引用本文： 王思瑩, 廖曉軍, 楊家印, 文天夫, 吳泓, 余海. 肝移植患者術前紅細胞分布寬度與術后死亡和并發癥關系的回顧性觀察研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(5): 594-598. doi: 10.7507/1007-9424.202112096 復制
盡管肝移植外科技術不斷改進、圍術期管理不斷優化，肝移植術后1年病死率仍高達8%~20%[1-2]，因此探明與肝移植術后死亡的相關危險因素至關重要。目前已知與肝移植術后死亡相關的因素包括供體和受體的年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、終末期肝臟疾病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、原發疾病、嚴重合并癥等[3]。有研究[4-11]表明，紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）可以反映患者的營養狀態及慢性炎癥反應[4-5]且與冠狀動脈搭橋[6]、胃腸道手術[7]、心腦血管疾病[8]、非心臟手術[9-10]、心臟移植[11]等患者的預后相關。然而肝移植手術患者術前RDW值與術后死亡和并發癥的關系尚不明確。因此，本研究應用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）法匹配后分析肝移植手術患者術前RDW值與術后死亡和并發癥的關系。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，結果報告遵循STROBE聲明[12]，獲得了四川大學華西醫院倫理審查委員會審批 ［2021年審（1662）號］且同意豁免患者知情同意。
1.2 臨床資料及分組
回顧性收集2017年6月至2020年5月期間于四川大學華西醫院行同種異體肝移植手術的患者，根據四川大學華西醫院檢驗科的RDW正常臨界值（14.5%）將患者分為RDW≤14.5%和RDW>14.5%兩種情況。患者納入標準：① 肝移植受體年齡≥18歲；② 供肝來自公民逝世后捐獻供體。排除標準：① 行肝臟與其他器官聯合移植；② 再次肝移植；③ 無法獲取結局指標。
1.3 數據收集
通過檢索四川大學西醫院病歷信息系統及手術麻醉信息系統以及中國肝移植注冊網站（http://www.cltr.org）中國肝移植注冊數據庫收集以下資料：供體和受體的年齡、性別、身高、體質量、BMI，受體的原發疾病、MELD評分[13]、Child-Pugh分級[14]、術前最近1次RDW值及術后血清膽紅素、轉氨酶、肌酐、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、重癥監護病房（intensive care unit，ICU）停留時間、住院時間、30 d病死率、1年病死率、生存時間等。
1.4 結局指標
主要結局指標為肝移植術后1年病死率。次要結局指標包括肝移植術后1年生存情況、術后30 d病死率；術后早期移植物功能不全（early allograft dysfunction，EAD）、急性腎損傷、腎臟替代治療、肺部并發癥發生率；ICU停留時間、術后住院時間。其中EAD定義為：術后第7天INR≥1.6、術后第7天血清總膽紅素水平≥171 μmol/L、術后7 d內谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶最高值>2 000 U/L，滿足以上任意一項即可診斷[15]；急性腎損傷根據KIDGO標準[16]定義為：術后7 d內，在48 h內血清肌酐上升達0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L）、血清肌酐升至高于基礎值的1.5倍、尿量<0.5 mL/（kg·h）且持續6 h，滿足以上任一項即可診斷；肺部并發癥參考2015版EPCO診斷標準[17]定義為：有明確診斷或治療的呼吸系統感染、呼吸功能衰竭、胸腔積液、肺氣胸、支氣管痙攣、吸入性肺炎。
1.5 統計學方法
采用R軟件4.1.1（2021 The R Foundation for Statistical Computing）進行PSM及統計分析。用于進行PSM的變量包括供體和受體的年齡、性別、BMI以及受體的原發疾病、MELD評分、Child-Pugh分級。使用鄰近匹配算法，卡鉗值設置為0.2。對于服從正態分布的定量資料采用均數±標準差（
±s）表示且RDW≤14.5%和RDW>14.5%患者間比較采用獨立樣本t檢驗，對于不服從正態分布的定量資料采用中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）表示且二者間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示且二者比較采用成組卡方檢驗或Fisher確切概率法。用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗比較二者術后1年生存情況。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 本研究納入患者的基本情況
根據納入和排除標準本研究最終納入303例符合條件者進行統計分析，其中235例（77.6%）為男性，年齡（49.6±9.6）歲，術前RDW為16.5%（11.4%，35.5%）；RDW≤14.5%者77例、RDW>14.5%者226例。PSM前二者受體性別、原發疾病、MELD評分方面比較差異有統計學意義（P<0.05），見表1，提示PSM前二者的結局指標差異可能受混雜因素影響。基于表1中9項協變量（供體和受體的年齡、性別、BMI 以及受體的原發疾病、MELD 評分、Child-Pugh分級）對二者進行PSM，最終RDW≤14.5%和RDW>14.5%患者中各57例匹配成功，PSM后二者的基線資料如受體性別、年齡、BMI、原發疾病、MELD評分、Child-Pugh分級以及供體性別、年齡、BMI比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
PSM前后RDW≤14.5%和RDW>14.5%患者的基線資料比較
2.2 PSM后肝移植術后主要和次要結局指標情況
肝移植術后患者總體1年累積生存率為86.0%。PSM后，RDW>14.5%患者術后1年病死率（χ2=7.27，P=0.007）和30 d病死率（χ2=4.93，P=0.026）均高于RDW≤14.5%患者，但2組的EAD發生率、急性腎損傷發生率、腎臟替代治療率、肺部并發癥發生率以及術后住院時間和ICU停留時間比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。Kaplan-Meier生存曲線顯示，PSM后RDW≤14.5%患者術后1年生存情況好于RDW>14.5%患者 ［風險比（hazard ratio，HR）為4.75，95%CI為（1.78，12.67），P=0.007］，見圖1。
表2
PSM后RDW≤14.5%和RDW>14.5%患者的結局指標比較
圖1
示PSM后RDW≤14.5%與RDW>14.5%患者的1年生存曲線比較
3 討論
本研究回顧性分析了同種異體肝移植患者的臨床資料及隨訪數據，應用 PSM 法校正 RDW≤ 14.5% 和 RDW>14.5% 患者的基線資料后發現，術前 RDW 值與術后1年病死率有關，此結果與 Caire 等[18]的回顧性研究結果基本一致，但 Caire 等[18]的回顧性研究中并未校正混雜因素，患者基線血清膽紅素、INR 等重要肝功能指標比較差異有統計學意義，從而導致該研究結果可能存在較大偏倚；此外，該研究中患者大部分（79%）為白種人，病因多為（45%）丙肝相關性肝病，與我國肝移植患者存在較大差異。既往研究少見報道肝移植患者術前RDW值與術后30 d病死率的關系，且術前RDW值與術后30 d病死率的關系存在爭議。如 Abdullah 等[9]回顧性分析了 24 579 例非心臟手術老年患者資料，發現術前 RDW>14.3% 患者術后 30 d 病死率更高；Olafsson 等[10]研究發現非心臟手術術前 RDW>15.8% 組患者術后 30 d 病死率稍高，但差異無統計學意義。
此外，本研究發現肝移植患者術前RDW值與術后1年生存情況有關。Olafsson等[10]應用PSM法分析了21 842例患者的資料，發現非心臟手術術后長期生存情況與術前RDW值相關 ［HR=1.66，95%CI（1.41，1.95），P<0.001］，與本研究結果一致。但該研究中的研究對象為非心臟手術患者，異質性較大。
本研究發現肝移植手術患者術前RDW與術后并發癥、術后ICU停留時間及術后住院時間無關。雖然RDW>14.5%患者術后并發癥發生率、ICU停留時間及住院時間均高于RDW≤14.5%患者，但差異無統計學意義。此研究結果與既往研究報道相似，可能是因為：① 與術后并發癥相關的術前資料如MELD評分、BMI等已經PSM匹配校正；② 肝移植患者在筆者醫院ICU及普通病房均接受標準化的圍術期管理。
RDW為血常規檢查中的常見指標，用于評價紅細胞體積變化水平。本研究發現肝移植患者術 前 RDW 值與術后 1 年病死率、30 d病死率及1年生存情況相關，但機制尚不明確，可能是因為RDW升高的患者術前存在更顯著的炎性反應和營養不良，抑制骨髓原始紅細胞的增殖，使尚未成熟的紅細胞進入血液循環，同時血液循環中衰老的紅細胞消除減少，導致體積較小或較大的紅細胞均存在于血液中，從而導致RDW升高[19]。后續研究可進一步探究RDW影響肝移植手術患者預后的機制，以及術前降低炎性反應治療和補充營養物質（如鐵、葉酸、維生素B12等）能否降低術前RDW水平、改善患者預后[20]。
總之，本研究初步研究結果提示，術前 RDW 值與同種異體肝移植手術患者術后 1 年病死率、30 d病死率和 1 年生存情況有關 ，未發現與并發癥發生有關，但此結論仍需客觀看待，因為本研究仍存在不足：① 本研究為單中心、回顧性研究，雖然采用了PSM來校正混雜因素，但仍需要前瞻性研究來證實本研究結果；② 本研究樣本量仍較少，需要積累病例進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊家印、文天夫、吳泓、余海負責論文設計和指導；王思瑩、廖曉軍收集數據；王思瑩撰寫論文。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的倫理審批［批文編號：2021年審（1662）號］。
數據來源：本研究部分數據來源于中國肝移植注冊數據庫。
盡管肝移植外科技術不斷改進、圍術期管理不斷優化，肝移植術后1年病死率仍高達8%~20%[1-2]，因此探明與肝移植術后死亡的相關危險因素至關重要。目前已知與肝移植術后死亡相關的因素包括供體和受體的年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、終末期肝臟疾病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、原發疾病、嚴重合并癥等[3]。有研究[4-11]表明，紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）可以反映患者的營養狀態及慢性炎癥反應[4-5]且與冠狀動脈搭橋[6]、胃腸道手術[7]、心腦血管疾病[8]、非心臟手術[9-10]、心臟移植[11]等患者的預后相關。然而肝移植手術患者術前RDW值與術后死亡和并發癥的關系尚不明確。因此，本研究應用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）法匹配后分析肝移植手術患者術前RDW值與術后死亡和并發癥的關系。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，結果報告遵循STROBE聲明[12]，獲得了四川大學華西醫院倫理審查委員會審批 ［2021年審（1662）號］且同意豁免患者知情同意。
1.2 臨床資料及分組
回顧性收集2017年6月至2020年5月期間于四川大學華西醫院行同種異體肝移植手術的患者，根據四川大學華西醫院檢驗科的RDW正常臨界值（14.5%）將患者分為RDW≤14.5%和RDW>14.5%兩種情況。患者納入標準：① 肝移植受體年齡≥18歲；② 供肝來自公民逝世后捐獻供體。排除標準：① 行肝臟與其他器官聯合移植；② 再次肝移植；③ 無法獲取結局指標。
1.3 數據收集
通過檢索四川大學西醫院病歷信息系統及手術麻醉信息系統以及中國肝移植注冊網站（http://www.cltr.org）中國肝移植注冊數據庫收集以下資料：供體和受體的年齡、性別、身高、體質量、BMI，受體的原發疾病、MELD評分[13]、Child-Pugh分級[14]、術前最近1次RDW值及術后血清膽紅素、轉氨酶、肌酐、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、重癥監護病房（intensive care unit，ICU）停留時間、住院時間、30 d病死率、1年病死率、生存時間等。
1.4 結局指標
主要結局指標為肝移植術后1年病死率。次要結局指標包括肝移植術后1年生存情況、術后30 d病死率；術后早期移植物功能不全（early allograft dysfunction，EAD）、急性腎損傷、腎臟替代治療、肺部并發癥發生率；ICU停留時間、術后住院時間。其中EAD定義為：術后第7天INR≥1.6、術后第7天血清總膽紅素水平≥171 μmol/L、術后7 d內谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶最高值>2 000 U/L，滿足以上任意一項即可診斷[15]；急性腎損傷根據KIDGO標準[16]定義為：術后7 d內，在48 h內血清肌酐上升達0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L）、血清肌酐升至高于基礎值的1.5倍、尿量<0.5 mL/（kg·h）且持續6 h，滿足以上任一項即可診斷；肺部并發癥參考2015版EPCO診斷標準[17]定義為：有明確診斷或治療的呼吸系統感染、呼吸功能衰竭、胸腔積液、肺氣胸、支氣管痙攣、吸入性肺炎。
1.5 統計學方法
采用R軟件4.1.1（2021 The R Foundation for Statistical Computing）進行PSM及統計分析。用于進行PSM的變量包括供體和受體的年齡、性別、BMI以及受體的原發疾病、MELD評分、Child-Pugh分級。使用鄰近匹配算法，卡鉗值設置為0.2。對于服從正態分布的定量資料采用均數±標準差（±s）表示且RDW≤14.5%和RDW>14.5%患者間比較采用獨立樣本t檢驗，對于不服從正態分布的定量資料采用中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）表示且二者間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示且二者比較采用成組卡方檢驗或Fisher確切概率法。用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗比較二者術后1年生存情況。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 本研究納入患者的基本情況
根據納入和排除標準本研究最終納入303例符合條件者進行統計分析，其中235例（77.6%）為男性，年齡（49.6±9.6）歲，術前RDW為16.5%（11.4%，35.5%）；RDW≤14.5%者77例、RDW>14.5%者226例。PSM前二者受體性別、原發疾病、MELD評分方面比較差異有統計學意義（P<0.05），見表1，提示PSM前二者的結局指標差異可能受混雜因素影響。基于表1中9項協變量（供體和受體的年齡、性別、BMI 以及受體的原發疾病、MELD 評分、Child-Pugh分級）對二者進行PSM，最終RDW≤14.5%和RDW>14.5%患者中各57例匹配成功，PSM后二者的基線資料如受體性別、年齡、BMI、原發疾病、MELD評分、Child-Pugh分級以及供體性別、年齡、BMI比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
PSM前后RDW≤14.5%和RDW>14.5%患者的基線資料比較
2.2 PSM后肝移植術后主要和次要結局指標情況
肝移植術后患者總體1年累積生存率為86.0%。PSM后，RDW>14.5%患者術后1年病死率（χ2=7.27，P=0.007）和30 d病死率（χ2=4.93，P=0.026）均高于RDW≤14.5%患者，但2組的EAD發生率、急性腎損傷發生率、腎臟替代治療率、肺部并發癥發生率以及術后住院時間和ICU停留時間比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。Kaplan-Meier生存曲線顯示，PSM后RDW≤14.5%患者術后1年生存情況好于RDW>14.5%患者 ［風險比（hazard ratio，HR）為4.75，95%CI為（1.78，12.67），P=0.007］，見圖1。
表2
PSM后RDW≤14.5%和RDW>14.5%患者的結局指標比較
圖1
示PSM后RDW≤14.5%與RDW>14.5%患者的1年生存曲線比較
3 討論
本研究回顧性分析了同種異體肝移植患者的臨床資料及隨訪數據，應用 PSM 法校正 RDW≤ 14.5% 和 RDW>14.5% 患者的基線資料后發現，術前 RDW 值與術后1年病死率有關，此結果與 Caire 等[18]的回顧性研究結果基本一致，但 Caire 等[18]的回顧性研究中并未校正混雜因素，患者基線血清膽紅素、INR 等重要肝功能指標比較差異有統計學意義，從而導致該研究結果可能存在較大偏倚；此外，該研究中患者大部分（79%）為白種人，病因多為（45%）丙肝相關性肝病，與我國肝移植患者存在較大差異。既往研究少見報道肝移植患者術前RDW值與術后30 d病死率的關系，且術前RDW值與術后30 d病死率的關系存在爭議。如 Abdullah 等[9]回顧性分析了 24 579 例非心臟手術老年患者資料，發現術前 RDW>14.3% 患者術后 30 d 病死率更高；Olafsson 等[10]研究發現非心臟手術術前 RDW>15.8% 組患者術后 30 d 病死率稍高，但差異無統計學意義。
此外，本研究發現肝移植患者術前RDW值與術后1年生存情況有關。Olafsson等[10]應用PSM法分析了21 842例患者的資料，發現非心臟手術術后長期生存情況與術前RDW值相關 ［HR=1.66，95%CI（1.41，1.95），P<0.001］，與本研究結果一致。但該研究中的研究對象為非心臟手術患者，異質性較大。
本研究發現肝移植手術患者術前RDW與術后并發癥、術后ICU停留時間及術后住院時間無關。雖然RDW>14.5%患者術后并發癥發生率、ICU停留時間及住院時間均高于RDW≤14.5%患者，但差異無統計學意義。此研究結果與既往研究報道相似，可能是因為：① 與術后并發癥相關的術前資料如MELD評分、BMI等已經PSM匹配校正；② 肝移植患者在筆者醫院ICU及普通病房均接受標準化的圍術期管理。
RDW為血常規檢查中的常見指標，用于評價紅細胞體積變化水平。本研究發現肝移植患者術 前 RDW 值與術后 1 年病死率、30 d病死率及1年生存情況相關，但機制尚不明確，可能是因為RDW升高的患者術前存在更顯著的炎性反應和營養不良，抑制骨髓原始紅細胞的增殖，使尚未成熟的紅細胞進入血液循環，同時血液循環中衰老的紅細胞消除減少，導致體積較小或較大的紅細胞均存在于血液中，從而導致RDW升高[19]。后續研究可進一步探究RDW影響肝移植手術患者預后的機制，以及術前降低炎性反應治療和補充營養物質（如鐵、葉酸、維生素B12等）能否降低術前RDW水平、改善患者預后[20]。
總之，本研究初步研究結果提示，術前 RDW 值與同種異體肝移植手術患者術后 1 年病死率、30 d病死率和 1 年生存情況有關 ，未發現與并發癥發生有關，但此結論仍需客觀看待，因為本研究仍存在不足：① 本研究為單中心、回顧性研究，雖然采用了PSM來校正混雜因素，但仍需要前瞻性研究來證實本研究結果；② 本研究樣本量仍較少，需要積累病例進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊家印、文天夫、吳泓、余海負責論文設計和指導；王思瑩、廖曉軍收集數據；王思瑩撰寫論文。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的倫理審批［批文編號：2021年審（1662）號］。
數據來源：本研究部分數據來源于中國肝移植注冊數據庫。
