引用本文： 陳凌影, 盧春燕. 胃印戒細胞癌的臨床病理特征及CT診斷研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(3): 376-381. doi: 10.7507/1007-9424.202201003 復制
胃癌是目前世界上發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。一直以來，胃印戒細胞癌被認為是一種分化極差、惡性程度極高、預后極差的胃癌，但目前一些研究對胃印戒細胞癌的預后有了不同的看法。其次，胃印戒細胞癌與其他組織類型胃癌的鑒別也是目前研究的一個重要方向，及時準確的診斷對預后或是對患者的后續生存質量都有著不可估量的作用。現筆者對胃印戒細胞癌的病理分型、臨床表現與轉移方式、預后等最新的研究進展以及增強CT診斷胃印戒細胞癌的價值作一綜述，以助該病的早期臨床診治。
1 疾病概述
近年有研究[1]表明，胃癌的發生率較以往有一定程度下降，然而胃印戒細胞癌作為胃癌中的一種特殊類型，發病率卻日漸上升。很長一段時間胃黏液腺癌和胃印戒細胞癌（當時稱為“黏液化癌” ）因癌細胞均可分泌黏液而被混淆為“胃黏液癌” 。直到1964年學者們才逐漸發現胃黏液癌包含兩種生物學特征顯著不同的亞型，并提出胃黏液癌有黏液腺癌與印戒細胞癌之分[2]。 世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將腫瘤組織主要成分（>50%）由印戒細胞（具有突出胞漿黏蛋白的腫瘤細胞）組成的腺癌定義為印戒細胞癌。與腸型胃癌相似，胃印戒細胞癌起源于胃黏膜固有層中胃腺體的峽部及頸上部未分化干細胞[3]，因癌細胞分泌大量黏液但多不排出胞外，致使胞漿內黏液增多將細胞核擠壓至一側，使整個癌細胞呈印戒狀而得名。胃印戒細胞癌發病率占原發性胃癌的3.4%～39%[4]，且近年來在逐漸上升。胃印戒細胞癌好發于胃中下1/3處，傾向于女性患者，發病年齡55～61歲，較胃非印戒細胞癌患者平均發病年齡提前。研究[5]發現女性胃癌患者更傾向于為胃印戒細胞癌，且癌細胞分化較低，更偏向年輕人，推測與女性體內雌激素受體和孕激素受體表達增加有關。
目前開展的胃癌輔助診斷的方法主要有 4 種：影像學檢查、內鏡檢查、血清胃蛋白酶原檢查以及幽門螺桿菌抗體檢查[6]。確診胃印戒細胞癌亞型的唯一金標準仍然是內鏡檢查以及活檢組織病理學檢查，但是鑒于其有創性，重視另外幾種診斷方式的鑒別診斷十分重要。影像學檢查作為出現最早，診斷胃癌相對最為成熟的方式之一，目前已廣泛應用于該病的診斷和臨床治療效果的評估，特別是多層螺旋增強CT（multi-detector computed tomography，MDCT），為臨床精確的診療提供了有效的參考。
2 病理分型
胃癌的病理分型主要包括Borrmann分型、Lauren分型和WHO分型。胃印戒細胞癌本身是WHO分型中的一種。Lauren分型中將胃癌分為腸型、彌漫型、混合性和不確定性胃癌。胃印戒細胞癌更多趨向于彌漫型、低分化，胃遠端好發，許多患者發現時病情已經進展到晚期（Ⅲ 期或Ⅳ 期）。Borrmann分型根據腫瘤大體形態以及胃壁內的浸潤方式將胃癌分為Ⅰ ～Ⅳ型，依次為腫塊性、潰瘍性、潰瘍浸潤性和彌漫性浸潤性，該分型方法常用于進展期胃癌分型并作為預后考慮因素之一，然尚存爭議。大部分胃印戒細胞癌患者多數發現時已是Borrmann Ⅲ型或者Ⅳ型[5, 7]。有研究[8]表明，在Borrmann Ⅳ型胃癌中，多數為胃印戒細胞癌。事實上，超過50%的胃印戒細胞癌呈彌漫性浸潤性生長，局部垂直浸潤能力較非胃印戒細胞癌弱，因此推測漿膜屏障對其有一定的制約作用[9]。
3 轉移方式
胃印戒細胞癌分泌釋放具有溶解基質、分解平滑肌纖維以及破壞層纖維連接蛋白作用的癌性黏液，從而使癌周組織難以形成纖維包繞，而炎性細胞反應較弱，從而易遭癌細胞的侵襲[3]，因此胃印戒細胞癌最顯著的特征是彌漫浸潤生長，術前及術后均易發生遠處轉移。特別是術后的復發轉移是影響胃癌預后的最主要原因[10]。胃癌最常見的轉移方式包括腹膜轉移、肝臟轉移及淋巴結轉移。近50%的術后復發病例均為腹膜轉移，病死率達75%，已經成為導致胃癌患者術后死亡的主要因素[11]。胃印戒細胞癌的癌細胞具有單細胞性及癌胚抗原性黏液分化的生物學特性，在黏膜內發生的同時可沿細胞組織間隙浸潤轉移，故更易穿透胃壁浸潤鄰近腹膜。且因印戒細胞癌一旦浸潤固有層便會加速播散的特性又進一步增加了腹膜轉移的可能性[12]。有作者提出患有彌漫性胃癌和印戒細胞癌的女性更常被診斷為腹膜轉移[13]。腹膜轉移的高發生率導致胃印戒細胞癌更易出現腹水，且不同于其他類型胃癌細胞仍尚能保持較多上皮連接和微絨毛，胃印戒細胞癌細胞間極少見到微絨毛，因此癌細胞自主性及浸潤轉移能力更強，即更易發生腹水的轉移[14]。
胃印戒細胞癌肝臟轉移的發生率較其他類型少見，這可能與分化較好的腫瘤細胞脫落后呈栓狀，進入肝竇內后更容易黏附形成肝轉移瘤，而胃印戒細胞癌分化較差，低分化的胃印戒細胞癌癌細胞呈單個狀態進入肝臟，極易被肝臟枯否細胞吞噬[15]。胃印戒細胞癌的淋巴結轉移率明顯低于胃非印戒細胞癌的淋巴結轉移率，并且胃印戒細胞癌可能有特殊的淋巴結轉移方式，腫瘤大小（尤其直徑>2 cm時）及黏膜下浸潤深度是淋巴結轉移的重要預測因素[15-18]。關于胃印戒細胞癌的轉移方式，有研究表明，包含胃印戒細胞癌在內的低分化癌較其他類型胃癌更易出現術后殘胃再發癌[19-20]，部分還表現為沿著膽管和門靜脈彌漫性浸潤至肝門區并延伸至Glisson鞘內[10]。出現類似轉移方式的具體病理機制尚無相關研究，推測可能與胃腸吻合引起的膽汁反流，加重了胃切除后的低酸或無酸狀態，胃內的堿性環境破壞了胃黏膜屏障作用，細菌繁殖生長，重度炎癥又刺激胃黏膜上皮細胞的各種變化，此時如反復有致癌因素作用，則極易發生癌變[19]。
除上述在胃癌常見轉移方式上胃印戒細胞癌的轉移自身存在一定特點外，胃印戒細胞癌轉移至卵巢或子宮頸、骨髓、膀胱、眼瞼、下肢皮膚等均有報道，其中又以轉移至卵巢和子宮頸最為常見。1964年，張蔭昌等[21]提出彌漫性生長的胃印戒細胞癌可通過“游走性癌栓”從胃周逆行轉移至子宮頸及子宮旁組織，即胃癌細胞除了從胃漿膜游離后種植于盆腔之外，還可經淋巴管逆行轉移至盆腔，且結合絕大多數印戒細胞表達雌激素受體。有學者[9]推測胃印戒細胞癌之所以好發于女性并傾向于卵巢和子宮頸轉移是由于它對女性生殖器官如卵巢等雌激素水平高的環境有較高的親和性，也有文獻[18]表示>80%的胃印戒細胞病例可產生和分泌黏蛋白并表達雌激素受體，影響腫瘤生長和侵襲。
4 臨床表現
胃癌中，胃印戒細胞癌和其他組織學類型胃癌患者的臨床表現無顯著差別，大部分患者無明顯臨床癥狀及體征，僅少數有腹痛、腹脹、噯氣反酸、惡心嘔吐等類似慢性胃炎或消化性潰瘍的癥狀。在此基礎上如果長期服用消炎、抗酸或保胃等藥物療效不明顯，甚至出現有食欲差、乏力、上腹部疼痛或體質量短期內大幅下降等癥狀時再行胃鏡檢查，極大可能胃癌已經進入進展期，甚至已有廣泛侵襲和轉移。進展期胃癌主要表現為腹脹、腹痛、納差、嘔吐、消瘦、貧血、嘔血、黑便以及其他消化道癥狀，其中胃印戒細胞癌較其他類型胃癌更易出現難以控制的遠處臟器轉移、腹水以及納差、惡心嘔吐、消瘦、貧血等惡病質表現[3]。這可能都與胃印戒細胞癌特殊的病理特征以及轉移方式有關。
5 預后
目前關于胃印戒細胞癌的預后觀點仍未獲得一致，主要包括3種結論：① 胃印戒細胞癌的總體預后較非印戒細胞癌差，無論對于早期胃印戒細胞癌還是進展期胃印戒細胞癌預后都較差；② 早期胃印戒細胞癌的預后較非胃印戒細胞癌好，進展期胃印戒細胞癌的預后較非胃印戒細胞癌差；③ 早期胃印戒細胞癌的預后較非胃印戒細胞癌好，而進展期胃印戒細胞癌患者預后不再與組織學類型有關，即與其他類型進展期胃癌預后統一考慮，僅與分期相關。所以爭議主要集中在進展期胃印戒細胞癌上。
多數學者[8, 16-18, 22-23]認為，早期胃印戒細胞癌（指無論是否存在區域淋巴結轉移的情況下，病變局限于黏膜或黏膜下層）與胃非印戒細胞癌相比，胃印戒細胞癌有相對較好的預后。有學者[22-23]報道，早期胃印戒細胞癌患者常有較高的術后生存率及較好的生活質量，術后發生淋巴結轉移率較低。Wang等[15]報道，早期胃印戒細胞癌的5年生存率大于90%，無淋巴結轉移時可升至94.2%。這可能是因為早期胃印戒細胞癌多發生于年紀相對較輕的患者，且浸潤部位集中在黏膜或黏膜下層，尚未突破固有層，致使淋巴結轉移的可能性較小[24-25]。還有學者[26]認為，雖然印戒細胞癌能在黏膜層內廣泛播散，但是進一步侵犯至黏膜下層的速度往往比其他類型胃癌慢，這可能也是早期胃印戒細胞癌預后較好的原因之一。對于進展期胃癌（進展期胃癌是指浸潤深度超過黏膜下層），Li等[27]分期比較了胃印戒細胞癌和非胃印戒細胞癌之間的5年生存率，發現胃印戒細胞癌的Ⅲb和Ⅳ期患者的5年生存率顯著降低。Piessen等[28]也指出胃印戒細胞癌可能因浸潤性腫瘤較多、與淋巴組織有親和力以及伴有較高的腹膜癌病發生率而預后明顯差于其他類型的胃癌。但趙剛等[29]回顧性分析了571例晚期胃印戒細胞癌，顯示患者行根治性手術后5年生存率為44%，與其他類型進展期胃癌根治性手術后5年生存率相比稍低但差異無統計學意義，這與Liu等[30]的研究結果類似，后者同時猜測對于進展期胃癌，組織學類型不再是獨立的預后因素，即進展期胃印戒細胞癌患者預后不佳與組織學類型無關，而是與腫瘤本身分期有關。Zhang 等[31]根據TNM分期進行生存分析，發現胃印戒細胞癌患者在Ⅰ期和Ⅳ期患者的生存結局相似，而與非胃印戒細胞癌患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期SRCC患者的生存結局較差。因此，Ⅰ期和Ⅳ期胃印戒細胞癌患者的預后可以認為與非胃印戒細胞癌患者幾乎相同；但對于局部晚期（Ⅲ期）患者，胃印戒細胞癌患者的預后明顯差于非胃印戒細胞癌患者。
總的來說，目前對于進展期胃印戒細胞癌與其他組織學類型胃癌預后比較上仍缺少一個相對統一的結論，但多數研究表明盡管組織學類型不是預后的獨立預測因素，胃印戒細胞癌的預后仍傾向于根據分期分別考慮，進展期胃印戒細胞癌是一種分化差、惡性程度高及高侵襲性的特殊胃癌組織學類型，與其他類型胃癌比較預后并無優勢，甚至更差，其浸潤程度、淋巴結轉移、腫瘤直徑等影響腫瘤分期的因素均應作為獨立影響患者預后的因素。 目前多考慮直接采用處理進展期胃癌的方式處理進展期胃印戒細胞癌，而無特殊的治療手段[32]。
6 胃印戒細胞癌的CT診斷價值
6.1 CT診斷標準
目前多層螺旋CT薄層增強掃描的空間高分辨率和高對比度使CT在評價胃癌T分期、胃癌血供、胃周血管以及淋巴結轉移方面的準確性大大提高[2]。結合胃注水充盈和胃壁低張藥物的使用，既克服了傳統CT在評估胃外擴散和漿膜外擴散方面的局限性，還可以清晰顯示胃壁的多層結構。正常胃壁在增強CT上一般表現為3層結構：內層明顯強化（強化程度強于肝臟）者對應黏膜層，中層呈稍低強化或無明顯強化者對應含有一些粗脂肪組織的黏膜下層，最外層呈中等強化（強化程度介于肌肉軟組織與肝臟強化程度之間）者多對應肌層-漿膜層。 增強CT胃癌診斷標準為局部胃壁增厚>5 mm伴或不伴局灶性潰瘍，甚至全胃壁增厚；或增厚的胃壁伴有異常強化。進展期胃癌中印戒細胞癌的彌漫性浸潤型外觀和潰瘍浸潤型外觀較其他類型更為常見，這與胃印戒細胞癌病理特征是相符的，即 BorrmannⅢ 型和 Ⅳ型是進展期印戒細胞癌最常見的模式，源于印戒細胞癌彌漫性浸潤胃壁的能力并引起病理學觀察到的明顯的硬化反應。研究[4, 33]還發現，印戒細胞癌組腫瘤區胃壁平均厚度/腫瘤直徑的比值大于非胃印戒細胞癌組的頻率較高。
6.2 CT強化特征
增強CT的異常強化一般分為均勻性強化和不均勻強化，其中不均勻強化包含分層強化。分層強化通常指胃壁彌漫性增厚但保留了50%以上的多層結構。胃印戒細胞癌與胃黏液腺癌均常出現分層強化。胃黏液腺癌因大型黏液池主要集中在胃壁的黏膜下層和肌層中[34]，故增厚層主要在低密度的中外層，強化層則為相對正常的的胃黏膜層和肌層或薄層腫瘤帶，中外層與內層呈現出明顯的分層。而胃印戒細胞癌的癌細胞多位于胃壁的疏松部位（黏膜及黏膜下層），且黏蛋白主要位于惡性腫瘤細胞胞漿內，因此當癌灶尚未浸潤全層時，胃印戒細胞癌增厚層及強化層均為內層，與相對強化較弱的中外層形成分層強化。同時，胃印戒細胞癌基質纖維化較黏液腺癌顯著，并在肌層沿肌纖維束呈巢狀浸潤，不破壞肌層的組織結構，故胃印戒細胞癌黏膜下層的強化程度要高于黏液腺癌[35]。結合上述內外層結構可知，胃印戒細胞癌強化形式與胃黏液腺癌類似，但胃壁各層因組織學上結構的差別，胃印戒細胞癌胃壁各層普遍強化程度更強，這與Chen等[36]的觀點一致。當胃印戒細胞癌彌漫性浸潤全層時，多層結構常保留較少，此時又表現出非分層、均勻強化，這又與其他類型胃癌相似，也是進展期胃癌（除外胃黏液腺癌）最常見的強化模式。但研究表明，較其他類型胃癌，胃印戒細胞癌胃壁增厚程度常更大且胃壁強化程度也常更強，推測更高對比增強可能是印戒細胞癌比非印戒細胞癌誘導更多的新生血管導致[2, 36]。
關于腫瘤病灶強化模式，朱建兵等[37-38]發現，胃印戒細胞癌病灶強化模式可分為均勻強化病灶、不均勻強化病灶高強化區及不均勻強化病灶低強化區，這與上述所述組織學結構符合。增強三期（包括動脈期、門靜脈期及延遲期）掃描中，均勻性強化病灶的強化峰值在靜脈期/延遲期；不均勻強化中病灶高強化區的強化峰值在靜脈期，低強化區強化峰值在延遲期。也有作者[33, 39]認為，大部分胃印戒細胞癌病灶增強CT檢查均會有延遲強化表現，即胃印戒細胞癌強化峰值多位于延遲期，非胃印戒細胞癌強化峰值期常出現在門靜脈期，且動脈期CT凈增值高于胃印戒細胞癌。推測導致這種影響征象的出現是因為成熟纖維化和未成熟纖維化的對比增強模式存在差異所致。成熟纖維組織含較多致密的膠原纖維及較少細胞和血管，顯示較差的對比度增強，而未成熟纖維化含有豐富的成纖維細胞及新生血管，故在門靜脈期顯示良好的對比度增強。因此推測胃印戒細胞癌發生延遲強化可能是因為涉及惡性細胞數量相對較少，但間質纖維化顯著所致，另一可能是胃印戒細胞癌新生血管化具有高密度特性，且浸潤的癌組織又較原發癌灶新生血管化程度活躍[40]。總的說來，胃印戒細胞癌更高頻率出現的彌漫性浸潤性大體外觀，胃壁厚度普遍更厚，更易出現高對比增強，相對于除外黏液腺癌的其他胃癌類型，其分層強化出現的頻率相對更高較具特點。除此之外，胃印戒細胞癌出現延遲強化尤其是出現低強化區的延遲強化可能對胃印戒細胞癌與其他類型胃癌的鑒別診斷有一定意義。
6.3 轉移性淋巴結CT診斷
除上述胃壁強化相關表現外，胃印戒細胞癌的淋巴結轉移也是CT診斷著重研究的一個方向。CT對于轉移淋巴結的判斷多是基于淋巴結的大小，標準從直徑 5～15 mm不等 (多數取淋巴結短徑>10 mm)。喬英等[41]發現增大淋巴結呈蠶蝕狀或囊狀、呈周邊高密度中心低密度、呈相對高密度及花斑狀、呈串珠狀排列、呈塊狀增大且對血管產生壓迫或者短軸與長軸比值≥0.7等征象的出現均可能提示轉移淋巴結。淋巴結強化模式在增強CT的表現也有研究，如環狀強化、非均一強化及動脈期強化可能是胃癌淋巴結轉移的征象[6]。朱建兵等[38]發現，對于胃印戒細胞癌來講，轉移淋巴結的強化有逐漸強化的特點，動脈期的強化低于靜脈期和延遲期的強化，其強化模式與胃癌病灶低強化區的強化模式接近，而與病灶高強化區的強化模式不一致。Chen 等[36]則認為腫瘤的最大直徑對于確定淋巴結轉移的程度有一定輔助作用。綜上，關于CT診斷淋巴結轉移的規則尚需制訂一個統一的標準，有待進一步的研究和總結以提高胃印戒細胞癌的淋巴結轉移診斷率。
6.4 CT新技術
目前多層螺旋CT已成為診斷胃癌及胃癌治療前后評估的常用檢查技術。新興的雙能量CT或者光譜CT（dual-energy/spectoral CT）具有虛擬單能量圖像以及有效原子序數圖等重要參數，不僅能對胃癌進行定性診斷，還能對胃癌分期、分型以為胃癌對周圍組織的侵犯情況進行多參數成像及定量成像，可以彌補常規影像檢查技術定量成像的缺陷，目前已逐漸展現出良好的應用前景。
基物質圖（也稱碘密度圖）的產生是基于能譜CT對物質的分離技術，可以定量映射組織增強圖像中的碘濃度。而用增強后動脈期病灶碘濃度與同期腹主動脈碘濃度的比值作為標準化碘濃度。孫國鵬[42]對胃黏液癌不同亞型分析表明，盡管黏液腺癌和印戒細胞癌均為胃黏液癌，但與黏液腺癌比較，增強后印戒細胞癌獲取的碘濃度更高。目前更多學者將胃印戒細胞癌歸于低分化胃癌這一類整體進行研究。由于不同分化程度的胃癌在血管密度、血管結構及功能上存在差異，低分化胃癌與非低分化胃癌在能譜成像相關指標上表現出明顯差異。有學者[42]指出，腫瘤分化程度越低，新生血管越豐富，碘的攝取能力越強，增強掃描時其碘密度值明顯高于高分化組織。 這與董杰等[43]研究結果相似，即動脈期低分化胃癌者的能譜曲線斜率、碘濃度和標準化碘濃度均高于非低分化胃癌，且標準化碘濃度較碘濃度在鑒別低分化與非低分化胃癌的診斷效能更高。Pan等[44]則認為雖然印戒細胞癌原發灶的標準化碘濃度高于其他類型，但其轉移淋巴結的標準化碘濃度似乎低于其他類型。推測是由于印戒細胞腺癌的大部分病變表現為惡性細胞群的彌漫性浸潤性生長，混合成熟和未成熟的纖維化，含有豐富的成纖維細胞和新生血管。與原發灶相比，轉移淋巴結可能出現較少的未成熟纖維化。
6.5 小結
CT三期增強掃描已廣泛應用于輔助臨床診斷及鑒別診斷胃印戒細胞癌，動脈期圖像通常用于檢測病變，靜脈期圖像用于識別鄰近組織的胃壁并評估淋巴結情況，延遲期圖像用于評估腫瘤浸潤深度。當胃部發生原發性腫瘤，增強MDCT同時提示多項，包括發生于胃中下1/3、彌漫性浸潤性大體外觀、胃壁明顯增厚、增厚胃壁明顯強化、出現延遲強化尤其是出現低強化區的延遲強化，結合胃印戒細胞癌預后較其他類型胃癌并不存在優勢、甚至預后更差，應優先考慮胃印戒細胞癌以及時提示臨床。但傳統增強CT在針對此種類型胃癌的淋巴結轉移甚至遠處轉移上尚存在較多爭議，缺乏統一的標準，這也與胃印戒細胞癌自身癌灶一些病理特征或浸潤方式尚未研究明了有關。
7 展望
不同于傳統CT三期增強掃描，雙能量/光譜CT成像基礎上碘濃度、HU曲線斜率，特別是標準化碘濃度等參數的存在為鑒別不同組織類型、不同分化程度的胃癌甚至是原發腫瘤轉移淋巴結的鑒別都提供了較為精確的定量診斷，因此雙能量/光譜CT成像對胃癌診斷價值的研究可能會是精確胃癌診斷及精準胃癌治療評估的未來發展方向之一。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳凌影完成文獻查閱的文稿撰寫；盧春燕負責文稿審改。
胃癌是目前世界上發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。一直以來，胃印戒細胞癌被認為是一種分化極差、惡性程度極高、預后極差的胃癌，但目前一些研究對胃印戒細胞癌的預后有了不同的看法。其次，胃印戒細胞癌與其他組織類型胃癌的鑒別也是目前研究的一個重要方向，及時準確的診斷對預后或是對患者的后續生存質量都有著不可估量的作用。現筆者對胃印戒細胞癌的病理分型、臨床表現與轉移方式、預后等最新的研究進展以及增強CT診斷胃印戒細胞癌的價值作一綜述，以助該病的早期臨床診治。
1 疾病概述
近年有研究[1]表明，胃癌的發生率較以往有一定程度下降，然而胃印戒細胞癌作為胃癌中的一種特殊類型，發病率卻日漸上升。很長一段時間胃黏液腺癌和胃印戒細胞癌（當時稱為“黏液化癌” ）因癌細胞均可分泌黏液而被混淆為“胃黏液癌” 。直到1964年學者們才逐漸發現胃黏液癌包含兩種生物學特征顯著不同的亞型，并提出胃黏液癌有黏液腺癌與印戒細胞癌之分[2]。 世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將腫瘤組織主要成分（>50%）由印戒細胞（具有突出胞漿黏蛋白的腫瘤細胞）組成的腺癌定義為印戒細胞癌。與腸型胃癌相似，胃印戒細胞癌起源于胃黏膜固有層中胃腺體的峽部及頸上部未分化干細胞[3]，因癌細胞分泌大量黏液但多不排出胞外，致使胞漿內黏液增多將細胞核擠壓至一側，使整個癌細胞呈印戒狀而得名。胃印戒細胞癌發病率占原發性胃癌的3.4%～39%[4]，且近年來在逐漸上升。胃印戒細胞癌好發于胃中下1/3處，傾向于女性患者，發病年齡55～61歲，較胃非印戒細胞癌患者平均發病年齡提前。研究[5]發現女性胃癌患者更傾向于為胃印戒細胞癌，且癌細胞分化較低，更偏向年輕人，推測與女性體內雌激素受體和孕激素受體表達增加有關。
目前開展的胃癌輔助診斷的方法主要有 4 種：影像學檢查、內鏡檢查、血清胃蛋白酶原檢查以及幽門螺桿菌抗體檢查[6]。確診胃印戒細胞癌亞型的唯一金標準仍然是內鏡檢查以及活檢組織病理學檢查，但是鑒于其有創性，重視另外幾種診斷方式的鑒別診斷十分重要。影像學檢查作為出現最早，診斷胃癌相對最為成熟的方式之一，目前已廣泛應用于該病的診斷和臨床治療效果的評估，特別是多層螺旋增強CT（multi-detector computed tomography，MDCT），為臨床精確的診療提供了有效的參考。
2 病理分型
胃癌的病理分型主要包括Borrmann分型、Lauren分型和WHO分型。胃印戒細胞癌本身是WHO分型中的一種。Lauren分型中將胃癌分為腸型、彌漫型、混合性和不確定性胃癌。胃印戒細胞癌更多趨向于彌漫型、低分化，胃遠端好發，許多患者發現時病情已經進展到晚期（Ⅲ 期或Ⅳ 期）。Borrmann分型根據腫瘤大體形態以及胃壁內的浸潤方式將胃癌分為Ⅰ ～Ⅳ型，依次為腫塊性、潰瘍性、潰瘍浸潤性和彌漫性浸潤性，該分型方法常用于進展期胃癌分型并作為預后考慮因素之一，然尚存爭議。大部分胃印戒細胞癌患者多數發現時已是Borrmann Ⅲ型或者Ⅳ型[5, 7]。有研究[8]表明，在Borrmann Ⅳ型胃癌中，多數為胃印戒細胞癌。事實上，超過50%的胃印戒細胞癌呈彌漫性浸潤性生長，局部垂直浸潤能力較非胃印戒細胞癌弱，因此推測漿膜屏障對其有一定的制約作用[9]。
3 轉移方式
胃印戒細胞癌分泌釋放具有溶解基質、分解平滑肌纖維以及破壞層纖維連接蛋白作用的癌性黏液，從而使癌周組織難以形成纖維包繞，而炎性細胞反應較弱，從而易遭癌細胞的侵襲[3]，因此胃印戒細胞癌最顯著的特征是彌漫浸潤生長，術前及術后均易發生遠處轉移。特別是術后的復發轉移是影響胃癌預后的最主要原因[10]。胃癌最常見的轉移方式包括腹膜轉移、肝臟轉移及淋巴結轉移。近50%的術后復發病例均為腹膜轉移，病死率達75%，已經成為導致胃癌患者術后死亡的主要因素[11]。胃印戒細胞癌的癌細胞具有單細胞性及癌胚抗原性黏液分化的生物學特性，在黏膜內發生的同時可沿細胞組織間隙浸潤轉移，故更易穿透胃壁浸潤鄰近腹膜。且因印戒細胞癌一旦浸潤固有層便會加速播散的特性又進一步增加了腹膜轉移的可能性[12]。有作者提出患有彌漫性胃癌和印戒細胞癌的女性更常被診斷為腹膜轉移[13]。腹膜轉移的高發生率導致胃印戒細胞癌更易出現腹水，且不同于其他類型胃癌細胞仍尚能保持較多上皮連接和微絨毛，胃印戒細胞癌細胞間極少見到微絨毛，因此癌細胞自主性及浸潤轉移能力更強，即更易發生腹水的轉移[14]。
胃印戒細胞癌肝臟轉移的發生率較其他類型少見，這可能與分化較好的腫瘤細胞脫落后呈栓狀，進入肝竇內后更容易黏附形成肝轉移瘤，而胃印戒細胞癌分化較差，低分化的胃印戒細胞癌癌細胞呈單個狀態進入肝臟，極易被肝臟枯否細胞吞噬[15]。胃印戒細胞癌的淋巴結轉移率明顯低于胃非印戒細胞癌的淋巴結轉移率，并且胃印戒細胞癌可能有特殊的淋巴結轉移方式，腫瘤大小（尤其直徑>2 cm時）及黏膜下浸潤深度是淋巴結轉移的重要預測因素[15-18]。關于胃印戒細胞癌的轉移方式，有研究表明，包含胃印戒細胞癌在內的低分化癌較其他類型胃癌更易出現術后殘胃再發癌[19-20]，部分還表現為沿著膽管和門靜脈彌漫性浸潤至肝門區并延伸至Glisson鞘內[10]。出現類似轉移方式的具體病理機制尚無相關研究，推測可能與胃腸吻合引起的膽汁反流，加重了胃切除后的低酸或無酸狀態，胃內的堿性環境破壞了胃黏膜屏障作用，細菌繁殖生長，重度炎癥又刺激胃黏膜上皮細胞的各種變化，此時如反復有致癌因素作用，則極易發生癌變[19]。
除上述在胃癌常見轉移方式上胃印戒細胞癌的轉移自身存在一定特點外，胃印戒細胞癌轉移至卵巢或子宮頸、骨髓、膀胱、眼瞼、下肢皮膚等均有報道，其中又以轉移至卵巢和子宮頸最為常見。1964年，張蔭昌等[21]提出彌漫性生長的胃印戒細胞癌可通過“游走性癌栓”從胃周逆行轉移至子宮頸及子宮旁組織，即胃癌細胞除了從胃漿膜游離后種植于盆腔之外，還可經淋巴管逆行轉移至盆腔，且結合絕大多數印戒細胞表達雌激素受體。有學者[9]推測胃印戒細胞癌之所以好發于女性并傾向于卵巢和子宮頸轉移是由于它對女性生殖器官如卵巢等雌激素水平高的環境有較高的親和性，也有文獻[18]表示>80%的胃印戒細胞病例可產生和分泌黏蛋白并表達雌激素受體，影響腫瘤生長和侵襲。
4 臨床表現
胃癌中，胃印戒細胞癌和其他組織學類型胃癌患者的臨床表現無顯著差別，大部分患者無明顯臨床癥狀及體征，僅少數有腹痛、腹脹、噯氣反酸、惡心嘔吐等類似慢性胃炎或消化性潰瘍的癥狀。在此基礎上如果長期服用消炎、抗酸或保胃等藥物療效不明顯，甚至出現有食欲差、乏力、上腹部疼痛或體質量短期內大幅下降等癥狀時再行胃鏡檢查，極大可能胃癌已經進入進展期，甚至已有廣泛侵襲和轉移。進展期胃癌主要表現為腹脹、腹痛、納差、嘔吐、消瘦、貧血、嘔血、黑便以及其他消化道癥狀，其中胃印戒細胞癌較其他類型胃癌更易出現難以控制的遠處臟器轉移、腹水以及納差、惡心嘔吐、消瘦、貧血等惡病質表現[3]。這可能都與胃印戒細胞癌特殊的病理特征以及轉移方式有關。
5 預后
目前關于胃印戒細胞癌的預后觀點仍未獲得一致，主要包括3種結論：① 胃印戒細胞癌的總體預后較非印戒細胞癌差，無論對于早期胃印戒細胞癌還是進展期胃印戒細胞癌預后都較差；② 早期胃印戒細胞癌的預后較非胃印戒細胞癌好，進展期胃印戒細胞癌的預后較非胃印戒細胞癌差；③ 早期胃印戒細胞癌的預后較非胃印戒細胞癌好，而進展期胃印戒細胞癌患者預后不再與組織學類型有關，即與其他類型進展期胃癌預后統一考慮，僅與分期相關。所以爭議主要集中在進展期胃印戒細胞癌上。
多數學者[8, 16-18, 22-23]認為，早期胃印戒細胞癌（指無論是否存在區域淋巴結轉移的情況下，病變局限于黏膜或黏膜下層）與胃非印戒細胞癌相比，胃印戒細胞癌有相對較好的預后。有學者[22-23]報道，早期胃印戒細胞癌患者常有較高的術后生存率及較好的生活質量，術后發生淋巴結轉移率較低。Wang等[15]報道，早期胃印戒細胞癌的5年生存率大于90%，無淋巴結轉移時可升至94.2%。這可能是因為早期胃印戒細胞癌多發生于年紀相對較輕的患者，且浸潤部位集中在黏膜或黏膜下層，尚未突破固有層，致使淋巴結轉移的可能性較小[24-25]。還有學者[26]認為，雖然印戒細胞癌能在黏膜層內廣泛播散，但是進一步侵犯至黏膜下層的速度往往比其他類型胃癌慢，這可能也是早期胃印戒細胞癌預后較好的原因之一。對于進展期胃癌（進展期胃癌是指浸潤深度超過黏膜下層），Li等[27]分期比較了胃印戒細胞癌和非胃印戒細胞癌之間的5年生存率，發現胃印戒細胞癌的Ⅲb和Ⅳ期患者的5年生存率顯著降低。Piessen等[28]也指出胃印戒細胞癌可能因浸潤性腫瘤較多、與淋巴組織有親和力以及伴有較高的腹膜癌病發生率而預后明顯差于其他類型的胃癌。但趙剛等[29]回顧性分析了571例晚期胃印戒細胞癌，顯示患者行根治性手術后5年生存率為44%，與其他類型進展期胃癌根治性手術后5年生存率相比稍低但差異無統計學意義，這與Liu等[30]的研究結果類似，后者同時猜測對于進展期胃癌，組織學類型不再是獨立的預后因素，即進展期胃印戒細胞癌患者預后不佳與組織學類型無關，而是與腫瘤本身分期有關。Zhang 等[31]根據TNM分期進行生存分析，發現胃印戒細胞癌患者在Ⅰ期和Ⅳ期患者的生存結局相似，而與非胃印戒細胞癌患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期SRCC患者的生存結局較差。因此，Ⅰ期和Ⅳ期胃印戒細胞癌患者的預后可以認為與非胃印戒細胞癌患者幾乎相同；但對于局部晚期（Ⅲ期）患者，胃印戒細胞癌患者的預后明顯差于非胃印戒細胞癌患者。
總的來說，目前對于進展期胃印戒細胞癌與其他組織學類型胃癌預后比較上仍缺少一個相對統一的結論，但多數研究表明盡管組織學類型不是預后的獨立預測因素，胃印戒細胞癌的預后仍傾向于根據分期分別考慮，進展期胃印戒細胞癌是一種分化差、惡性程度高及高侵襲性的特殊胃癌組織學類型，與其他類型胃癌比較預后并無優勢，甚至更差，其浸潤程度、淋巴結轉移、腫瘤直徑等影響腫瘤分期的因素均應作為獨立影響患者預后的因素。 目前多考慮直接采用處理進展期胃癌的方式處理進展期胃印戒細胞癌，而無特殊的治療手段[32]。
6 胃印戒細胞癌的CT診斷價值
6.1 CT診斷標準
目前多層螺旋CT薄層增強掃描的空間高分辨率和高對比度使CT在評價胃癌T分期、胃癌血供、胃周血管以及淋巴結轉移方面的準確性大大提高[2]。結合胃注水充盈和胃壁低張藥物的使用，既克服了傳統CT在評估胃外擴散和漿膜外擴散方面的局限性，還可以清晰顯示胃壁的多層結構。正常胃壁在增強CT上一般表現為3層結構：內層明顯強化（強化程度強于肝臟）者對應黏膜層，中層呈稍低強化或無明顯強化者對應含有一些粗脂肪組織的黏膜下層，最外層呈中等強化（強化程度介于肌肉軟組織與肝臟強化程度之間）者多對應肌層-漿膜層。 增強CT胃癌診斷標準為局部胃壁增厚>5 mm伴或不伴局灶性潰瘍，甚至全胃壁增厚；或增厚的胃壁伴有異常強化。進展期胃癌中印戒細胞癌的彌漫性浸潤型外觀和潰瘍浸潤型外觀較其他類型更為常見，這與胃印戒細胞癌病理特征是相符的，即 BorrmannⅢ 型和 Ⅳ型是進展期印戒細胞癌最常見的模式，源于印戒細胞癌彌漫性浸潤胃壁的能力并引起病理學觀察到的明顯的硬化反應。研究[4, 33]還發現，印戒細胞癌組腫瘤區胃壁平均厚度/腫瘤直徑的比值大于非胃印戒細胞癌組的頻率較高。
6.2 CT強化特征
增強CT的異常強化一般分為均勻性強化和不均勻強化，其中不均勻強化包含分層強化。分層強化通常指胃壁彌漫性增厚但保留了50%以上的多層結構。胃印戒細胞癌與胃黏液腺癌均常出現分層強化。胃黏液腺癌因大型黏液池主要集中在胃壁的黏膜下層和肌層中[34]，故增厚層主要在低密度的中外層，強化層則為相對正常的的胃黏膜層和肌層或薄層腫瘤帶，中外層與內層呈現出明顯的分層。而胃印戒細胞癌的癌細胞多位于胃壁的疏松部位（黏膜及黏膜下層），且黏蛋白主要位于惡性腫瘤細胞胞漿內，因此當癌灶尚未浸潤全層時，胃印戒細胞癌增厚層及強化層均為內層，與相對強化較弱的中外層形成分層強化。同時，胃印戒細胞癌基質纖維化較黏液腺癌顯著，并在肌層沿肌纖維束呈巢狀浸潤，不破壞肌層的組織結構，故胃印戒細胞癌黏膜下層的強化程度要高于黏液腺癌[35]。結合上述內外層結構可知，胃印戒細胞癌強化形式與胃黏液腺癌類似，但胃壁各層因組織學上結構的差別，胃印戒細胞癌胃壁各層普遍強化程度更強，這與Chen等[36]的觀點一致。當胃印戒細胞癌彌漫性浸潤全層時，多層結構常保留較少，此時又表現出非分層、均勻強化，這又與其他類型胃癌相似，也是進展期胃癌（除外胃黏液腺癌）最常見的強化模式。但研究表明，較其他類型胃癌，胃印戒細胞癌胃壁增厚程度常更大且胃壁強化程度也常更強，推測更高對比增強可能是印戒細胞癌比非印戒細胞癌誘導更多的新生血管導致[2, 36]。
關于腫瘤病灶強化模式，朱建兵等[37-38]發現，胃印戒細胞癌病灶強化模式可分為均勻強化病灶、不均勻強化病灶高強化區及不均勻強化病灶低強化區，這與上述所述組織學結構符合。增強三期（包括動脈期、門靜脈期及延遲期）掃描中，均勻性強化病灶的強化峰值在靜脈期/延遲期；不均勻強化中病灶高強化區的強化峰值在靜脈期，低強化區強化峰值在延遲期。也有作者[33, 39]認為，大部分胃印戒細胞癌病灶增強CT檢查均會有延遲強化表現，即胃印戒細胞癌強化峰值多位于延遲期，非胃印戒細胞癌強化峰值期常出現在門靜脈期，且動脈期CT凈增值高于胃印戒細胞癌。推測導致這種影響征象的出現是因為成熟纖維化和未成熟纖維化的對比增強模式存在差異所致。成熟纖維組織含較多致密的膠原纖維及較少細胞和血管，顯示較差的對比度增強，而未成熟纖維化含有豐富的成纖維細胞及新生血管，故在門靜脈期顯示良好的對比度增強。因此推測胃印戒細胞癌發生延遲強化可能是因為涉及惡性細胞數量相對較少，但間質纖維化顯著所致，另一可能是胃印戒細胞癌新生血管化具有高密度特性，且浸潤的癌組織又較原發癌灶新生血管化程度活躍[40]。總的說來，胃印戒細胞癌更高頻率出現的彌漫性浸潤性大體外觀，胃壁厚度普遍更厚，更易出現高對比增強，相對于除外黏液腺癌的其他胃癌類型，其分層強化出現的頻率相對更高較具特點。除此之外，胃印戒細胞癌出現延遲強化尤其是出現低強化區的延遲強化可能對胃印戒細胞癌與其他類型胃癌的鑒別診斷有一定意義。
6.3 轉移性淋巴結CT診斷
除上述胃壁強化相關表現外，胃印戒細胞癌的淋巴結轉移也是CT診斷著重研究的一個方向。CT對于轉移淋巴結的判斷多是基于淋巴結的大小，標準從直徑 5～15 mm不等 (多數取淋巴結短徑>10 mm)。喬英等[41]發現增大淋巴結呈蠶蝕狀或囊狀、呈周邊高密度中心低密度、呈相對高密度及花斑狀、呈串珠狀排列、呈塊狀增大且對血管產生壓迫或者短軸與長軸比值≥0.7等征象的出現均可能提示轉移淋巴結。淋巴結強化模式在增強CT的表現也有研究，如環狀強化、非均一強化及動脈期強化可能是胃癌淋巴結轉移的征象[6]。朱建兵等[38]發現，對于胃印戒細胞癌來講，轉移淋巴結的強化有逐漸強化的特點，動脈期的強化低于靜脈期和延遲期的強化，其強化模式與胃癌病灶低強化區的強化模式接近，而與病灶高強化區的強化模式不一致。Chen 等[36]則認為腫瘤的最大直徑對于確定淋巴結轉移的程度有一定輔助作用。綜上，關于CT診斷淋巴結轉移的規則尚需制訂一個統一的標準，有待進一步的研究和總結以提高胃印戒細胞癌的淋巴結轉移診斷率。
6.4 CT新技術
目前多層螺旋CT已成為診斷胃癌及胃癌治療前后評估的常用檢查技術。新興的雙能量CT或者光譜CT（dual-energy/spectoral CT）具有虛擬單能量圖像以及有效原子序數圖等重要參數，不僅能對胃癌進行定性診斷，還能對胃癌分期、分型以為胃癌對周圍組織的侵犯情況進行多參數成像及定量成像，可以彌補常規影像檢查技術定量成像的缺陷，目前已逐漸展現出良好的應用前景。
基物質圖（也稱碘密度圖）的產生是基于能譜CT對物質的分離技術，可以定量映射組織增強圖像中的碘濃度。而用增強后動脈期病灶碘濃度與同期腹主動脈碘濃度的比值作為標準化碘濃度。孫國鵬[42]對胃黏液癌不同亞型分析表明，盡管黏液腺癌和印戒細胞癌均為胃黏液癌，但與黏液腺癌比較，增強后印戒細胞癌獲取的碘濃度更高。目前更多學者將胃印戒細胞癌歸于低分化胃癌這一類整體進行研究。由于不同分化程度的胃癌在血管密度、血管結構及功能上存在差異，低分化胃癌與非低分化胃癌在能譜成像相關指標上表現出明顯差異。有學者[42]指出，腫瘤分化程度越低，新生血管越豐富，碘的攝取能力越強，增強掃描時其碘密度值明顯高于高分化組織。 這與董杰等[43]研究結果相似，即動脈期低分化胃癌者的能譜曲線斜率、碘濃度和標準化碘濃度均高于非低分化胃癌，且標準化碘濃度較碘濃度在鑒別低分化與非低分化胃癌的診斷效能更高。Pan等[44]則認為雖然印戒細胞癌原發灶的標準化碘濃度高于其他類型，但其轉移淋巴結的標準化碘濃度似乎低于其他類型。推測是由于印戒細胞腺癌的大部分病變表現為惡性細胞群的彌漫性浸潤性生長，混合成熟和未成熟的纖維化，含有豐富的成纖維細胞和新生血管。與原發灶相比，轉移淋巴結可能出現較少的未成熟纖維化。
6.5 小結
CT三期增強掃描已廣泛應用于輔助臨床診斷及鑒別診斷胃印戒細胞癌，動脈期圖像通常用于檢測病變，靜脈期圖像用于識別鄰近組織的胃壁并評估淋巴結情況，延遲期圖像用于評估腫瘤浸潤深度。當胃部發生原發性腫瘤，增強MDCT同時提示多項，包括發生于胃中下1/3、彌漫性浸潤性大體外觀、胃壁明顯增厚、增厚胃壁明顯強化、出現延遲強化尤其是出現低強化區的延遲強化，結合胃印戒細胞癌預后較其他類型胃癌并不存在優勢、甚至預后更差，應優先考慮胃印戒細胞癌以及時提示臨床。但傳統增強CT在針對此種類型胃癌的淋巴結轉移甚至遠處轉移上尚存在較多爭議，缺乏統一的標準，這也與胃印戒細胞癌自身癌灶一些病理特征或浸潤方式尚未研究明了有關。
7 展望
不同于傳統CT三期增強掃描，雙能量/光譜CT成像基礎上碘濃度、HU曲線斜率，特別是標準化碘濃度等參數的存在為鑒別不同組織類型、不同分化程度的胃癌甚至是原發腫瘤轉移淋巴結的鑒別都提供了較為精確的定量診斷，因此雙能量/光譜CT成像對胃癌診斷價值的研究可能會是精確胃癌診斷及精準胃癌治療評估的未來發展方向之一。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳凌影完成文獻查閱的文稿撰寫；盧春燕負責文稿審改。