引用本文： 段秀蘋, 黃子星. 肝癌局部治療后的影像學評估. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(1): 93-99. doi: 10.7507/1007-9424.202111064 復制
原發性肝癌是全球第6大常見惡性腫瘤，也是2020年全球癌癥死亡的第3大原因[1]。目前臨床上對于肝癌的治療方式較為多樣化，根據臨床不同情況可選擇手術切除、化療、局部治療如放射治療、消融及經導管動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）等手段[2-5]。文獻[6]報道，僅5%～15%的患者有機會接受手術治療，多數患者由于腫瘤位置靠近大血管或其他關鍵結構、腫瘤多中心、腫瘤發現較晚、不能耐受手術等原因不能手術而只能進行局部治療。肝癌患者進行局部治療后的隨訪過程中需要定期進行影像學檢查，以監測腫瘤治療后的療效反應以及是否復發，以決定是否調整后續的治療方案。因此，對肝癌局部治療后的影像評估對于指導肝癌患者的管理決策至關重要。筆者現將對肝癌采用常見局部治療手段治療后的影像學評估情況進行綜述。
1 肝癌局部治療療效反應的評估系統
目前用于肝癌局部治療療效反應的評估標準主要有3種：改良的實體瘤反應評估標準（modified response evaluation criteria in solid tumours，mRECIST）[7]、歐洲肝病研究協會（European Association for the Study of the Liver，EASL）標準和美國放射學院的肝臟影像報告和數據系統（Liver Imaging Reporting and Data System，LI-RADS）標準。
1.1 mRECIST
以前對于大多數實體瘤是采用世界衛生組織標準和實體瘤反應評估標準（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）進行治療療效反應評估。RECIST標準是以腫瘤縮小為依據來評估腫瘤治療療效，最初被監管機構采用并用于藥物審批[8]。由于部分治療有效的腫瘤短時間內體積可能增加，因此RECIST被應用于肝癌的分子靶向治療或局部區域治療效果評估時其可能有失偏頗，于是2010年出現了mRECIST標準。mRECIST標準指出，應在動脈期的CT或MRI上測量治療后仍存活的腫瘤組織且應考慮腫瘤壞死，同時在測量殘留腫瘤組織時應剔除中間壞死區域。對治療后經增強掃描在動脈期依然強化病灶需進行量化，根據強化病灶的大小對靶區病變進行評估，評估結果分為4類：① 完全應答，即所有靶區病變瘤內動脈增強消失；② 部分應答，即活靶區（動脈期對比增強）病變直徑總和至少減少30%（以目標病灶直徑的基線總和為參考）；③ 疾病進展，即活靶區病變直徑總和至少增加20%（以自治療開始以來記錄的活靶區病變直徑最小總和為參考）；④ 疾病穩定，即不符合部分應答或疾病進展條件的情況。當病灶與周圍的正常組織分界不清時，使用非靶區病變評估標準，結果分為以下3類：① 完全反應，即非靶區病變瘤內動脈強化消失；② 不完全反應或疾病穩定，即1個或多個非靶區病變瘤內動脈強化；③ 疾病進展，即出現1個或多個新病灶和（或）現有非靶區病變明確進展[7]。
1.2 EASL標準
EASL標準對肝癌局部治療療效的反應評估結果分為4類：①完全反應，即所有已知病變完全消失，間隔不少于4周的2次觀察確定沒有新病變；②部分反應，即所有可測量病變的腫瘤總量減少50%，間隔不少于4周的2次觀察確定；③疾病穩定，即不符合完全反應、部分反應或進行性疾病；④疾病進展，即1個或更多可測量病變大小增加25%或出現新病變。EASL評估標準認為，客觀的反應包括完全反應和部分反應，但是僅通過二維層面上直徑的大小忽略了治療引起的腫瘤壞死，而廣泛的腫瘤壞死可能不會使病灶直徑縮小，因此評估肝癌局部治療后療效反應的最佳方法是評估腫瘤存活體積的減小（識別螺旋CT非增強區域）[8]。
1.3 LI-RADS標準
LI-RADS標準適用于評估肝癌局部區域治療后反應的CT或MRI多期掃描，包括經皮治療（如乙醇和射頻或微波消融）、經導管治療（如TACE或放射栓塞）和放射治療，也適用于肝細胞癌切除后手術邊緣的觀察（肝臟殘留物其他區域的觀察應該用診斷算法進行評估）。LI-RADS標準將治療后腫瘤生存評估結果分為4類：① 治療后腫瘤存活無法評估，指成像方式有誤或影像質量不合格而導致無法評估；② 治療后無腫瘤存活，指經治療后可能或肯定無腫瘤存活，其判斷標準為無病灶強化或治療-特異性增強模式；③ 治療反應不確定，指經治療后不確定腫瘤是否存活，其判斷標準為預期治療相關-特異性增強模式不典型且不滿足有腫瘤可能或肯定存活的標準；④ 治療后腫瘤存活，指經治療后可能或肯定腫瘤存活，其判斷標準為在治療后的病灶內或周邊出現結節狀、腫塊樣、厚的不規則組織，具有動脈期高強化、廓清表現、強化表現與治療前類似等3種征象中的任意一個即可診斷[9]。
不同于以前以腫瘤大小作為評估的主要依據，mRECIST、EASL和LI-RADS這3種標準都重點關注治療后仍然強化的組織來評估殘余腫瘤組織體積及治療效果。EASL標準是根據增強掃描動脈期明顯強化區域來確定可測量的腫瘤病灶并測量腫瘤強化區域雙徑乘積之和，而mRECIST標準則是基于動脈期強化病灶單徑測量值之和來量化，LI-RADS標準是基于增強掃描動脈期病灶的強化特征來評估，這3種評估標準都是將動脈期明顯強化的成分作為腫瘤生存能力的標準，并且前兩種測量僅限于增強成分而不是整個治療病灶，對腫瘤強化成分進行了量化，相比之下LI-RADS標準評估腫瘤治療后反應更為便捷，但是由于僅僅關注病灶強化特征而忽略了對腫瘤強化成分大小的關注。
2 肝癌消融術后療效的影像學評估
腫瘤消融方式主要分為化學消融、冷消融或熱消融。通過消融可使治療區蛋白質凝固、細胞壞死。肝癌消融術后肝實質發生凝固壞死，根據使用的電極數量和類型不同，消融區通常呈圓形或橢圓形，在CT圖像上表現為增強掃描病灶無強化且隨時間推移消融區密度逐漸降低；在MRI圖像上消融后立即復查時可見消融區呈短或混雜T1短T2信號，隨時間推移T1加權成像（T1WI）信號逐漸增高，病灶呈短T1短T2信號且增強掃描病灶無強化，在術后隨訪過程中見消融誘導的凝血可形成纖維組織和瘢痕組織、病灶漸進性縮小，但偶爾瘢痕內可出現營養不良性鈣化[10-11]，典型病例見圖1a–1f。
圖1
示2例接受消融治療后的MRI/CT表現結果
a–f：一63歲男性患者，其中a、b為消融治療前平掃T1WI（a）、增強掃描動脈期（b），見動脈期病灶明顯強化（白箭）；c、d為消融治療后1年零1個月時平掃T1WI（c）、增強掃描動脈期（d），見動脈期病灶未見明顯強化、T1WI上病灶內見斑片狀稍高信號（白箭，系病灶壞死凝固所致），mRECIST評估為完全應答、EASL評估為完全反應、LI-RADS評估為治療后無腫瘤存活；e、f為消融治療后3年零9個月時平掃T1WI（e）、增強掃描動脈期（f），見動脈期病灶未見明顯強化、病灶較前減小（白箭），mRECIST評估為完全應答、EASL評估為完全反應、LI-RADS評估為治療后無腫瘤存活。.g–h：一74歲女性患者，其中g為消融治療前動脈期，病灶明顯強化（黑箭）；h為消融治療后4個月時動脈期病灶邊緣見結節狀、斑片狀明顯強化（白箭，系病灶殘留），mRECIST評估為部分應答、EASL評估為部分反應、LI-RADS評估為治療后腫瘤存活
2.1 消融術后腫瘤組織殘余
消融術后腫瘤組織殘余表現為消融區與周圍正常肝實質分界不清和消融區出現偏心性或局灶性的強化成分[12]，見圖1g–1h。然而消融后病灶周圍出現增強并不一定為腫瘤殘余的表現，如接受射頻消融治療后出現毛細血管滲漏和外流阻塞而導致病灶周圍的血竇中聚集血液，在消融區周圍立即出現充血，而充血也會導致對比增強；此外，治療區域周圍組織再生也可能導致對比增強[13]。因此，術后隨訪過程中，若消融區出現較為均勻的強化成分征象時，應考慮到消融區充血及周圍區域組織再生所致的可能性，不應簡單地認為是腫瘤殘余或復發。當腫瘤殘余評估有困難時，建議待消融后6～12周時再隨訪MRI或CT，避免反應性對比增強誤導對病灶治療反應的判斷[13]。而D’Onofrio等[14]的研究發現，由于消融后的病灶凝固性壞死含有血液產物會導致T1WI壓脂序列圖像出現高信號，能較好地評估病變部分肝實質的完全壞死，有利于在部分或完全消融失敗的情況下盡快計劃重新治療，無需等待較長時間的隨訪檢查。
2.2 消融術后肝癌肝內復發
肝癌肝內復發分為兩種類型：① 消融區局部腫瘤進展，即沿消融區邊緣的腫瘤復發，在影像學上表現為完全消融區內出現新的局灶性增強病變或原消融區光滑的邊緣形變或病灶大小增加[12]。② 肝內遠處復發，為遠離消融區邊緣的腫瘤復發，是消融術后肝實質遠離消融區出現的新的腫瘤性病灶。事實上，肝內遠處復發的病灶可能在肝癌射頻消融前就已經存在于肝臟中，只是由于MRI分辨率的限制而未被及時發現。約1/3的肝細胞癌射頻消融術后肝內遠處復發患者在術前MRI上就存在癌前結節，其最常見的影像學表現為動脈期無明顯強化和肝膽期低信號，可能是處于發育不良結節或早期肝細胞癌的多階段肝癌發生階段，應密切關注其變化以及時處理[15]，以避免這部分患者在此期間發生遠處轉移而失去接受第2次消融的機會。
腫瘤消融安全邊界的選擇對于降低消融術后的復發有重要意義。?在消融幅度選擇合適的肝細胞癌患者中，局部復發率往往較低，因此必須準確評估消融安全邊際，以減少局部復發。有文獻[16]報道，射頻消融后安全邊界≥2 mm的腫瘤中未發現局部復發，也有報道[17]指出消融安全邊際應為5～10 mm，但目前無統一標準。使用CT圖像融合能更好地把握位置關系，從而進行定量、更準確地評價[13]，其提示需要關注肝細胞癌的消融幅度是否足夠以及恰當地評估射頻消融的結果。
此外，消融治療后復查磁共振的擴散峰度成像及表觀彌散系數（ADC）值也可用于預測消融術后復發，消融治療后復發性腫瘤擴散峰度成像中的平均擴散峰度值更高，其ADC值比完全反應腫瘤的ADC值更低[16, 18]。
鑒于肝細胞癌局部復發的診斷困難，實際操作中需要結合多方面信息綜合評估，在消融前仔細比較成像結果和密切隨訪至關重要。
2.3 消融術后常見并發癥
消融術后若立即復查，病灶內可能存在小氣泡，易被誤認為是感染或膿腫灶，若在隨訪過程中氣泡一直存在且患者伴有發熱、白細胞升高等表現時才可以考慮為膿腫[10-11]；存在膽管炎時表現為膽管壁明顯增厚并強化；消融術后膽汁淤積可能出現短暫性膽管擴張，但會隨消融區縮小膽管擴張程度減輕，當出現膽管持續擴張或擴張加重時則提示膽管損傷不可逆；當消融術區離膽囊壁較近時可能發生膽囊壁水腫及輕度膽囊炎變化；靜脈血栓形成，表現為肝靜脈或門靜脈內充盈缺損；消融術中引起的機械性損傷可引起血管、膽囊、膽管、膈肌及腹部器官損傷；肝梗塞，與肝射頻消融術后表現相似；肝動脈假性動脈瘤是消融術后罕見的并發癥，繼發于電極穿刺的機械損傷或熱損傷，表現為消融區橢圓形、圓形明顯強化的結節[11-12, 19]。
3 肝癌TACE治療后療效的影像學評估
TACE使用碘化油與抗癌藥混合，選擇性栓塞腫瘤供血動脈，使腫瘤細胞缺血缺氧，以達到抑制腫瘤生長、促使腫瘤細胞壞死及凋亡的目的。TACE后與消融術后表現相似，完全性腫瘤壞死表現為術區病灶無明顯強化（圖2a–2d）。
圖2
示2例接受TACE治療患者的CT/MRI檢查結果
a–d：一72歲男性患者，a為接受TACE治療前顯示動脈期病灶明顯不均勻強化（白箭）；b–d分別為接受TACE治療后2個月（b）、1年（c）、1年零6個月（d）時見病灶內碘油沉積（白箭），未見動脈供血，mRECIST標準評估為完全應答、EASL標準評估為完全反應、LI-RADS標準評估為治療后無腫瘤存活。e–h：一56歲男性患者，e、f分別為TACE治療前顯示平掃T1WI（e）、動脈期（f），見病灶明顯強化（白箭）；g、h為TACE治療后3個月時平掃T1WI（g）、動脈期（h）見動脈期病灶呈結節狀明顯強化（白箭，系病灶殘留），mRECIST標準評估為疾病穩定、EASL標準評估為疾病穩定、LI-RADS標準評估為治療后腫瘤存活
3.1 TACE術后腫瘤組織殘余或復發
腫瘤內的碘化油沉積在CT上表現為高密度，病灶內的碘化油沉積量越大提示腫瘤壞死量越大；病灶內無碘化油沉積區域出現組織強化表明存在腫瘤殘余（圖2e–2h）。在隨訪過程中，若發現病灶區出現強化灶增多則提示疾病進展可能，治療后原無強化的病灶內出現新的強化灶則提示病灶復發可能。在增強CT上，碘化油會產生光束硬化偽影，因此，有碘化油沉積的腫瘤中可能很難評估其是否有強化。MRI的信號強度則不受碘化油存在的影響，T2加權成像（T2WI）上的低信號則代表腫瘤成分凝血壞死，高信號則提示出血或殘留腫瘤，有時很難將殘余腫瘤與T1WI和T2WI上的壞死區域區分開來，而增強MRI可以很好地對此進行區分[20]。因此，將TACE治療前的MRI強化體積與TACE治療后的CT上碘油沉積體積結合起來能較為準確地評估術后殘余腫瘤的活性組織[21]。需注意，TACE治療后的病灶邊緣出現薄薄的一層環形強化也并不罕見，在門脈期持續強化而不是出現造影劑退出征象則不能說明腫瘤殘余或復發[20, 22-23]。
腫瘤的強化表現，在TACE治療前預測治療效果以及治療后評估治療反應均具有較為重要的意義。TACE治療后腫瘤可疑或存活的病灶，通常在治療前以及治療后表現出較不可存活腫瘤更高的強化程度以及更早的強化峰值[24]。ADC和彌散加權成像（DWI）值也在評估肝細胞癌治療后的效果中具有重要意義。平均ADC和ADC峰度變化可作為衡量組織異質性改變的指標，而DWI可能通過評估哪些患者更有可能對TACE產生反應，結合DWI和對比增強成像或可能的灌注加權成像的多參數成像方法可前瞻性地預測和評估腫瘤反應，可能為肝癌患者提供個體化治療，從而在肝細胞癌患者的管理中發揮作用。TACE治療后，ADC與腫瘤壞死之間有良好的相關性，是腫瘤壞死的標志物[25-26]。評估TACE治療后的反應時，肝細胞癌大小不可忽視。Bryant等[27]發現，在首次TACE治療后，較小的腫瘤大小、腫瘤位置和動脈增強與腫瘤壞死>90%或腫瘤完全壞死有關。而Budjan等[28]發現，肝細胞癌在TACE治療后腫瘤體積略有增加，但腫瘤動脈期強化的體積和按mRECIST標準腫瘤動脈期強化成分的直徑顯著減小，這也再次印證mRECIST標準提出的治療后評估應該將實際強化的成分作為腫瘤變化的主體而不是整個腫瘤的大小都加入評估范圍。
3.2 TACE術后常見并發癥
栓塞引起的供血動脈區域的不必要栓塞可導致膽囊炎、膽管炎、急性胰腺炎、十二指腸炎、缺血性胃炎等并發癥，當栓塞劑進入不正確的肝內動脈區域時可引起肝梗塞，與之類似，也可以導致脾梗塞，伴有動靜脈或門靜脈分流時可引起肺栓塞。此外，穿刺損傷可引起假性動脈瘤、動靜脈瘺，其影像表現在此不再贅述[29]。
4 肝癌放射治療后療效的影像學評估
肝癌外放射治療依據放射技術的不同分為常規放射治療和立體定向體部放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。常規放射治療因只能按腫瘤大體范圍做簡單規則的照射野，在腫瘤組織被破壞的同時周圍正常肝組織也遭到破壞，使肝功能受損，因此目前臨床已經較少應用。SBRT對常規放射治療進行了改進，在保留鄰近非靶組織的同時精確地向腫瘤組織輸送高輻射劑量，此時非靶組織的輻射暴露較低，加上局部合理的控制和有效的腫瘤細胞毒性，目前SBRT已基本替代常規放射治療[30]。SBRT對于腫瘤直徑<20 mm、T2WI和DWI無高信號患者治療后反應通常較好[31]。
實施SBRT時，由于鄰近腫瘤的肝實質還是不可避免地暴露在放射治療中，會導致腫瘤瘤周動脈充血增加和對比劑清除延遲，因此對其治療后的反應評估難度較大[32]。SBRT后早期，整個治療區動脈期廣泛高強化、門脈期強化程度下降，可持續長達12個月；隨后T2WI及DWI信號降低，最終大多數治療成功的腫瘤轉變為無強化（這可以用放射治療誘導的巨細胞反應導致動脈期高增強來解釋）；隨著時間的推移，靶向輻射誘導的進行性細胞死亡、凝固性壞死和纖維化導致動脈期強化進行性降低，腫瘤大小呈現緩慢縮小（短期隨訪內腫瘤縮小可能不明顯），但若發現病變大小增加或病變內結節狀動脈早期強化加重或出現新增強化，可能高度提示殘余或復發的存活腫瘤[32-37]（圖3）。但需注意，接受射線照射后的肝實質動脈增生也可能導致治療區強化程度增加從而影響治療效果的準確評估。有研究[38]報道富血管區的延遲期表現可以區分SBRT后相關改變與殘留或復發肝細胞癌。
圖3
示一48歲男性患者接受放射治療的CT檢查結果
a–c：接受放射治療前平掃（a）、動脈期（b）、門脈期（c）見病灶輕度強化、門靜脈右支見癌栓形成（白箭）；d–f：放射治療后6個月時平掃（d）、動脈期（e）、門脈期（f）原肝右葉團塊影未見顯示，門靜脈右支癌栓消失，肝右后葉病灶仍然存在（白箭），mRECIST標準評估為部分應答、EASL評估為部分反應、LI-RADS評估為治療后腫瘤存活
由于mRECIST標準過度依賴動脈期邊緣高強化來定義存活腫瘤，因而它對SBRT后肝細胞癌的評估并不準確，因此，應謹慎使用肝癌的標準反應評估標準如EASL或mRECIST，因為它們可能無法準確評估SBRT后12個月內的反應。在確定出現腫瘤控制的放射學特征之前，無局部進展可能是SBRT后肝細胞癌控制的最佳衡量標準[39]。在治療過程中也應注意其是否出現并發癥如輻射誘發的肝病、消化道毒性（胃十二指腸潰瘍或穿孔等）和腹水惡化[40]。
值得注意的是，治療后短期內腫瘤大小及腫瘤邊緣強化特征并不能直接作為評價標準，應密切監測腫瘤復發，謹慎評估治療后腫瘤體積增大或SBRT后動脈期高強化，以避免過度治療。
5 小結
肝癌局部治療后的影像學評估在肝癌患者治療后的管理及臨床決策指導中具有重要意義。對于放射科醫生來說，應謹慎應用肝癌的標準反應評估標準，可結合患者接受的局部治療方式及時機綜合評估患者的治療反應，以避免延誤二次治療時機或造成過度治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：本綜述由段秀蘋完成，黃子星審校。
原發性肝癌是全球第6大常見惡性腫瘤，也是2020年全球癌癥死亡的第3大原因[1]。目前臨床上對于肝癌的治療方式較為多樣化，根據臨床不同情況可選擇手術切除、化療、局部治療如放射治療、消融及經導管動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）等手段[2-5]。文獻[6]報道，僅5%～15%的患者有機會接受手術治療，多數患者由于腫瘤位置靠近大血管或其他關鍵結構、腫瘤多中心、腫瘤發現較晚、不能耐受手術等原因不能手術而只能進行局部治療。肝癌患者進行局部治療后的隨訪過程中需要定期進行影像學檢查，以監測腫瘤治療后的療效反應以及是否復發，以決定是否調整后續的治療方案。因此，對肝癌局部治療后的影像評估對于指導肝癌患者的管理決策至關重要。筆者現將對肝癌采用常見局部治療手段治療后的影像學評估情況進行綜述。
1 肝癌局部治療療效反應的評估系統
目前用于肝癌局部治療療效反應的評估標準主要有3種：改良的實體瘤反應評估標準（modified response evaluation criteria in solid tumours，mRECIST）[7]、歐洲肝病研究協會（European Association for the Study of the Liver，EASL）標準和美國放射學院的肝臟影像報告和數據系統（Liver Imaging Reporting and Data System，LI-RADS）標準。
1.1 mRECIST
以前對于大多數實體瘤是采用世界衛生組織標準和實體瘤反應評估標準（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）進行治療療效反應評估。RECIST標準是以腫瘤縮小為依據來評估腫瘤治療療效，最初被監管機構采用并用于藥物審批[8]。由于部分治療有效的腫瘤短時間內體積可能增加，因此RECIST被應用于肝癌的分子靶向治療或局部區域治療效果評估時其可能有失偏頗，于是2010年出現了mRECIST標準。mRECIST標準指出，應在動脈期的CT或MRI上測量治療后仍存活的腫瘤組織且應考慮腫瘤壞死，同時在測量殘留腫瘤組織時應剔除中間壞死區域。對治療后經增強掃描在動脈期依然強化病灶需進行量化，根據強化病灶的大小對靶區病變進行評估，評估結果分為4類：① 完全應答，即所有靶區病變瘤內動脈增強消失；② 部分應答，即活靶區（動脈期對比增強）病變直徑總和至少減少30%（以目標病灶直徑的基線總和為參考）；③ 疾病進展，即活靶區病變直徑總和至少增加20%（以自治療開始以來記錄的活靶區病變直徑最小總和為參考）；④ 疾病穩定，即不符合部分應答或疾病進展條件的情況。當病灶與周圍的正常組織分界不清時，使用非靶區病變評估標準，結果分為以下3類：① 完全反應，即非靶區病變瘤內動脈強化消失；② 不完全反應或疾病穩定，即1個或多個非靶區病變瘤內動脈強化；③ 疾病進展，即出現1個或多個新病灶和（或）現有非靶區病變明確進展[7]。
1.2 EASL標準
EASL標準對肝癌局部治療療效的反應評估結果分為4類：①完全反應，即所有已知病變完全消失，間隔不少于4周的2次觀察確定沒有新病變；②部分反應，即所有可測量病變的腫瘤總量減少50%，間隔不少于4周的2次觀察確定；③疾病穩定，即不符合完全反應、部分反應或進行性疾病；④疾病進展，即1個或更多可測量病變大小增加25%或出現新病變。EASL評估標準認為，客觀的反應包括完全反應和部分反應，但是僅通過二維層面上直徑的大小忽略了治療引起的腫瘤壞死，而廣泛的腫瘤壞死可能不會使病灶直徑縮小，因此評估肝癌局部治療后療效反應的最佳方法是評估腫瘤存活體積的減小（識別螺旋CT非增強區域）[8]。
1.3 LI-RADS標準
LI-RADS標準適用于評估肝癌局部區域治療后反應的CT或MRI多期掃描，包括經皮治療（如乙醇和射頻或微波消融）、經導管治療（如TACE或放射栓塞）和放射治療，也適用于肝細胞癌切除后手術邊緣的觀察（肝臟殘留物其他區域的觀察應該用診斷算法進行評估）。LI-RADS標準將治療后腫瘤生存評估結果分為4類：① 治療后腫瘤存活無法評估，指成像方式有誤或影像質量不合格而導致無法評估；② 治療后無腫瘤存活，指經治療后可能或肯定無腫瘤存活，其判斷標準為無病灶強化或治療-特異性增強模式；③ 治療反應不確定，指經治療后不確定腫瘤是否存活，其判斷標準為預期治療相關-特異性增強模式不典型且不滿足有腫瘤可能或肯定存活的標準；④ 治療后腫瘤存活，指經治療后可能或肯定腫瘤存活，其判斷標準為在治療后的病灶內或周邊出現結節狀、腫塊樣、厚的不規則組織，具有動脈期高強化、廓清表現、強化表現與治療前類似等3種征象中的任意一個即可診斷[9]。
不同于以前以腫瘤大小作為評估的主要依據，mRECIST、EASL和LI-RADS這3種標準都重點關注治療后仍然強化的組織來評估殘余腫瘤組織體積及治療效果。EASL標準是根據增強掃描動脈期明顯強化區域來確定可測量的腫瘤病灶并測量腫瘤強化區域雙徑乘積之和，而mRECIST標準則是基于動脈期強化病灶單徑測量值之和來量化，LI-RADS標準是基于增強掃描動脈期病灶的強化特征來評估，這3種評估標準都是將動脈期明顯強化的成分作為腫瘤生存能力的標準，并且前兩種測量僅限于增強成分而不是整個治療病灶，對腫瘤強化成分進行了量化，相比之下LI-RADS標準評估腫瘤治療后反應更為便捷，但是由于僅僅關注病灶強化特征而忽略了對腫瘤強化成分大小的關注。
2 肝癌消融術后療效的影像學評估
腫瘤消融方式主要分為化學消融、冷消融或熱消融。通過消融可使治療區蛋白質凝固、細胞壞死。肝癌消融術后肝實質發生凝固壞死，根據使用的電極數量和類型不同，消融區通常呈圓形或橢圓形，在CT圖像上表現為增強掃描病灶無強化且隨時間推移消融區密度逐漸降低；在MRI圖像上消融后立即復查時可見消融區呈短或混雜T1短T2信號，隨時間推移T1加權成像（T1WI）信號逐漸增高，病灶呈短T1短T2信號且增強掃描病灶無強化，在術后隨訪過程中見消融誘導的凝血可形成纖維組織和瘢痕組織、病灶漸進性縮小，但偶爾瘢痕內可出現營養不良性鈣化[10-11]，典型病例見圖1a–1f。
圖1
示2例接受消融治療后的MRI/CT表現結果
a–f：一63歲男性患者，其中a、b為消融治療前平掃T1WI（a）、增強掃描動脈期（b），見動脈期病灶明顯強化（白箭）；c、d為消融治療后1年零1個月時平掃T1WI（c）、增強掃描動脈期（d），見動脈期病灶未見明顯強化、T1WI上病灶內見斑片狀稍高信號（白箭，系病灶壞死凝固所致），mRECIST評估為完全應答、EASL評估為完全反應、LI-RADS評估為治療后無腫瘤存活；e、f為消融治療后3年零9個月時平掃T1WI（e）、增強掃描動脈期（f），見動脈期病灶未見明顯強化、病灶較前減小（白箭），mRECIST評估為完全應答、EASL評估為完全反應、LI-RADS評估為治療后無腫瘤存活。.g–h：一74歲女性患者，其中g為消融治療前動脈期，病灶明顯強化（黑箭）；h為消融治療后4個月時動脈期病灶邊緣見結節狀、斑片狀明顯強化（白箭，系病灶殘留），mRECIST評估為部分應答、EASL評估為部分反應、LI-RADS評估為治療后腫瘤存活
2.1 消融術后腫瘤組織殘余
消融術后腫瘤組織殘余表現為消融區與周圍正常肝實質分界不清和消融區出現偏心性或局灶性的強化成分[12]，見圖1g–1h。然而消融后病灶周圍出現增強并不一定為腫瘤殘余的表現，如接受射頻消融治療后出現毛細血管滲漏和外流阻塞而導致病灶周圍的血竇中聚集血液，在消融區周圍立即出現充血，而充血也會導致對比增強；此外，治療區域周圍組織再生也可能導致對比增強[13]。因此，術后隨訪過程中，若消融區出現較為均勻的強化成分征象時，應考慮到消融區充血及周圍區域組織再生所致的可能性，不應簡單地認為是腫瘤殘余或復發。當腫瘤殘余評估有困難時，建議待消融后6～12周時再隨訪MRI或CT，避免反應性對比增強誤導對病灶治療反應的判斷[13]。而D’Onofrio等[14]的研究發現，由于消融后的病灶凝固性壞死含有血液產物會導致T1WI壓脂序列圖像出現高信號，能較好地評估病變部分肝實質的完全壞死，有利于在部分或完全消融失敗的情況下盡快計劃重新治療，無需等待較長時間的隨訪檢查。
2.2 消融術后肝癌肝內復發
肝癌肝內復發分為兩種類型：① 消融區局部腫瘤進展，即沿消融區邊緣的腫瘤復發，在影像學上表現為完全消融區內出現新的局灶性增強病變或原消融區光滑的邊緣形變或病灶大小增加[12]。② 肝內遠處復發，為遠離消融區邊緣的腫瘤復發，是消融術后肝實質遠離消融區出現的新的腫瘤性病灶。事實上，肝內遠處復發的病灶可能在肝癌射頻消融前就已經存在于肝臟中，只是由于MRI分辨率的限制而未被及時發現。約1/3的肝細胞癌射頻消融術后肝內遠處復發患者在術前MRI上就存在癌前結節，其最常見的影像學表現為動脈期無明顯強化和肝膽期低信號，可能是處于發育不良結節或早期肝細胞癌的多階段肝癌發生階段，應密切關注其變化以及時處理[15]，以避免這部分患者在此期間發生遠處轉移而失去接受第2次消融的機會。
腫瘤消融安全邊界的選擇對于降低消融術后的復發有重要意義。?在消融幅度選擇合適的肝細胞癌患者中，局部復發率往往較低，因此必須準確評估消融安全邊際，以減少局部復發。有文獻[16]報道，射頻消融后安全邊界≥2 mm的腫瘤中未發現局部復發，也有報道[17]指出消融安全邊際應為5～10 mm，但目前無統一標準。使用CT圖像融合能更好地把握位置關系，從而進行定量、更準確地評價[13]，其提示需要關注肝細胞癌的消融幅度是否足夠以及恰當地評估射頻消融的結果。
此外，消融治療后復查磁共振的擴散峰度成像及表觀彌散系數（ADC）值也可用于預測消融術后復發，消融治療后復發性腫瘤擴散峰度成像中的平均擴散峰度值更高，其ADC值比完全反應腫瘤的ADC值更低[16, 18]。
鑒于肝細胞癌局部復發的診斷困難，實際操作中需要結合多方面信息綜合評估，在消融前仔細比較成像結果和密切隨訪至關重要。
2.3 消融術后常見并發癥
消融術后若立即復查，病灶內可能存在小氣泡，易被誤認為是感染或膿腫灶，若在隨訪過程中氣泡一直存在且患者伴有發熱、白細胞升高等表現時才可以考慮為膿腫[10-11]；存在膽管炎時表現為膽管壁明顯增厚并強化；消融術后膽汁淤積可能出現短暫性膽管擴張，但會隨消融區縮小膽管擴張程度減輕，當出現膽管持續擴張或擴張加重時則提示膽管損傷不可逆；當消融術區離膽囊壁較近時可能發生膽囊壁水腫及輕度膽囊炎變化；靜脈血栓形成，表現為肝靜脈或門靜脈內充盈缺損；消融術中引起的機械性損傷可引起血管、膽囊、膽管、膈肌及腹部器官損傷；肝梗塞，與肝射頻消融術后表現相似；肝動脈假性動脈瘤是消融術后罕見的并發癥，繼發于電極穿刺的機械損傷或熱損傷，表現為消融區橢圓形、圓形明顯強化的結節[11-12, 19]。
3 肝癌TACE治療后療效的影像學評估
TACE使用碘化油與抗癌藥混合，選擇性栓塞腫瘤供血動脈，使腫瘤細胞缺血缺氧，以達到抑制腫瘤生長、促使腫瘤細胞壞死及凋亡的目的。TACE后與消融術后表現相似，完全性腫瘤壞死表現為術區病灶無明顯強化（圖2a–2d）。
圖2
示2例接受TACE治療患者的CT/MRI檢查結果
a–d：一72歲男性患者，a為接受TACE治療前顯示動脈期病灶明顯不均勻強化（白箭）；b–d分別為接受TACE治療后2個月（b）、1年（c）、1年零6個月（d）時見病灶內碘油沉積（白箭），未見動脈供血，mRECIST標準評估為完全應答、EASL標準評估為完全反應、LI-RADS標準評估為治療后無腫瘤存活。e–h：一56歲男性患者，e、f分別為TACE治療前顯示平掃T1WI（e）、動脈期（f），見病灶明顯強化（白箭）；g、h為TACE治療后3個月時平掃T1WI（g）、動脈期（h）見動脈期病灶呈結節狀明顯強化（白箭，系病灶殘留），mRECIST標準評估為疾病穩定、EASL標準評估為疾病穩定、LI-RADS標準評估為治療后腫瘤存活
3.1 TACE術后腫瘤組織殘余或復發
腫瘤內的碘化油沉積在CT上表現為高密度，病灶內的碘化油沉積量越大提示腫瘤壞死量越大；病灶內無碘化油沉積區域出現組織強化表明存在腫瘤殘余（圖2e–2h）。在隨訪過程中，若發現病灶區出現強化灶增多則提示疾病進展可能，治療后原無強化的病灶內出現新的強化灶則提示病灶復發可能。在增強CT上，碘化油會產生光束硬化偽影，因此，有碘化油沉積的腫瘤中可能很難評估其是否有強化。MRI的信號強度則不受碘化油存在的影響，T2加權成像（T2WI）上的低信號則代表腫瘤成分凝血壞死，高信號則提示出血或殘留腫瘤，有時很難將殘余腫瘤與T1WI和T2WI上的壞死區域區分開來，而增強MRI可以很好地對此進行區分[20]。因此，將TACE治療前的MRI強化體積與TACE治療后的CT上碘油沉積體積結合起來能較為準確地評估術后殘余腫瘤的活性組織[21]。需注意，TACE治療后的病灶邊緣出現薄薄的一層環形強化也并不罕見，在門脈期持續強化而不是出現造影劑退出征象則不能說明腫瘤殘余或復發[20, 22-23]。
腫瘤的強化表現，在TACE治療前預測治療效果以及治療后評估治療反應均具有較為重要的意義。TACE治療后腫瘤可疑或存活的病灶，通常在治療前以及治療后表現出較不可存活腫瘤更高的強化程度以及更早的強化峰值[24]。ADC和彌散加權成像（DWI）值也在評估肝細胞癌治療后的效果中具有重要意義。平均ADC和ADC峰度變化可作為衡量組織異質性改變的指標，而DWI可能通過評估哪些患者更有可能對TACE產生反應，結合DWI和對比增強成像或可能的灌注加權成像的多參數成像方法可前瞻性地預測和評估腫瘤反應，可能為肝癌患者提供個體化治療，從而在肝細胞癌患者的管理中發揮作用。TACE治療后，ADC與腫瘤壞死之間有良好的相關性，是腫瘤壞死的標志物[25-26]。評估TACE治療后的反應時，肝細胞癌大小不可忽視。Bryant等[27]發現，在首次TACE治療后，較小的腫瘤大小、腫瘤位置和動脈增強與腫瘤壞死>90%或腫瘤完全壞死有關。而Budjan等[28]發現，肝細胞癌在TACE治療后腫瘤體積略有增加，但腫瘤動脈期強化的體積和按mRECIST標準腫瘤動脈期強化成分的直徑顯著減小，這也再次印證mRECIST標準提出的治療后評估應該將實際強化的成分作為腫瘤變化的主體而不是整個腫瘤的大小都加入評估范圍。
3.2 TACE術后常見并發癥
栓塞引起的供血動脈區域的不必要栓塞可導致膽囊炎、膽管炎、急性胰腺炎、十二指腸炎、缺血性胃炎等并發癥，當栓塞劑進入不正確的肝內動脈區域時可引起肝梗塞，與之類似，也可以導致脾梗塞，伴有動靜脈或門靜脈分流時可引起肺栓塞。此外，穿刺損傷可引起假性動脈瘤、動靜脈瘺，其影像表現在此不再贅述[29]。
4 肝癌放射治療后療效的影像學評估
肝癌外放射治療依據放射技術的不同分為常規放射治療和立體定向體部放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。常規放射治療因只能按腫瘤大體范圍做簡單規則的照射野，在腫瘤組織被破壞的同時周圍正常肝組織也遭到破壞，使肝功能受損，因此目前臨床已經較少應用。SBRT對常規放射治療進行了改進，在保留鄰近非靶組織的同時精確地向腫瘤組織輸送高輻射劑量，此時非靶組織的輻射暴露較低，加上局部合理的控制和有效的腫瘤細胞毒性，目前SBRT已基本替代常規放射治療[30]。SBRT對于腫瘤直徑<20 mm、T2WI和DWI無高信號患者治療后反應通常較好[31]。
實施SBRT時，由于鄰近腫瘤的肝實質還是不可避免地暴露在放射治療中，會導致腫瘤瘤周動脈充血增加和對比劑清除延遲，因此對其治療后的反應評估難度較大[32]。SBRT后早期，整個治療區動脈期廣泛高強化、門脈期強化程度下降，可持續長達12個月；隨后T2WI及DWI信號降低，最終大多數治療成功的腫瘤轉變為無強化（這可以用放射治療誘導的巨細胞反應導致動脈期高增強來解釋）；隨著時間的推移，靶向輻射誘導的進行性細胞死亡、凝固性壞死和纖維化導致動脈期強化進行性降低，腫瘤大小呈現緩慢縮小（短期隨訪內腫瘤縮小可能不明顯），但若發現病變大小增加或病變內結節狀動脈早期強化加重或出現新增強化，可能高度提示殘余或復發的存活腫瘤[32-37]（圖3）。但需注意，接受射線照射后的肝實質動脈增生也可能導致治療區強化程度增加從而影響治療效果的準確評估。有研究[38]報道富血管區的延遲期表現可以區分SBRT后相關改變與殘留或復發肝細胞癌。
圖3
示一48歲男性患者接受放射治療的CT檢查結果
a–c：接受放射治療前平掃（a）、動脈期（b）、門脈期（c）見病灶輕度強化、門靜脈右支見癌栓形成（白箭）；d–f：放射治療后6個月時平掃（d）、動脈期（e）、門脈期（f）原肝右葉團塊影未見顯示，門靜脈右支癌栓消失，肝右后葉病灶仍然存在（白箭），mRECIST標準評估為部分應答、EASL評估為部分反應、LI-RADS評估為治療后腫瘤存活
由于mRECIST標準過度依賴動脈期邊緣高強化來定義存活腫瘤，因而它對SBRT后肝細胞癌的評估并不準確，因此，應謹慎使用肝癌的標準反應評估標準如EASL或mRECIST，因為它們可能無法準確評估SBRT后12個月內的反應。在確定出現腫瘤控制的放射學特征之前，無局部進展可能是SBRT后肝細胞癌控制的最佳衡量標準[39]。在治療過程中也應注意其是否出現并發癥如輻射誘發的肝病、消化道毒性（胃十二指腸潰瘍或穿孔等）和腹水惡化[40]。
值得注意的是，治療后短期內腫瘤大小及腫瘤邊緣強化特征并不能直接作為評價標準，應密切監測腫瘤復發，謹慎評估治療后腫瘤體積增大或SBRT后動脈期高強化，以避免過度治療。
5 小結
肝癌局部治療后的影像學評估在肝癌患者治療后的管理及臨床決策指導中具有重要意義。對于放射科醫生來說，應謹慎應用肝癌的標準反應評估標準，可結合患者接受的局部治療方式及時機綜合評估患者的治療反應，以避免延誤二次治療時機或造成過度治療。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：本綜述由段秀蘋完成，黃子星審校。
