引用本文： 李昂芝, 陳浪, 熊俊杰, 張懿, 王力, 侯圣忠, 田伯樂. 胰腺斷面胰管的解剖位置影響術后胰瘺的發生. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(3): 294-301. doi: 10.7507/1007-9424.202112036 復制
胰腺術后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）是胰腺外科從誕生以來始終面臨的挑戰，POPF的發生率在不同醫學中心差異較大，整體在3%～45%之間[1-3]，一旦發生POPF將可能引起嚴重后果，特別是C級胰瘺，一旦發生其病死率高達25%～40%[4-6]。胰十二指切除術（pancreatico-duodenectomy，PD）是胰腺手術中最為復雜和困難的一種術式。目前公認的影響胰腸吻合術POPF的危險因素有主胰管無擴張、胰腺組織軟、高危病理類型、術中失血量大等。依據上述情況，2017年國內外專家根據多中心專家對此做了大量工作，發布了胰腺術后外科常見并發癥診治及預防專家共識 [7]，共識中推薦PD術后患者臨床胰瘺風險評分系統（fistula risk score，FRS） [8]，這是目前為止使用最廣泛的胰瘺危險因素評分量表，即使使用這一權威的術后胰瘺預測標準，在臨床實踐過程中的預測結果也不盡如人意[9]。筆者認為，可能存在某些影響胰瘺發生的重要因素被忽略了。通過對胰腺斷面胰管解剖部位的觀察，結合對臨床實踐經驗的總結，筆者認為，胰腺斷面胰管解剖位置可能是影響胰腸吻合術POPF發生重要的被忽略了的因素。本研究回顧性分析2018年9月至2020年8月期間筆者所在醫院胰腺外科收治的行PD患者的資料，以驗證術中胰腺斷面處及術前CT橫斷面圖像中胰管中心到胰腺邊緣距離測定值的一致性，以及胰腺斷面上胰管所處位置是否對POPF的發生造成影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集2018年9月至2020年8月期間筆者所在醫院胰腺外科收治的行PD患者的臨床資料。納入標準：① 年齡在18～85歲之間；② 胰頭腫瘤、膽總管下段腫瘤、十二指腸腫瘤及壺腹部腫瘤患者； ③ 在筆者所在醫院接受PD的患者； ④ 有完整的術前增強CT等影像學資料。排除標準：① 術前增強CT資料非筆者所在醫院的患者；② 手術記錄及術后并發癥發生情況記錄不詳細的患者。首先收集患者術前的增強CT圖像資料，并對胰頸擬切除斷面解剖進行三維重建，測量胰腺斷面胰管中心到胰腺前、后緣的距離，再與術中實際測量值進行一致性檢測。然后，回顧性收集這一時間段內所有接受PD患者的臨床資料，包括患者基本信息，術前、術后實驗室檢查結果，手術記錄，圍手術期治療方案以及術前增強CT影像學資料。影像學資料的收集、重建與測量由影像科醫師完成。
1.2 治療
患者入院后積極進行術前準備，完善增強CT等術前檢查，調控術前血糖及血壓水平，統一安排患者住院期間健康教育，圍術期常規預防性使用抗生素48～72 h。所有患者均行 PD，胰腸吻合方式以胰腺導管對黏膜兩層吻合，主要操作步驟如下：① 胰腺斷端后緣和空腸對應部位后壁漿肌層間斷縫合。② 于主胰管對應部位的空腸壁切開一小孔，大小與主胰管直徑相當，行切開處空腸后壁與胰管后壁的縫合，主胰管內置入支架管并妥善固定，將支架管送入空腸腔內，繼續行切開處空腸前壁與胰管前壁的縫合。③ 行空腸前壁漿肌層與胰腺斷端前緣的縫合，使胰腺斷端緊貼空腸漿膜層[10]。術后常規禁食3～4 d，足量給予腸外營養并常規監測血糖波動情況并及時調控，給予生長抑素或其類似物靜脈泵入以抑制胰液的分泌，使用質子泵抑制劑抑制胃酸分泌，術后第3天測量引流液淀粉酶水平，結合復查腹部CT結果決定拔除引流管的時間。若術后患者出現并發癥，則根據患者具體情況行相應的處理。
1.3 CT胰腺斷面圖像參數測量及術中胰腺斷面胰管解剖部位數據測量
所有患者術前均行上腹部增強CT或全腹增強CT檢查，掃描采用Philips Brilliance 64排CT 、Siemens Definition Flash CT或Somatom Definition AS。增強掃描前先行平掃，掃描層厚2～5 mm，矩陣512×512，螺距自動匹配，管電壓為120～140 kV，管電流200 mA，準直器1.25 mm，重建層厚0.9 mm，間隔0.9 mm。增強掃描采用高壓注射器注入非離子型對比劑碘海醇75～100 mL（根據患者體質量1.5 mL/kg計算），速率為2～3 mL/s， 動脈期掃描延遲時間為25 s，門靜脈期為60 s。CT掃描范圍上至膈頂，下至肝右葉下緣或至恥骨聯合下緣。
所有患者的CT圖像上傳至筆者所在醫院影像系統中，由1名影像診斷醫師在影像工作站Syngo Imaging Workplaces上獨立閱片，采取盲法閱片。導入患者冠狀面、矢狀面和軸狀面圖像，定位胰腺頸體部胰管位置，取門靜脈左緣前方的胰腺橫斷面，于該層面上測量主胰管中心分別至胰腺前緣及后緣的距離，測量3次以其平均值作為對胰腺斷面胰管位置的標記，計算胰管中心至胰腺邊緣的短距與胰腺總厚度的比值，由其測量方式可知，該值應處于0～0.5之間，數值越偏向0.5一側，則說明胰管越居于胰腺斷面中心，數值越偏向0一側，說明胰腺斷面上主胰管越偏離胰腺中心而偏向后緣或前緣。
1.4 POPF的定義
POPF情況根據ISFGPS 2016[11]定義分為生化瘺、B級及C級胰瘺。為便于區分，本研究根據 ISGPS 定義對 POPF 發生情況進行分類：① 術后檢查引流液淀粉酶水平在正常血清測量值的 3倍范圍內界定為無 POPF；② 單純引流液淀粉酶水平升高并大于正常血清測量值3倍而無臨床癥狀者則界定為生化瘺；③ 出現引流液淀粉酶水平升高的同時合并有引流時間超過3周、引起無器官功能衰竭的感染、需穿刺置管引流、術后出血經動脈行介入栓塞止血等情況者界定為B級胰瘺；④ 如引流液淀粉酶水平升高的同時伴有因胰瘺造成的二次手術、器官功能衰竭乃至圍手術期死亡等情況者界定為C級胰瘺。
1.5 統計學方法
采用SPSS26統計軟件進行數據分析。分類變量使用數字和百分比表示，采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。連續變量符合正態分布的使用均數±標準差（
±s）表示，行t檢驗；不符合正態分布的則使用中位數（M）和上下四分位數（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney 檢驗。對術前影像測量及術中實際測量的胰管中心到胰腺后緣距離以及胰管中心至胰腺邊緣的短距與胰腺總厚度的比值采用組內相關系數（interclass correlation coefficient，ICC）進行可靠性分析。對與 POPF 發生密切相關的因素采用logistic 回歸模型進行多因素分析，篩選自變量采用偏最大似然估計的似然比檢驗，預測POPF相關的胰腺斷面胰管位置的截斷值通過受試者工作特征（ROC）曲線獲得。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 術前影像學測量值與術中實際測量值的一致性檢驗
本研究總計納入373例患者，選擇其中44例患者分別測量其胰腺斷面胰管中心到胰腺前后緣的距離，包括術前影像學測量值與術中實際測量值，采用 ICC 比較術前和術中測量結果的一致性，具體見表1，在檢驗水準α=0.05條件下，表1中各指標數據計算的Z-score在±1.96之間，符合正態分布。 由表1可見，術前和術中2次測量的ICC值均>0.75，P<0.001，提示術前影像學測量值與術中實際測量值之間具有較高的一致性， 術前胰腺橫斷面圖像的測定值可以替代術中測量值，可作為下一步探討術前影像對POPF發生分析的基礎。
表1
術前影像測量值及術中實際測量值一致性分析結果（
）
2.2 胰瘺發生情況及相關危險因素分析結果
本研究總計納入373例患者，男230例，女143例；年齡在20～83歲、（58.6±11.3）歲。術前合并有糖尿病者46例。納入研究病例根據病理類型按照FRS評分標準[8]分為兩類，胰腺癌或胰腺炎為一類，總計202例；其余為膽管、壺腹、十二指腸等病變及胰腺囊性病變、胰島細胞等非胰腺癌或胰腺炎者共計171例。從POPF的發生情況來看，未發生胰瘺的有231例（61.9%），發生對臨床決策無影響的生化瘺有53例（14.2%），B級胰瘺有70例（18.8%），C級胰瘺有19例（5.1%）。按照臨床相關，將本研究中未發生胰瘺和發生生化瘺者歸為無胰瘺組（284例，76.1%），B級胰瘺和C級胰瘺歸為胰瘺組（89例，23.9%）。發生極為嚴重并發癥需緊急搶救乃至死亡的患者有9例（2.4%），其中7例與術后C級胰瘺的發生相關，占C級胰瘺患者的36.8%，7例中３例死亡，４例選擇自動出院，這也應證了一旦發生C級胰瘺，患者發生嚴重并發癥的可能性增大。另有2例為非胰瘺相關死亡，其中1例死于術后急性肺栓塞，另1例死于腸系膜上動脈栓塞所致全小腸缺血壞死、重癥感染。
對可能影響POPF發生的因素進行單因素分析，結果如表2所示。由 表2可見，有或無胰瘺2組患者在性別、年齡、是否患有糖尿病、術前血清蛋白水平、術前總膽紅素水平、估算術中出血量及胰管中心到胰腺后緣距離方面比較其差異沒有統計學意義（P>0.05）。相對于未發生胰瘺的患者，胰瘺組患者的BMI偏高 ［（23.9±3.4）kg/m2 比（21.4±2.7）kg/m2］、手術時間超過300 min的比例更高（69.7% 比 54.2%），胰腺質地軟、胰管直徑細、病理類型為非胰腺癌或胰腺炎的更多、胰管中心到胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值更小（0.363±0.072 比 0.438±0.060），其差異均具有統計學意義（P<0.05）。
表2
影響POPF發生的單因素分析結果
將胰瘺組和無胰瘺組之間差異有統計學意義的因素進行多因素分析，采用logistic 回歸模型分析。BMI指數作為調整混雜因素變量，直接納入分析，余下如手術時間、胰腺質地、胰管直徑和病理類型采用常用二分類標準賦值后代入分析。單因素分析中，雖然術中出血量在2組之間差異沒有統計學意義，但臨床上認為其與POPF發生可能相關，故以FRS評分標準中出血量>400 mL為分類標準進行賦值分析[8]。結果見表3。由表3可見，患者BMI較高 ［OR=1.276，95%CI為（1.154，1.411），P<0.000 1］ 和胰腺質地軟 ［OR=2.771，95%CI為（1.558，4.927），P=0.001］ 是POPF發生的獨立危險因素，而隨患者胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值的增大，POPF發生的風險降低 ［OR=0.875，95%CI為（ 0.840，0.911），P<0.000 1］。
表3
POPF危險因素多因素logistic 回歸模型分析結果
將胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值與POPF的關系導入SPSS軟件中，繪制ROC曲線（圖1a），其ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.802（P<0.001）；其約登指數最大時對應的胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值的截斷值為0.401，此時該值對于POPF發生的預測靈敏度為73.0%，特異度為81.3%。為進一步確認胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值預測POPF風險的價值，本研究按照目前公認的FRS風險評估表[8]對373例患者的情況進行賦值分析，并繪制其對術后臨床相關胰瘺發生的ROC曲線（圖1b），其AUC為0.667，P<0.000 1；曲線上最左上頂點處靈敏度為57.3%，特異度為71.1%。相較于胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺厚度的比值FRS風險評估評分對于臨床相關POPF的預測效率偏低。
圖1
示胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值與POPF關系的ROC曲線（a）、根據FRS風險評估表與POPF風險的ROC曲線（b）以及胰腺斷面胰管解剖位置分型示意（c）
胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值的截斷值0.401，當胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值≤0.401時，將其定義為偏心型胰管，該值>0.401則定義為中心型胰管（圖1c）。本研究以0.401作為界值將373例患者分為2組，即>0.401組（n=255）和≤0.401 組（n=118），分析2組患者的POPF發生情況。其結果顯示：>0.401組的POPF發生率為9.4%（24/255），≤0.401組的POPF發生率為55.1%（65/118），其差異有統計學意義（χ2=62.628，P<0.000 1）。這種分類方式可以在一定程度上預測POPF的發生風險，提示偏心型胰管術后發生胰瘺的風險較高。
3 討論
3.1 對術前CT圖像進行三維重建后可以測量胰腺斷面的胰管解剖位置
腹部增強CT/MRI是胰頭十二指腸區域疾病首選的無創檢查方法，在疾病的診斷、治療效果評估、術后并發癥預測等方面被廣泛應用[12]。對于POPF的預測和風險評估，腹部增強CT的應用價值仍在探索中[13]。既往基于增強CT/MRI預測POPF發生風險的研究多集中于胰管直徑、胰腺質地等胰瘺危險因素上[14-17]，對于主胰管在胰腺斷面上所處位置關系缺乏探索。
Miyamoto 等[18]利用CT影像進行胰腺解剖結構的三維重建取得了較好的結果，在3D模擬所測值和術中檢測值之間，主胰管直徑的差異沒有統計學意義，其主胰管位置在80％的患者中與實際位置一致。本研究選取了44例患者的資料進行分析，證實了術前影像學測量值與術中實際測量值一致性檢測的ICC值均>0.75，P<0.001，提示一致性交高。因手術記錄一般不會描述胰管在胰腺斷面所處位置，利用術前CT等影像學資料進行重建后能夠準確地測量胰腺斷面胰管的解剖位置，故后續研究可以采用術前影像測量值來描述胰腺斷面胰管的解剖位置。
3.2 胰腺斷面胰管解剖位置是影響POPF發生的重要因素
目前公認的胰瘺的危險因素包括胰腺的質地、胰管的直徑、胰腺病理類型等。此外也有研究[19-20]表明，患者的年齡、性別、BMI、術前合并癥、術前黃疸情況、術前血清白蛋白水平、手術時間、術中出血量、胰腸吻合方式 等也與POPF發生有關。
本研究通過文獻檢索復習并結合筆者的臨床實踐經驗，盡可能地納入可能影響胰瘺發生的因素進行探索，引入胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值這一變量進行分析，其單因素分析結果顯示，性別、年齡、是否患有糖尿病、術前血清白蛋白水平、術前總膽紅素水平和術中失血量與POPF的發生無相關性，該結論與Hu等[21]研究結論一致，而Rosso等[22]研究指出患者年齡增加會導致患者胰腺分泌功能下降和組織纖維化，從而降低POPF的發生，不過該研究同時指出這一結論與患者的BMI指數關系更為密切，對于年齡與POPF發生的關系需要進一步探究。Chen等[23]一項對1 465例患者的單中心回顧性研究結果顯示：女性較男性更易發生POPF，而Tranchart等[24]的研究結論相反，男性（P=0.023）被視為POPF發生的危險因素之一，這表明性別因素可能屬于混雜因素，與POPF發生并無直接關聯。Gruppo等[25]提出患者術前血清白蛋白水平可以一定程度上反應患者術前營養水平，營養不良患者的愈合能力下降可能導致POPF的發生。本研究中納入患者無明顯營養不良者，缺乏明細統計價值，故本研究結果提示血清白蛋白水平與POPF發生無明顯相關性。Malleo 等[26]研究表明，糖尿病患者中發生B、C級胰瘺相對減少，但整體分析表明糖尿病并非術后胰瘺的保護因素，這可能是胰腺本身質地變化所致。Shen等[27]研究表明，對于重癥黃疸患者（血清總膽紅素水平>250 μmol/ L）術前減黃治療可以降低包括胰瘺在內的術后并發癥發生率。因筆者所在醫院對重癥黃疸患者視作相對手術禁忌，故本研究中納入重癥黃疸患者較少，無法評價術前膽紅素水平對POPF的影響。
本研究單因素分析和多因素分析結果顯示：患者BMI升高與POPF發生相關，是POPF發生的獨立危險因素，這一點與既往研究結論一致，且被納入改良FRS評分系統評估的一環[28]。一種解釋認為，肥胖患者體脂含量較高，胰腺脂肪化更加嚴重，因而對胰腸吻合愈合不利，導致POPF的發生[22, 29]。
胰腺質地軟在本研究中表現出與POPF的相關性，這一情況與既往研究[30]結論一致。需要指出的是，目前對胰腺質地評價還相對主觀，主要基于術中醫師的經驗判斷，缺乏客觀依據。Hong等[31]將術中硬度計測量結果與術前MRI評估相結合，認為術前MRI表觀擴散系數值和胰腺實質的相對信號強度降低可以與實測胰腺質地相匹配，可用于POPF的風險預測。此外，超聲彈力成像對于胰腺質地的評估也有報道[32-34]，遺憾的是這些評估往往受限于醫療檢查水平，缺乏廣泛開展的多中心研究證實。
對于胰腺斷面胰管至胰腺后緣的距離，在此前有2篇文獻[35-36]報道。Yamamoto等[35]的研究通過多因素分析，將胰管至胰腺后緣的距離遠近作為胰瘺發生的危險因素之一建立POPF的評分預測系統，其ROC曲線的AUC為0.808，在驗證組中，該評分系統對B級或C級POPF具有高度預測性（AUC=0.834）。而El Nakeeb等[36]對471例患者的單中心研究結果顯示，胰腺后緣附近的胰管是發生POPF的危險因素（P=0.02），該研究以3 mm為界限，當胰管距離胰腺后緣距離小于3 mm時將增加POPF的發生風險。本研究發現，單純的胰管至胰腺后緣的距離并不能作為POPF發生的預測指標（t=1.613，P=0.109），該值一方面與胰腺整體厚度有關，另一方面與胰管的相對位置有關，因此單純的胰管后壁到胰腺后緣的距離不能很好地反應胰腸吻合的牢固程度，而胰管中心到胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值卻在單因素分析（t=8.913，P<0.000 1）和多因素分析中顯示出了預測價值［OR=0.875，95%CI為（0.840，0.911），P<0.000 1］，根據這一比值的定義，則可以較好地解釋上述2個研究結論之間的部分矛盾之處。當胰管靠近胰腺后緣時，其胰管中心到胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值降低；而當胰管遠離胰腺后緣時，其在胰腺斷面所處位置可能靠近胰腺前緣，同樣使得胰管中心到胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值降低。這兩種情況下，都使得胰腸吻合時前后兩側胰腺厚度不均勻，形成吻合薄弱區域，該處胰腺組織更易被縫線切割，后期可能因吻合口愈合不良增加POPF發生風險。事實上，胰管中心到胰腺邊緣的最小距離/胰腺總厚度的比值實際上受兩方面因素影響，即胰管的直徑和胰腺的厚度。在胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺厚度的比值較大的情況下，殘端胰腺進行胰腸吻合可能相對牢靠。
本研究中胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值的截斷值為0.401，此時該值對于POPF發生的預測靈敏度為73.0%，特異度為81.3%；在本研究中，中心型胰管患者（胰管中心至胰腺邊緣短距/胰腺總厚度比值>0.401）POPF發生率為9.4%（24/255），而在偏心型胰管患者（胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值≤0.401）中，POPF發生率為55.1%（65/118），2組間比較其差異有統計學意義（P<0.000 1），提示偏心型胰管術后發生胰瘺的風險較高，圍手術期需要特別注意防范。
在本研究中，相較于目前流行使用的FRS評分系統，胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值ROC曲線的AUC為0.802，其靈敏度為73.0%，特異度為81.3%；而FRS評分ROC曲線的AUC為0.667，其靈敏度為57.3%，特異度為71.1%，在對于臨床相關胰瘺的預測上，使用胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值較現行的FRS評分系統可能有著更高的價值。且還有一項優勢在于本研究中所采取的胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值可以使用術前影像結果來定量評估，而FRS評分更多的評價指標是術中及術后病理情況，對于術后臨床相關胰瘺的預測不具備足夠的時效性，FRS評分應用時會出現患者病理結果未定性，而已經出現臨床相關胰瘺的情況，無法起到預防和提前干預的效果。采用本研究中所行的胰管類型分類方法，不僅簡便易行，且術前判斷有利于圍手術期相應預防POPF措施的實施。
早期識別胰瘺高危患者對于圍術期治療方案的制定有一定指導意義，如對高危患者采用適宜的吻合方式、胰管內支撐管、引流管的放置以及術后預防性使用生長抑素類似物等[37]。本研究證實，胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值是POPF發生的重要影響因素，通過術前影像資料可以協助識別高風險POPF人群，也可以通過術中實際測量數值來判斷，在胰腸吻合時采取相應的措施，有可能減少POPF的發生。
重要聲明
利益利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李昂芝和陳浪負責數據收集、數據分析、論文撰寫和論文投稿；田伯樂負責研究方案設計；熊俊杰和張懿負責數據解讀，王力和侯圣忠負責稿件修改。
倫理聲明：本研究的開展嚴格遵循《赫爾辛基宣言》的相關要求和規定；研究方案得到了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的批準［2020年 審第 （303）號］。
胰腺術后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）是胰腺外科從誕生以來始終面臨的挑戰，POPF的發生率在不同醫學中心差異較大，整體在3%～45%之間[1-3]，一旦發生POPF將可能引起嚴重后果，特別是C級胰瘺，一旦發生其病死率高達25%～40%[4-6]。胰十二指切除術（pancreatico-duodenectomy，PD）是胰腺手術中最為復雜和困難的一種術式。目前公認的影響胰腸吻合術POPF的危險因素有主胰管無擴張、胰腺組織軟、高危病理類型、術中失血量大等。依據上述情況，2017年國內外專家根據多中心專家對此做了大量工作，發布了胰腺術后外科常見并發癥診治及預防專家共識 [7]，共識中推薦PD術后患者臨床胰瘺風險評分系統（fistula risk score，FRS） [8]，這是目前為止使用最廣泛的胰瘺危險因素評分量表，即使使用這一權威的術后胰瘺預測標準，在臨床實踐過程中的預測結果也不盡如人意[9]。筆者認為，可能存在某些影響胰瘺發生的重要因素被忽略了。通過對胰腺斷面胰管解剖部位的觀察，結合對臨床實踐經驗的總結，筆者認為，胰腺斷面胰管解剖位置可能是影響胰腸吻合術POPF發生重要的被忽略了的因素。本研究回顧性分析2018年9月至2020年8月期間筆者所在醫院胰腺外科收治的行PD患者的資料，以驗證術中胰腺斷面處及術前CT橫斷面圖像中胰管中心到胰腺邊緣距離測定值的一致性，以及胰腺斷面上胰管所處位置是否對POPF的發生造成影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集2018年9月至2020年8月期間筆者所在醫院胰腺外科收治的行PD患者的臨床資料。納入標準：① 年齡在18～85歲之間；② 胰頭腫瘤、膽總管下段腫瘤、十二指腸腫瘤及壺腹部腫瘤患者； ③ 在筆者所在醫院接受PD的患者； ④ 有完整的術前增強CT等影像學資料。排除標準：① 術前增強CT資料非筆者所在醫院的患者；② 手術記錄及術后并發癥發生情況記錄不詳細的患者。首先收集患者術前的增強CT圖像資料，并對胰頸擬切除斷面解剖進行三維重建，測量胰腺斷面胰管中心到胰腺前、后緣的距離，再與術中實際測量值進行一致性檢測。然后，回顧性收集這一時間段內所有接受PD患者的臨床資料，包括患者基本信息，術前、術后實驗室檢查結果，手術記錄，圍手術期治療方案以及術前增強CT影像學資料。影像學資料的收集、重建與測量由影像科醫師完成。
1.2 治療
患者入院后積極進行術前準備，完善增強CT等術前檢查，調控術前血糖及血壓水平，統一安排患者住院期間健康教育，圍術期常規預防性使用抗生素48～72 h。所有患者均行 PD，胰腸吻合方式以胰腺導管對黏膜兩層吻合，主要操作步驟如下：① 胰腺斷端后緣和空腸對應部位后壁漿肌層間斷縫合。② 于主胰管對應部位的空腸壁切開一小孔，大小與主胰管直徑相當，行切開處空腸后壁與胰管后壁的縫合，主胰管內置入支架管并妥善固定，將支架管送入空腸腔內，繼續行切開處空腸前壁與胰管前壁的縫合。③ 行空腸前壁漿肌層與胰腺斷端前緣的縫合，使胰腺斷端緊貼空腸漿膜層[10]。術后常規禁食3～4 d，足量給予腸外營養并常規監測血糖波動情況并及時調控，給予生長抑素或其類似物靜脈泵入以抑制胰液的分泌，使用質子泵抑制劑抑制胃酸分泌，術后第3天測量引流液淀粉酶水平，結合復查腹部CT結果決定拔除引流管的時間。若術后患者出現并發癥，則根據患者具體情況行相應的處理。
1.3 CT胰腺斷面圖像參數測量及術中胰腺斷面胰管解剖部位數據測量
所有患者術前均行上腹部增強CT或全腹增強CT檢查，掃描采用Philips Brilliance 64排CT 、Siemens Definition Flash CT或Somatom Definition AS。增強掃描前先行平掃，掃描層厚2～5 mm，矩陣512×512，螺距自動匹配，管電壓為120～140 kV，管電流200 mA，準直器1.25 mm，重建層厚0.9 mm，間隔0.9 mm。增強掃描采用高壓注射器注入非離子型對比劑碘海醇75～100 mL（根據患者體質量1.5 mL/kg計算），速率為2～3 mL/s， 動脈期掃描延遲時間為25 s，門靜脈期為60 s。CT掃描范圍上至膈頂，下至肝右葉下緣或至恥骨聯合下緣。
所有患者的CT圖像上傳至筆者所在醫院影像系統中，由1名影像診斷醫師在影像工作站Syngo Imaging Workplaces上獨立閱片，采取盲法閱片。導入患者冠狀面、矢狀面和軸狀面圖像，定位胰腺頸體部胰管位置，取門靜脈左緣前方的胰腺橫斷面，于該層面上測量主胰管中心分別至胰腺前緣及后緣的距離，測量3次以其平均值作為對胰腺斷面胰管位置的標記，計算胰管中心至胰腺邊緣的短距與胰腺總厚度的比值，由其測量方式可知，該值應處于0～0.5之間，數值越偏向0.5一側，則說明胰管越居于胰腺斷面中心，數值越偏向0一側，說明胰腺斷面上主胰管越偏離胰腺中心而偏向后緣或前緣。
1.4 POPF的定義
POPF情況根據ISFGPS 2016[11]定義分為生化瘺、B級及C級胰瘺。為便于區分，本研究根據 ISGPS 定義對 POPF 發生情況進行分類：① 術后檢查引流液淀粉酶水平在正常血清測量值的 3倍范圍內界定為無 POPF；② 單純引流液淀粉酶水平升高并大于正常血清測量值3倍而無臨床癥狀者則界定為生化瘺；③ 出現引流液淀粉酶水平升高的同時合并有引流時間超過3周、引起無器官功能衰竭的感染、需穿刺置管引流、術后出血經動脈行介入栓塞止血等情況者界定為B級胰瘺；④ 如引流液淀粉酶水平升高的同時伴有因胰瘺造成的二次手術、器官功能衰竭乃至圍手術期死亡等情況者界定為C級胰瘺。
1.5 統計學方法
采用SPSS26統計軟件進行數據分析。分類變量使用數字和百分比表示，采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。連續變量符合正態分布的使用均數±標準差（±s）表示，行t檢驗；不符合正態分布的則使用中位數（M）和上下四分位數（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney 檢驗。對術前影像測量及術中實際測量的胰管中心到胰腺后緣距離以及胰管中心至胰腺邊緣的短距與胰腺總厚度的比值采用組內相關系數（interclass correlation coefficient，ICC）進行可靠性分析。對與 POPF 發生密切相關的因素采用logistic 回歸模型進行多因素分析，篩選自變量采用偏最大似然估計的似然比檢驗，預測POPF相關的胰腺斷面胰管位置的截斷值通過受試者工作特征（ROC）曲線獲得。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 術前影像學測量值與術中實際測量值的一致性檢驗
本研究總計納入373例患者，選擇其中44例患者分別測量其胰腺斷面胰管中心到胰腺前后緣的距離，包括術前影像學測量值與術中實際測量值，采用 ICC 比較術前和術中測量結果的一致性，具體見表1，在檢驗水準α=0.05條件下，表1中各指標數據計算的Z-score在±1.96之間，符合正態分布。 由表1可見，術前和術中2次測量的ICC值均>0.75，P<0.001，提示術前影像學測量值與術中實際測量值之間具有較高的一致性， 術前胰腺橫斷面圖像的測定值可以替代術中測量值，可作為下一步探討術前影像對POPF發生分析的基礎。
表1
術前影像測量值及術中實際測量值一致性分析結果（）
2.2 胰瘺發生情況及相關危險因素分析結果
本研究總計納入373例患者，男230例，女143例；年齡在20～83歲、（58.6±11.3）歲。術前合并有糖尿病者46例。納入研究病例根據病理類型按照FRS評分標準[8]分為兩類，胰腺癌或胰腺炎為一類，總計202例；其余為膽管、壺腹、十二指腸等病變及胰腺囊性病變、胰島細胞等非胰腺癌或胰腺炎者共計171例。從POPF的發生情況來看，未發生胰瘺的有231例（61.9%），發生對臨床決策無影響的生化瘺有53例（14.2%），B級胰瘺有70例（18.8%），C級胰瘺有19例（5.1%）。按照臨床相關，將本研究中未發生胰瘺和發生生化瘺者歸為無胰瘺組（284例，76.1%），B級胰瘺和C級胰瘺歸為胰瘺組（89例，23.9%）。發生極為嚴重并發癥需緊急搶救乃至死亡的患者有9例（2.4%），其中7例與術后C級胰瘺的發生相關，占C級胰瘺患者的36.8%，7例中３例死亡，４例選擇自動出院，這也應證了一旦發生C級胰瘺，患者發生嚴重并發癥的可能性增大。另有2例為非胰瘺相關死亡，其中1例死于術后急性肺栓塞，另1例死于腸系膜上動脈栓塞所致全小腸缺血壞死、重癥感染。
對可能影響POPF發生的因素進行單因素分析，結果如表2所示。由 表2可見，有或無胰瘺2組患者在性別、年齡、是否患有糖尿病、術前血清蛋白水平、術前總膽紅素水平、估算術中出血量及胰管中心到胰腺后緣距離方面比較其差異沒有統計學意義（P>0.05）。相對于未發生胰瘺的患者，胰瘺組患者的BMI偏高 ［（23.9±3.4）kg/m2 比（21.4±2.7）kg/m2］、手術時間超過300 min的比例更高（69.7% 比 54.2%），胰腺質地軟、胰管直徑細、病理類型為非胰腺癌或胰腺炎的更多、胰管中心到胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值更小（0.363±0.072 比 0.438±0.060），其差異均具有統計學意義（P<0.05）。
表2
影響POPF發生的單因素分析結果
將胰瘺組和無胰瘺組之間差異有統計學意義的因素進行多因素分析，采用logistic 回歸模型分析。BMI指數作為調整混雜因素變量，直接納入分析，余下如手術時間、胰腺質地、胰管直徑和病理類型采用常用二分類標準賦值后代入分析。單因素分析中，雖然術中出血量在2組之間差異沒有統計學意義，但臨床上認為其與POPF發生可能相關，故以FRS評分標準中出血量>400 mL為分類標準進行賦值分析[8]。結果見表3。由表3可見，患者BMI較高 ［OR=1.276，95%CI為（1.154，1.411），P<0.000 1］ 和胰腺質地軟 ［OR=2.771，95%CI為（1.558，4.927），P=0.001］ 是POPF發生的獨立危險因素，而隨患者胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值的增大，POPF發生的風險降低 ［OR=0.875，95%CI為（ 0.840，0.911），P<0.000 1］。
表3
POPF危險因素多因素logistic 回歸模型分析結果
將胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值與POPF的關系導入SPSS軟件中，繪制ROC曲線（圖1a），其ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.802（P<0.001）；其約登指數最大時對應的胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值的截斷值為0.401，此時該值對于POPF發生的預測靈敏度為73.0%，特異度為81.3%。為進一步確認胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值預測POPF風險的價值，本研究按照目前公認的FRS風險評估表[8]對373例患者的情況進行賦值分析，并繪制其對術后臨床相關胰瘺發生的ROC曲線（圖1b），其AUC為0.667，P<0.000 1；曲線上最左上頂點處靈敏度為57.3%，特異度為71.1%。相較于胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺厚度的比值FRS風險評估評分對于臨床相關POPF的預測效率偏低。
圖1
示胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值與POPF關系的ROC曲線（a）、根據FRS風險評估表與POPF風險的ROC曲線（b）以及胰腺斷面胰管解剖位置分型示意（c）
胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值的截斷值0.401，當胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值≤0.401時，將其定義為偏心型胰管，該值>0.401則定義為中心型胰管（圖1c）。本研究以0.401作為界值將373例患者分為2組，即>0.401組（n=255）和≤0.401 組（n=118），分析2組患者的POPF發生情況。其結果顯示：>0.401組的POPF發生率為9.4%（24/255），≤0.401組的POPF發生率為55.1%（65/118），其差異有統計學意義（χ2=62.628，P<0.000 1）。這種分類方式可以在一定程度上預測POPF的發生風險，提示偏心型胰管術后發生胰瘺的風險較高。
3 討論
3.1 對術前CT圖像進行三維重建后可以測量胰腺斷面的胰管解剖位置
腹部增強CT/MRI是胰頭十二指腸區域疾病首選的無創檢查方法，在疾病的診斷、治療效果評估、術后并發癥預測等方面被廣泛應用[12]。對于POPF的預測和風險評估，腹部增強CT的應用價值仍在探索中[13]。既往基于增強CT/MRI預測POPF發生風險的研究多集中于胰管直徑、胰腺質地等胰瘺危險因素上[14-17]，對于主胰管在胰腺斷面上所處位置關系缺乏探索。
Miyamoto 等[18]利用CT影像進行胰腺解剖結構的三維重建取得了較好的結果，在3D模擬所測值和術中檢測值之間，主胰管直徑的差異沒有統計學意義，其主胰管位置在80％的患者中與實際位置一致。本研究選取了44例患者的資料進行分析，證實了術前影像學測量值與術中實際測量值一致性檢測的ICC值均>0.75，P<0.001，提示一致性交高。因手術記錄一般不會描述胰管在胰腺斷面所處位置，利用術前CT等影像學資料進行重建后能夠準確地測量胰腺斷面胰管的解剖位置，故后續研究可以采用術前影像測量值來描述胰腺斷面胰管的解剖位置。
3.2 胰腺斷面胰管解剖位置是影響POPF發生的重要因素
目前公認的胰瘺的危險因素包括胰腺的質地、胰管的直徑、胰腺病理類型等。此外也有研究[19-20]表明，患者的年齡、性別、BMI、術前合并癥、術前黃疸情況、術前血清白蛋白水平、手術時間、術中出血量、胰腸吻合方式 等也與POPF發生有關。
本研究通過文獻檢索復習并結合筆者的臨床實踐經驗，盡可能地納入可能影響胰瘺發生的因素進行探索，引入胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值這一變量進行分析，其單因素分析結果顯示，性別、年齡、是否患有糖尿病、術前血清白蛋白水平、術前總膽紅素水平和術中失血量與POPF的發生無相關性，該結論與Hu等[21]研究結論一致，而Rosso等[22]研究指出患者年齡增加會導致患者胰腺分泌功能下降和組織纖維化，從而降低POPF的發生，不過該研究同時指出這一結論與患者的BMI指數關系更為密切，對于年齡與POPF發生的關系需要進一步探究。Chen等[23]一項對1 465例患者的單中心回顧性研究結果顯示：女性較男性更易發生POPF，而Tranchart等[24]的研究結論相反，男性（P=0.023）被視為POPF發生的危險因素之一，這表明性別因素可能屬于混雜因素，與POPF發生并無直接關聯。Gruppo等[25]提出患者術前血清白蛋白水平可以一定程度上反應患者術前營養水平，營養不良患者的愈合能力下降可能導致POPF的發生。本研究中納入患者無明顯營養不良者，缺乏明細統計價值，故本研究結果提示血清白蛋白水平與POPF發生無明顯相關性。Malleo 等[26]研究表明，糖尿病患者中發生B、C級胰瘺相對減少，但整體分析表明糖尿病并非術后胰瘺的保護因素，這可能是胰腺本身質地變化所致。Shen等[27]研究表明，對于重癥黃疸患者（血清總膽紅素水平>250 μmol/ L）術前減黃治療可以降低包括胰瘺在內的術后并發癥發生率。因筆者所在醫院對重癥黃疸患者視作相對手術禁忌，故本研究中納入重癥黃疸患者較少，無法評價術前膽紅素水平對POPF的影響。
本研究單因素分析和多因素分析結果顯示：患者BMI升高與POPF發生相關，是POPF發生的獨立危險因素，這一點與既往研究結論一致，且被納入改良FRS評分系統評估的一環[28]。一種解釋認為，肥胖患者體脂含量較高，胰腺脂肪化更加嚴重，因而對胰腸吻合愈合不利，導致POPF的發生[22, 29]。
胰腺質地軟在本研究中表現出與POPF的相關性，這一情況與既往研究[30]結論一致。需要指出的是，目前對胰腺質地評價還相對主觀，主要基于術中醫師的經驗判斷，缺乏客觀依據。Hong等[31]將術中硬度計測量結果與術前MRI評估相結合，認為術前MRI表觀擴散系數值和胰腺實質的相對信號強度降低可以與實測胰腺質地相匹配，可用于POPF的風險預測。此外，超聲彈力成像對于胰腺質地的評估也有報道[32-34]，遺憾的是這些評估往往受限于醫療檢查水平，缺乏廣泛開展的多中心研究證實。
對于胰腺斷面胰管至胰腺后緣的距離，在此前有2篇文獻[35-36]報道。Yamamoto等[35]的研究通過多因素分析，將胰管至胰腺后緣的距離遠近作為胰瘺發生的危險因素之一建立POPF的評分預測系統，其ROC曲線的AUC為0.808，在驗證組中，該評分系統對B級或C級POPF具有高度預測性（AUC=0.834）。而El Nakeeb等[36]對471例患者的單中心研究結果顯示，胰腺后緣附近的胰管是發生POPF的危險因素（P=0.02），該研究以3 mm為界限，當胰管距離胰腺后緣距離小于3 mm時將增加POPF的發生風險。本研究發現，單純的胰管至胰腺后緣的距離并不能作為POPF發生的預測指標（t=1.613，P=0.109），該值一方面與胰腺整體厚度有關，另一方面與胰管的相對位置有關，因此單純的胰管后壁到胰腺后緣的距離不能很好地反應胰腸吻合的牢固程度，而胰管中心到胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值卻在單因素分析（t=8.913，P<0.000 1）和多因素分析中顯示出了預測價值［OR=0.875，95%CI為（0.840，0.911），P<0.000 1］，根據這一比值的定義，則可以較好地解釋上述2個研究結論之間的部分矛盾之處。當胰管靠近胰腺后緣時，其胰管中心到胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值降低；而當胰管遠離胰腺后緣時，其在胰腺斷面所處位置可能靠近胰腺前緣，同樣使得胰管中心到胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值降低。這兩種情況下，都使得胰腸吻合時前后兩側胰腺厚度不均勻，形成吻合薄弱區域，該處胰腺組織更易被縫線切割，后期可能因吻合口愈合不良增加POPF發生風險。事實上，胰管中心到胰腺邊緣的最小距離/胰腺總厚度的比值實際上受兩方面因素影響，即胰管的直徑和胰腺的厚度。在胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺厚度的比值較大的情況下，殘端胰腺進行胰腸吻合可能相對牢靠。
本研究中胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值的截斷值為0.401，此時該值對于POPF發生的預測靈敏度為73.0%，特異度為81.3%；在本研究中，中心型胰管患者（胰管中心至胰腺邊緣短距/胰腺總厚度比值>0.401）POPF發生率為9.4%（24/255），而在偏心型胰管患者（胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值≤0.401）中，POPF發生率為55.1%（65/118），2組間比較其差異有統計學意義（P<0.000 1），提示偏心型胰管術后發生胰瘺的風險較高，圍手術期需要特別注意防范。
在本研究中，相較于目前流行使用的FRS評分系統，胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值ROC曲線的AUC為0.802，其靈敏度為73.0%，特異度為81.3%；而FRS評分ROC曲線的AUC為0.667，其靈敏度為57.3%，特異度為71.1%，在對于臨床相關胰瘺的預測上，使用胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度比值較現行的FRS評分系統可能有著更高的價值。且還有一項優勢在于本研究中所采取的胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值可以使用術前影像結果來定量評估，而FRS評分更多的評價指標是術中及術后病理情況，對于術后臨床相關胰瘺的預測不具備足夠的時效性，FRS評分應用時會出現患者病理結果未定性，而已經出現臨床相關胰瘺的情況，無法起到預防和提前干預的效果。采用本研究中所行的胰管類型分類方法，不僅簡便易行，且術前判斷有利于圍手術期相應預防POPF措施的實施。
早期識別胰瘺高危患者對于圍術期治療方案的制定有一定指導意義，如對高危患者采用適宜的吻合方式、胰管內支撐管、引流管的放置以及術后預防性使用生長抑素類似物等[37]。本研究證實，胰管中心至胰腺邊緣的短距/胰腺總厚度的比值是POPF發生的重要影響因素，通過術前影像資料可以協助識別高風險POPF人群，也可以通過術中實際測量數值來判斷，在胰腸吻合時采取相應的措施，有可能減少POPF的發生。
重要聲明
利益利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李昂芝和陳浪負責數據收集、數據分析、論文撰寫和論文投稿；田伯樂負責研究方案設計；熊俊杰和張懿負責數據解讀，王力和侯圣忠負責稿件修改。
倫理聲明：本研究的開展嚴格遵循《赫爾辛基宣言》的相關要求和規定；研究方案得到了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的批準［2020年 審第 （303）號］。
