HER2低表達乳腺癌的認識還不全面且不一致，仍未被單獨列為一種新乳腺癌類型。 本研究旨在收集初始行新輔助化療的HER2陰性乳腺癌患者的臨床病理資料，探討其在不同程度的HER2蛋白表達之間的差異，以及新輔助療效的影響因素，更好地了解HER2低表達乳腺癌患者的臨床病理學特征，為針對HER2低表達的乳腺癌的臨床研究及新藥的開發提供參考，以改變其治療模式，提供更精準的治療。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
回顧性分析2019年3月至2021年3月期間就診于西南醫科大學附屬醫院乳腺外科的161例HER2陰性乳腺癌患者的臨床病理資料，初診行新輔助化療治療，所有患者均接受常規計劃或強化劑量密集的蒽環聯合或序貫紫杉類化學治療（簡稱化療）方案，以病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）作為評估新輔助化療療效的指標。納入標準：① 女性；② 化療前行粗針穿刺組織活檢確診為浸潤性乳腺癌，且HER2表達為陰性； ③ 未行其他乳腺癌相關治療； ④ 完成既定化療周期后接受手術治療，術后行病理學檢查；⑤ 無其他惡性腫瘤；⑥ 臨床病理資料完整。排除標準： ① 雙側乳腺癌、炎性、妊娠期、哺乳期乳腺癌； ② 合并其他惡性腫瘤；③ 男性；④ 不耐受化療終止新輔助化療者； ⑤ 化療后未接受手術治療；⑥ 有遠處轉移患者；⑦ 同時接受其他乳腺癌相關治療。
1.2 臨床病理資料
收集研究對象的臨床病理資料，包括年齡、月經狀態、T分期、腋窩淋巴結狀態、TNM分期、組織學分級、分子分型、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2、細胞核增殖指數（Ki-67）以及pCR。pCR定義[11]為乳腺原發灶找不到惡性腫瘤組織學證據，或僅存在原位癌成分，且區域淋巴結陰性。HER2低表達定義[10]為HER2蛋白表達IHC 1+或2+且ISH–。激素受體陽性（ER或PR陽性）為Luminal型，激素受體陰性（ER且PR陰性）則為TNBC。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 25. 0 軟件進行統計學分析。計量資料經P-P圖檢驗滿足正態分布，采用均數±標準差（
±s）表示，比較采用單因素方差分析； 計數資料采用構成比或率表示，比較采用成組卡方檢驗或多組等級資料的Kruskal-Wallis H秩和檢驗；HER2低表達乳腺癌患者新輔助化療后pCR率的影響因素采用非條件 logistic 回歸模型進行單因素及多因素分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 不同程度的HER2蛋白表達乳腺癌臨床病理學特征比較
161例HER2陰性乳腺癌患者中HER2蛋白表達為IHC 0者53例（32.9%），為IHC 1+者60例（37.3%），為IHC 2+/ISH–者48例（29.8%）；HER2低表達者（IHC 1+和IHC 2+/ISH–）共有108例，占67.1%。相較于IHC 0表達者，HER2 低表達者有更高的腋窩淋巴結轉移率（P=0.048）、更低的組織學分級（P=0.006）、激素受體表達陽性者占比更高（P＜0.001），HER2低表達患者中Luminal型乳腺癌占大多數（P＜0.001）。HER2蛋白為 IHC 0、IHC 1+和IHC 2+/ISH– 表達的三者間在年齡、月經狀態、T分期、TNM分期和Ki-67方面的差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。
表1
不同程度的HER2蛋白表達乳腺癌的臨床病理學特征比較
2.2 不同程度的HER2蛋白表達乳腺癌pCR率比較
HER2蛋白表達為 IHC 0、IHC 1+和IHC 2+/ISH– 三者的pCR率分別為30.2%、16.7%和14.6%，其pCR率逐漸降低，但三者間的差異無統計學意義（P=0.099）；而HER2蛋白表達為IHC 0者與HER2低表達者比較，其pCR率較高，差異有統計學意義（P=0.033）。在Luminal型乳腺癌亞組分析中也得到相似的結果：HER2蛋白表達為IHC 0者較HER2低表達患者的pCR率高（P=0.003），但在TNBC患者中，HER2蛋白表達為IHC 0者與HER2低表達患者的pCR率差異無統計學意義（P=0.814）。具體見圖1。
圖1
示不同程度HER2蛋白表達的乳腺癌pCR率（a）和不同分子分型中不同程度HER2蛋白表達的pCR率（b）比較結果
2.3 HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率影響因素分析結果
108例HER2低表達乳腺癌患者新輔助化療pCR率影響因素的單因素logistic分析結果顯示：患者的腋窩淋巴結狀態（P=0.047）和ER受體表達（P=0.005）是HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率的影響因素，而患者年齡、月經狀態、T分期、TNM分期、組織學分級、分子分型、PR、Ki-67及HER2蛋白表達程度與HER2低表達乳腺癌患者新輔助化療pCR率無關（P＞0.05）。進一步將有統計學意義的變量結合臨床上可能影響HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率的變量納入多因素logistics回歸分析，其結果顯示：年齡（P=0.038）、組織學分級（P=0.027）及ER受體表達狀態（P=0.007）是HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率的獨立影響因素。具體見表2和表3。
表2
HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率影響因素的單因素logistic分析結果
表3
HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率影響因素的多因素logistic分析結果
3 討論
既往曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）、拉帕替尼等抗HER2藥物在HER2低表達患者中都有嘗試，但研究結果令人失望，最終都以失敗告終[12-16]。但隨著抗HER2藥物的不斷發展，對HER2低表達乳腺癌的療效顯現出一定程度的良好結果，新型抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC）DS8201尤其突出[17]，這讓這部分類型的乳腺癌成為了焦點，但關于其臨床病理學特征我們仍知之甚少，為此本研究對HER2低表達乳腺癌患者臨床病理學特征進行了探討。一項關于中國12 467例乳腺癌HER2真實世界的研究[18]顯示，HER2低表達乳腺癌患者數量在臨床中不在少數，占比高達54%。本研究中HER2 蛋白表達為IHC 0、IHC 1+和IHC 2+/ISH– 分別有53例（32.9%）、60例（37.3%）和48例（29.8%），有67.1%的患者被歸為HER2低表達，高于既往研究。目前HER2低表達的檢測判讀是以IHC和ISH檢測為基礎，但其檢測和判讀存在局限性。一項研究[19]中高達85%最初評分為IHC 0的患者實際上是IHC 1+和IHC 2+，這影響了HER2低表達的檢測準確性。一項研究中高達85%最初評分為IHC 0的患者實際上是IHC 1+和IHC 2+，這影響了HER2低表達的檢測準確性。精準的HER2檢測與判讀是進行HER2低表達乳腺癌研究的重要前提，為了更好地篩選HER2低表達乳腺癌患者，多種檢測技術及判讀方式如時間分辨熒光能量轉移技術、定量IHC技術、人工智能等都在不斷嘗試中[20-22]。
本研究顯示，HER2低表達乳腺癌患者比HER2 IHC 0表達者的ER和PR陽性表達者占比更高，HER2低表達患者中Luminal型乳腺癌占大多數，HER2低表達乳腺癌患者比HER2 IHC 0表達者有更高的低組織學分級和腋窩淋巴結轉移占比者，這可能因為這一人群的大多數是由Luminal型患者組成，伴腋窩淋巴結轉移則通常需要新輔助化療治療。本研究顯示，HER2蛋白為IHC 0、IHC 1+和IHC 2+/ISH– 表達的三者在年齡、月經狀態、T分期、TNM分期和Ki-67方面的差異均無統計學意義。在Schettini等[23]對13 689例HER2陰性乳腺癌患者的研究中，HER2 IHC 0表達者與HER2低表達者在絕經狀態（P=0.898）、Ki-67表達（P=0.092）和組織學分級（P=0.175）方面的差異無統計學意義。Dehghani等[24]針對TNBC人群的研究顯示，HER2為IHC 0、IHC 1+和IHC 2+/ISH– 表達者在年齡、大小和淋巴結狀態方面的差異也無統計學意義（P＞0.05），盡管該研究觀察到IHC 0組淋巴結受累最多，IHC 2+組中大多數患者沒有或少于3個淋巴結受累。與Plasilova等[25]的研究結果相似，HER2 IHC 2+狀態意味著更多的淋巴結受累。 Denkert等[26]關于HER2低表達乳腺癌的臨床和分子特征研究，其2 310例來自4個前瞻性新輔助臨床試驗的患者數據進行了匯總分析，其結果顯示，HER2 IHC 0表達和HER2低表達腫瘤在激素受體狀態、Ki-67表達狀態、G分級、組織病理學類型及淋巴結狀態方面的差異均有統計學意義（P＜0.05）。
本研究結果顯示，HER2陰性患者新輔助化療的pCR率在不同程度HER2蛋白表達（HER2 IHC 0、IHC 1+、IHC 2+/ISH– 三者）方面的差異無統計學意義（P=0.099），而在HER2低表達和HER2 IHC 0表達間的差異有統計學意義（15.70%比30.20%，P=0.033）；在Luminal型亞組分析中也得到了相似的結果，HER2低表達患者的pCR率低于HER2 IHC 0表達的pCR率（12.20%比40.00%，P=0.003），但在TNBC患者中，HER2 IHC 0表達患者與HER2低表達患者的pCR率差異無統計學意義（24.20%比26.90%，P=0.814）。與Denkert等[26]的研究結果相似：在總體人群中，與HER2 IHC 0表達者相比，HER2 低表達乳腺癌患者的pCR率顯著降低（29.2% 比39.0%，P=0.000 2），HR陽性亞組中HER2低表達患者的pCR率也低于HER2 IHC 0表達者（17.5%比23.6%，P=0.024），但HR陰性亞組中兩者pCR率的差異無統計學意義（P=0.21）。然而Reinert等[27]的研究結果顯示，HR陽性中HER2 IHC 0表達和HER2低表達亞組之間的pCR率差異無統計學意義（8%比13%，P=0.35），其TNBC亞組分析結果也如此（56%比39%，P=0.09）。de Moura Leite等 [28]的研究顯示，HER2陰性乳腺癌的HER2低表達狀態不能預測標準化療的反應，無論在Luminal型還是TNBC組HER2低表達與HER2 IHC 0表達在新輔助化療pCR率上的差異均無統計學意義（P=0.27，P=0.64）。
本研究進一步分析了HER2低表達人群的新輔助化療pCR率的影響因素。單因素分析結果顯示，腋窩淋巴結及ER受體狀態是HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率的影響因素，但通過多因素分析控制混雜因素后，腋窩淋巴結未顯示統計學差異（P＞0.05），年齡、組織學分級及ER受體狀態是HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率的影響因素（P＜0.05）。本研究結果提示，HER2低表達乳腺癌患者是不同于HER2 IHC 0表達的獨特人群，尤其是激素受體陽性（即Luminal型）乳腺癌；在Luminal型乳腺癌，HER2低表達患者人群中ER狀態相比PR狀態可能更重要，有待我們進一步研究。而在HER2低表達人群中HER2蛋白的不同表達程度（IHC 1+與IHC 2+/ISH–）不是HER2低表達乳腺癌pCR的影響因素。Denkert等[26]的研究結果也顯示HER2 IHC 1+和HER2 IHC 2+ 腫瘤的pCR率沒有差異（P＞0.05）。Modi等[7]的研究顯示，新型HER2抗體偶聯藥物（trastuzmab-deruxtecan，T-DXd）對HER2低表達乳腺癌患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）可達37% ［95%CI為（23.4，51.3）］，但亞組分析顯示IHC 1+與IHC 2+ 的 ORR無明顯差異（35.7% 比 38.5%）。HER2 IHC 1+與2+/ISH– 在新輔助化療后pCR率上無差異這可能與HER2的檢測有關，IHC與ISH可能不是確定HER2水平的最佳方法。
本研究結果提示，HER2低表達乳腺癌患者是一個占比較大的特殊人群，與HER2 IHC 0表達乳腺癌不能完全對等，有必要探索其個體化的治療模式，使原本被劃入三陰性及Luminal型的HER2低表達乳腺癌患者有更好的治療選擇。但因HER2狀態的精準檢測和判讀仍存在問題，對HER2低表達患者精準的個體化治療仍需要進一步探索。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：易巧主要負責數據的收集整理、分析、總結及文章撰寫；左懷全主要負責文章的審閱和指導。
倫理聲明：本研究已通過西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審批（批文編號：KY2022117）
乳腺癌的發病率逐年升高，2020年全球最新癌癥數據[1]顯示，乳腺癌取代肺癌成為全球第一大癌，新增人數達200多萬，占全球癌癥的11.7%。LuminalA、LuminalB和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性以及三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）4種類型是目前臨床上乳腺癌主要的分子分型[2]，其中HER2陽性乳腺癌約占15%[3-4]，HER2陰性乳腺癌患者則占據了大部分。 基于2018年版美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）/美國病理學家學會（College of American Pathologists，CAP）HER2檢測指南[5]及Onsum等[6]研究表明，HER2陰性乳腺癌中存在著部分不同程度HER2蛋白的表達，目前這部分患者被歸類于Luminal型和TNBC中，其治療局限在Luminal型及TNBC的治療手段，對于乳腺癌精準治療來說是不夠的。 近年來，隨著抗HER2藥物的發展，對于HER2陽性乳腺癌的治療療效顯著提高，部分HER2低表達乳腺癌也能從中獲益[7]，這掀起了對HER2低表達乳腺癌研究的熱潮，多項指南[8-10]也提出了HER2低表達乳腺癌的概念，即免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）檢測結果為1+或2+且原位雜交（in situ hybridization，ISH）結果為陰性者定義為HER2低表達，雖然HER2低表達的概念逐漸被大家接受并且開展了多項研究，但目前對于HER2低表達乳腺癌的認識還不全面且不一致，仍未被單獨列為一種新乳腺癌類型。 本研究旨在收集初始行新輔助化療的HER2陰性乳腺癌患者的臨床病理資料，探討其在不同程度的HER2蛋白表達之間的差異，以及新輔助療效的影響因素，更好地了解HER2低表達乳腺癌患者的臨床病理學特征，為針對HER2低表達的乳腺癌的臨床研究及新藥的開發提供參考，以改變其治療模式，提供更精準的治療。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
回顧性分析2019年3月至2021年3月期間就診于西南醫科大學附屬醫院乳腺外科的161例HER2陰性乳腺癌患者的臨床病理資料，初診行新輔助化療治療，所有患者均接受常規計劃或強化劑量密集的蒽環聯合或序貫紫杉類化學治療（簡稱化療）方案，以病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）作為評估新輔助化療療效的指標。納入標準：① 女性；② 化療前行粗針穿刺組織活檢確診為浸潤性乳腺癌，且HER2表達為陰性； ③ 未行其他乳腺癌相關治療； ④ 完成既定化療周期后接受手術治療，術后行病理學檢查；⑤ 無其他惡性腫瘤；⑥ 臨床病理資料完整。排除標準： ① 雙側乳腺癌、炎性、妊娠期、哺乳期乳腺癌； ② 合并其他惡性腫瘤；③ 男性；④ 不耐受化療終止新輔助化療者； ⑤ 化療后未接受手術治療；⑥ 有遠處轉移患者；⑦ 同時接受其他乳腺癌相關治療。
1.2 臨床病理資料
收集研究對象的臨床病理資料，包括年齡、月經狀態、T分期、腋窩淋巴結狀態、TNM分期、組織學分級、分子分型、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2、細胞核增殖指數（Ki-67）以及pCR。pCR定義[11]為乳腺原發灶找不到惡性腫瘤組織學證據，或僅存在原位癌成分，且區域淋巴結陰性。HER2低表達定義[10]為HER2蛋白表達IHC 1+或2+且ISH–。激素受體陽性（ER或PR陽性）為Luminal型，激素受體陰性（ER且PR陰性）則為TNBC。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 25. 0 軟件進行統計學分析。計量資料經P-P圖檢驗滿足正態分布，采用均數±標準差（±s）表示，比較采用單因素方差分析； 計數資料采用構成比或率表示，比較采用成組卡方檢驗或多組等級資料的Kruskal-Wallis H秩和檢驗；HER2低表達乳腺癌患者新輔助化療后pCR率的影響因素采用非條件 logistic 回歸模型進行單因素及多因素分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 不同程度的HER2蛋白表達乳腺癌臨床病理學特征比較
161例HER2陰性乳腺癌患者中HER2蛋白表達為IHC 0者53例（32.9%），為IHC 1+者60例（37.3%），為IHC 2+/ISH–者48例（29.8%）；HER2低表達者（IHC 1+和IHC 2+/ISH–）共有108例，占67.1%。相較于IHC 0表達者，HER2 低表達者有更高的腋窩淋巴結轉移率（P=0.048）、更低的組織學分級（P=0.006）、激素受體表達陽性者占比更高（P＜0.001），HER2低表達患者中Luminal型乳腺癌占大多數（P＜0.001）。HER2蛋白為 IHC 0、IHC 1+和IHC 2+/ISH– 表達的三者間在年齡、月經狀態、T分期、TNM分期和Ki-67方面的差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。
表1
不同程度的HER2蛋白表達乳腺癌的臨床病理學特征比較
2.2 不同程度的HER2蛋白表達乳腺癌pCR率比較
HER2蛋白表達為 IHC 0、IHC 1+和IHC 2+/ISH– 三者的pCR率分別為30.2%、16.7%和14.6%，其pCR率逐漸降低，但三者間的差異無統計學意義（P=0.099）；而HER2蛋白表達為IHC 0者與HER2低表達者比較，其pCR率較高，差異有統計學意義（P=0.033）。在Luminal型乳腺癌亞組分析中也得到相似的結果：HER2蛋白表達為IHC 0者較HER2低表達患者的pCR率高（P=0.003），但在TNBC患者中，HER2蛋白表達為IHC 0者與HER2低表達患者的pCR率差異無統計學意義（P=0.814）。具體見圖1。
圖1
示不同程度HER2蛋白表達的乳腺癌pCR率（a）和不同分子分型中不同程度HER2蛋白表達的pCR率（b）比較結果
2.3 HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率影響因素分析結果
108例HER2低表達乳腺癌患者新輔助化療pCR率影響因素的單因素logistic分析結果顯示：患者的腋窩淋巴結狀態（P=0.047）和ER受體表達（P=0.005）是HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率的影響因素，而患者年齡、月經狀態、T分期、TNM分期、組織學分級、分子分型、PR、Ki-67及HER2蛋白表達程度與HER2低表達乳腺癌患者新輔助化療pCR率無關（P＞0.05）。進一步將有統計學意義的變量結合臨床上可能影響HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率的變量納入多因素logistics回歸分析，其結果顯示：年齡（P=0.038）、組織學分級（P=0.027）及ER受體表達狀態（P=0.007）是HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率的獨立影響因素。具體見表2和表3。
表2
HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率影響因素的單因素logistic分析結果
表3
HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率影響因素的多因素logistic分析結果
3 討論
既往曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）、拉帕替尼等抗HER2藥物在HER2低表達患者中都有嘗試，但研究結果令人失望，最終都以失敗告終[12-16]。但隨著抗HER2藥物的不斷發展，對HER2低表達乳腺癌的療效顯現出一定程度的良好結果，新型抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC）DS8201尤其突出[17]，這讓這部分類型的乳腺癌成為了焦點，但關于其臨床病理學特征我們仍知之甚少，為此本研究對HER2低表達乳腺癌患者臨床病理學特征進行了探討。一項關于中國12 467例乳腺癌HER2真實世界的研究[18]顯示，HER2低表達乳腺癌患者數量在臨床中不在少數，占比高達54%。本研究中HER2 蛋白表達為IHC 0、IHC 1+和IHC 2+/ISH– 分別有53例（32.9%）、60例（37.3%）和48例（29.8%），有67.1%的患者被歸為HER2低表達，高于既往研究。目前HER2低表達的檢測判讀是以IHC和ISH檢測為基礎，但其檢測和判讀存在局限性。一項研究[19]中高達85%最初評分為IHC 0的患者實際上是IHC 1+和IHC 2+，這影響了HER2低表達的檢測準確性。一項研究中高達85%最初評分為IHC 0的患者實際上是IHC 1+和IHC 2+，這影響了HER2低表達的檢測準確性。精準的HER2檢測與判讀是進行HER2低表達乳腺癌研究的重要前提，為了更好地篩選HER2低表達乳腺癌患者，多種檢測技術及判讀方式如時間分辨熒光能量轉移技術、定量IHC技術、人工智能等都在不斷嘗試中[20-22]。
本研究顯示，HER2低表達乳腺癌患者比HER2 IHC 0表達者的ER和PR陽性表達者占比更高，HER2低表達患者中Luminal型乳腺癌占大多數，HER2低表達乳腺癌患者比HER2 IHC 0表達者有更高的低組織學分級和腋窩淋巴結轉移占比者，這可能因為這一人群的大多數是由Luminal型患者組成，伴腋窩淋巴結轉移則通常需要新輔助化療治療。本研究顯示，HER2蛋白為IHC 0、IHC 1+和IHC 2+/ISH– 表達的三者在年齡、月經狀態、T分期、TNM分期和Ki-67方面的差異均無統計學意義。在Schettini等[23]對13 689例HER2陰性乳腺癌患者的研究中，HER2 IHC 0表達者與HER2低表達者在絕經狀態（P=0.898）、Ki-67表達（P=0.092）和組織學分級（P=0.175）方面的差異無統計學意義。Dehghani等[24]針對TNBC人群的研究顯示，HER2為IHC 0、IHC 1+和IHC 2+/ISH– 表達者在年齡、大小和淋巴結狀態方面的差異也無統計學意義（P＞0.05），盡管該研究觀察到IHC 0組淋巴結受累最多，IHC 2+組中大多數患者沒有或少于3個淋巴結受累。與Plasilova等[25]的研究結果相似，HER2 IHC 2+狀態意味著更多的淋巴結受累。 Denkert等[26]關于HER2低表達乳腺癌的臨床和分子特征研究，其2 310例來自4個前瞻性新輔助臨床試驗的患者數據進行了匯總分析，其結果顯示，HER2 IHC 0表達和HER2低表達腫瘤在激素受體狀態、Ki-67表達狀態、G分級、組織病理學類型及淋巴結狀態方面的差異均有統計學意義（P＜0.05）。
本研究結果顯示，HER2陰性患者新輔助化療的pCR率在不同程度HER2蛋白表達（HER2 IHC 0、IHC 1+、IHC 2+/ISH– 三者）方面的差異無統計學意義（P=0.099），而在HER2低表達和HER2 IHC 0表達間的差異有統計學意義（15.70%比30.20%，P=0.033）；在Luminal型亞組分析中也得到了相似的結果，HER2低表達患者的pCR率低于HER2 IHC 0表達的pCR率（12.20%比40.00%，P=0.003），但在TNBC患者中，HER2 IHC 0表達患者與HER2低表達患者的pCR率差異無統計學意義（24.20%比26.90%，P=0.814）。與Denkert等[26]的研究結果相似：在總體人群中，與HER2 IHC 0表達者相比，HER2 低表達乳腺癌患者的pCR率顯著降低（29.2% 比39.0%，P=0.000 2），HR陽性亞組中HER2低表達患者的pCR率也低于HER2 IHC 0表達者（17.5%比23.6%，P=0.024），但HR陰性亞組中兩者pCR率的差異無統計學意義（P=0.21）。然而Reinert等[27]的研究結果顯示，HR陽性中HER2 IHC 0表達和HER2低表達亞組之間的pCR率差異無統計學意義（8%比13%，P=0.35），其TNBC亞組分析結果也如此（56%比39%，P=0.09）。de Moura Leite等 [28]的研究顯示，HER2陰性乳腺癌的HER2低表達狀態不能預測標準化療的反應，無論在Luminal型還是TNBC組HER2低表達與HER2 IHC 0表達在新輔助化療pCR率上的差異均無統計學意義（P=0.27，P=0.64）。
本研究進一步分析了HER2低表達人群的新輔助化療pCR率的影響因素。單因素分析結果顯示，腋窩淋巴結及ER受體狀態是HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率的影響因素，但通過多因素分析控制混雜因素后，腋窩淋巴結未顯示統計學差異（P＞0.05），年齡、組織學分級及ER受體狀態是HER2低表達乳腺癌新輔助化療pCR率的影響因素（P＜0.05）。本研究結果提示，HER2低表達乳腺癌患者是不同于HER2 IHC 0表達的獨特人群，尤其是激素受體陽性（即Luminal型）乳腺癌；在Luminal型乳腺癌，HER2低表達患者人群中ER狀態相比PR狀態可能更重要，有待我們進一步研究。而在HER2低表達人群中HER2蛋白的不同表達程度（IHC 1+與IHC 2+/ISH–）不是HER2低表達乳腺癌pCR的影響因素。Denkert等[26]的研究結果也顯示HER2 IHC 1+和HER2 IHC 2+ 腫瘤的pCR率沒有差異（P＞0.05）。Modi等[7]的研究顯示，新型HER2抗體偶聯藥物（trastuzmab-deruxtecan，T-DXd）對HER2低表達乳腺癌患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）可達37% ［95%CI為（23.4，51.3）］，但亞組分析顯示IHC 1+與IHC 2+ 的 ORR無明顯差異（35.7% 比 38.5%）。HER2 IHC 1+與2+/ISH– 在新輔助化療后pCR率上無差異這可能與HER2的檢測有關，IHC與ISH可能不是確定HER2水平的最佳方法。
本研究結果提示，HER2低表達乳腺癌患者是一個占比較大的特殊人群，與HER2 IHC 0表達乳腺癌不能完全對等，有必要探索其個體化的治療模式，使原本被劃入三陰性及Luminal型的HER2低表達乳腺癌患者有更好的治療選擇。但因HER2狀態的精準檢測和判讀仍存在問題，對HER2低表達患者精準的個體化治療仍需要進一步探索。
重要聲明
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作者貢獻聲明：易巧主要負責數據的收集整理、分析、總結及文章撰寫；左懷全主要負責文章的審閱和指導。
倫理聲明：本研究已通過西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會的審批（批文編號：KY2022117）
