引用本文： 賀佳鑫, 蔣利, 張璐, 余海. 肝移植術后急性腎損傷研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(6): 823-828. doi: 10.7507/1007-9424.202111035 復制
肝移植術后的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）嚴重影響了肝移植受體的預后，而慢性腎臟病是肝移植術后AKI的主要直接不良后果。術后發生AKI的肝移植受體出現慢性腎臟病以及需要透析的比例顯著高于未發生AKI的受體[1]。術后72 h發生AKI是肝移植受體圍手術期死亡的獨立危險因素[2-3]。AKI不僅與肝移植術后慢性腎臟病和術后30 d以及1年的死亡風險增加有關，而且還會延長住ICU的時間以及總住院時長[3]。筆者擬針對AKI的診斷標準、肝移植術后AKI的危險因素以及防治方面的研究進展進行探討，旨在優化肝移植團隊對肝移植受體圍手術期的管理，改善患者的預后。
1 AKI的診斷標準及腎功能評價
1.1 AKI的診斷標準
2004年，急性透析質量指導組（Acute Dialysis Quality Initiative Group，ADQI）第二次國際共識會議基于血清肌酐（serum creatinine，Scr）及腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）變化和尿量情況提出了急性腎衰竭的RIFL分級標準[4]，即3個嚴重程度分級：危險（risk）、 損傷（injury）和衰竭（failure）以及2個預后程度分級：腎功能喪失（loss）和終末期腎病。但由于多數急性狀態下患者GFR基線值難以確定，2007年腎臟損傷網絡專家組（Acute Kidney Injury Network，AKIN）在RIFL分級標準基礎上去除了GFR，定義AKI為48 h內Scr升高>26.5 μmol/L或至少1.5倍基線值[5]。然而在具體實踐中， RIFL分級標準和AKIN標準常聯合應用以避免漏診，為綜合上述兩種診斷標準的優勢，改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）于2012年提出AKI診斷的KDIGO標準，并對AKI進行了重新分級，具體見表1[6]。
表1
KDIGO標準的AKI分期
肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）作為一種特殊類型的AKI，其診斷近年來也出現了一些變化。既往診斷基于Scr絕對值，并根據發病緩急被分為HRS- Ⅰ型（急進型）和HRS- Ⅱ型（緩進型）。2015年國際腹水俱樂部（International Club of Ascites，ICA）基于KDIGO標準提出了HRS-AKI的ICA診斷標準[7]：① 存在肝硬化及腹水；② 48 h內Scr升高>26.5 μmol/L或7 d內較基線水平升高>50%；③ 利尿劑停藥和白蛋白血漿容量擴張48 h無反應；④ 不合并休克；⑤ 近期未應用腎毒性藥物；⑥ 光鏡下無腎臟結構損傷。同時將不符合HRS-AKI診斷標準的HRS定義為非急性腎損傷型肝腎綜合征（non-AKI type of HRS ，HRS-NAKI））。
1.2 AKI患者的腎功能評價
GFR是腎損傷患者腎功能評價的金標準，但GFR的測定依賴于放射性/非放射性外源物質的清除效率，而此類檢測方法價格昂貴、過程繁瑣[8]。多年來，基于Scr估算GFR在評估腎功能中廣為應用，RIFL標準、AKIN標準及KDIGO標準對AKI的分級均是基于Scr。但基于Scr評估肝移植受體腎功能卻存在諸多局限性。首先，Scr水平受年齡、性別、種族和肌肉質量的影響，而肝硬化患者通常并存營養不良及少肌癥，亦有報道[8]稱其肌酐生成量僅為健康人群的50%。其次，高血清膽紅素會對Scr的實驗室檢測結果產生影響，可高估腎功能水平。再加上Scr本身具有一定的滯后性，因此對肝移植術后AKI的早期診斷及腎功能評價替代指標的研究十分迫切且有著重大意義。
理想的AKI生物學標志物應做到早期診斷、提示病因、提示病情是否可逆并有助于評估治療效果及預后，盡管目前尚無公認可靠的此類生物學標志物，但如中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipoprotein，NGAL）、腎損傷分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）等腎損傷相關新型生物學標志物均在預測肝移植術后AKI中展示出了一定的應用前景。
NGAL屬脂蛋白超家族成員，表達于腎小管上皮、內皮細胞、肺、肝和胃腸道。當機體遭受腎毒性或缺血性損傷等刺激時，激活的中性粒細胞及受損的內皮細胞分泌NGAL，累積于腎皮質小管并出現于血液及尿液中。有研究[9]證實，血漿NGAL及尿NGAL可對心臟術后、重癥監護治療、腎移植、感染性休克等患者AKI的發生進行早期診斷。此外，NGAL在預測及診斷小兒肝移植術后AKI[10]、肝移植術后慢性腎臟病[11]及鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）所致腎損傷[12]等方面也被證實具有潛在診斷價值。
KIM-1是一種跨膜糖蛋白，原本處于低表達水平的KIM-1在腎臟缺血再灌注損傷后會迅速高表達于近端小管上皮細胞中。研究[13]發現，KIM-1可應用于心臟術后、重癥狀態、藥物中毒及腎移植術后AKI的早期診斷。KIM-1作為AKI的生物學標志物具有明顯的優勢：① 在正常腎臟的表達缺失；② 在損傷的近端小管中表達持續明顯上調，直至損傷恢復；③ 損傷發生，KIM-1可溶性外結構域快速、穩定地釋放到尿液中[14]。目前KIM-1在肝移植術后AKI早期診斷方面研究較少且結果不一。羅文輝等[15]發現，門靜脈開放后2 h發生AKI患者尿KIM-1較未發生AKI患者的高，其差異有統計學意義，且受試者工作曲線下面積（area under receiver operator characteristic curve，AUROC）為0.9。Fuhrman等[10]在小兒肝移植受體的研究中發現，KIM-1直至術后24 h才在AKI組與非AKI組呈現顯著差異，AUROC為0.9。但在Dedeoglu等[16]的研究中KIM-1卻并未呈現出檢測肝移植術后AKI的能力。
此外，有小樣本研究[17]報道白介素-8和白介素-18可用于肝移植術后AKI的早期診斷，但樣本量較少且研究設計有待完善。
2 肝移植術后AKI的危險因素及預測模型
2.1 受體相關危險因素
肝移植術前的多種合并癥都被研究證實與術后AKI有關。肝移植術前腎功能不全作為首先被關注的移植前合并癥在肝硬化患者中較為普遍。2004年，Sanchez等[18]首先報道肝移植術前Scr>168.0 μmol/L和尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）>7.1 mmol/L的患者術后需腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的AKI的風險分別升高3.57及2.68倍。2019年，一項納入38項研究中133 422例肝移植受體的meta分析[3]也發現，術前Scr、BUN及急性腎功能衰竭（acute renal failure，ARF）均為肝移植術后AKI發生的獨立危險因素。同樣的，HRS也是影響肝移植術后AKI發生的重要危險因素。
較高的終末期肝病（model for end-stage liver disease，MELD）評分及MELD血清鈉（MELD-Na）評分也被發現與肝移植術后AKI發生風險增加有關[19]。Sanchez等[18]的研究發現，肝移植術前MELD評分>21分患者術后需接受RRT的風險將增加約1.5倍。高MELD-Na分數可預測是否需要血液透析[4]。此外，代謝綜合征也會影響肝移植術后腎功能情況，高體質量指數（body mass index，BMI）、糖尿病和高血壓都被證實為肝移植術后AKI的獨立危險因素。有其他文獻[3]報道肝移植術后AKI受體相關危險因素還包括術前白蛋白、血清鈉、血紅蛋白和乳酸水平、肝性腦病、Child-Pugh評分等。
2.2 供體相關危險因素
多項供體因素也與肝移植術后AKI的發生有關，如供體年齡>60歲、供體BMI>30 kg/m2和移植物脂肪變都是肝移植術后AKI的獨立危險因素[20]。ABO血型不合肝移植同樣也會增加肝移植術后AKI的發生風險。Cho等[21]的研究發現，對于ABO血型不合肝移植，受體術前和術后峰值IgM異凝集素滴度與AKI的發展顯著相關。
供體類型對肝移植術后AKI發生的影響同樣不容忽視。心臟死亡供體（donor after cardiac death，DCD）肝移植術后AKI發生率高于腦死亡供體（donor after brain death，DBD） [22]，而死亡供體肝移植術后AKI發生率高于活體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT） [23]；此外，移植物熱缺血及冷缺血時間過長也與肝移植術后AKI發生風險增加有關[24]。
2.3 術中相關危險因素
肝移植術后AKI的絕大多數手術相關危險因素的本質都在于影響了術中腎臟的血流灌注。術中低血壓和血流動力學不穩定與肝移植術后AKI發生顯著相關。而肝移植術中門靜脈開放后發生的灌注后綜合征則是引發術中血流動力學不穩定的重要原因之一。灌注后綜合征的發生可能是由于再灌注后大量來源于移植物和受體免疫系統的血管活性物質及炎性介質釋放，導致全身血管阻力下降，進而出現持續的難以控制的低血壓。有研究[25]報道灌注后綜合征是肝移植術后AKI發生的獨立危險因素。術中大量失血引發的腎臟灌注不足則是另一個肝移植術后AKI發生的顯著因素，而由于術中失血量有時難以準確估算，術中紅細胞懸液的輸注量作為大量失血的替代指標也與AKI的發生顯著相關[24]。
手術方式同樣會影響術后AKI的發生。經典原位肝移植在下腔靜脈吻合階段完全阻斷下腔靜脈，致使回心血量減少、心輸出量下降以及腎臟的瘀血，這些都加重了腎臟灌注不足而導致損傷。而背馱式肝移植僅阻斷部分下腔靜脈，從而減輕了上述問題。研究[26]發現，背馱式較經典式術后AKI發生率明顯更低。 此外，術中臨時性門-腔轉流同樣降低了經典原位肝移植術后AKI的發生率[27]。
2.4 術后危險因素
移植術后腎毒性藥物的應用可顯著增加AKI的風險。CNI類藥物（環孢素及他克莫司）作為移植術后常用免疫抑制劑可減少一氧化氮和前列腺素的產生，配合提高交感神經興奮性并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）可導致入球小動脈收縮；另一方面，CNI類藥物可提高血小板聚集功能加重腎小球動脈微血管栓塞風險[28]。因而CNI類藥物具有顯著的急性腎毒性。回顧性研究結果[24]也證實，過高的他克莫司（tacrolimus，TAC）血藥濃度是術后發生AKI及慢性腎臟病的獨立危險因素之一。值得注意的是，Nadeem等[29]發現，術后第1天生理鹽水輸注>3 200 mL為肝移植術后AKI的獨立危險因素，且發生風險增加約6.3倍。此外，膿毒癥、大出血、二次移植、早期移植物功能障礙和肝移植后心功能衰竭均與肝移植術后AKI的發生有關[3]。
2.5 肝移植術后AKI的預測模型
目前臨床中對于肝移植術后AKI高危患者的篩選主要是基于前文所述危險因素。雖然大多研究基于logistic回歸模型確定了肝移植術后AKI的危險因素，但這些危險因素的預測價值卻鮮有報道。Utsumi等[30]對200例LDLT受體進行了回顧性分析，其基于多因素logistic回歸分析發現，MELD 評分≥20分、移植物質量/受體體質量<0.7%、失血量/受體體質量>55 mL/kg、使用CNI類藥物以及合并糖尿病是發生術后嚴重AKI的獨立危險因素，并構建了一個簡易評分系統，隨著評分升高發生嚴重AKI的風險逐漸升高。Park等[31]通過對538例LDLT受體進行分析，并運用單因素logistic分析、多因素logistic逐步后向算法和多因素logistic逐步前向算法構建了3個危險評分模型以預測術后AKI的發生，在建模組和驗證組中均顯示出了較好的預測能力并顯著優于Utsumi等[30]的簡易模型。
3 肝移植術后AKI的防治
3.1 術前準備
終末期肝病患者發生AKI的原因主要可分為3類，即容量不足相關腎損傷（腎前性氮質血癥）、缺血或腎毒性損傷（急性腎小管壞死）和功能性腎損傷 ［肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS） ］。對術前即存在腎功能不全的受體，應準確判斷病因并予以糾正。對容量不足的患者，根據原因選用血液、等張晶體及白蛋白進行擴容。擴容治療不僅可能逆轉容量不足所致的AKI，同時也可以協助診斷是否合并HRS。利尿劑及乳果糖也應減量使用或停用以避免容量不足。對于需穿刺大量放腹水患者，應按照腹水丟失量8 g/L進行白蛋白補充[32]。非選擇性β受體阻滯劑常用以預防肝硬化門靜脈高壓引起的消化道大出血，但若患者出現AKI時應立即停用，其原因可能是非選擇性β受體阻滯劑會降低心輸出量，減少腎灌注進而加重腎缺血損傷。有研究[33]也建議難治性腹水患者早期應停用非選擇性β受體阻滯劑，可減少AKI的發生。常見的如增強CT所需造影劑、非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）等腎毒性藥物也應審慎使用
HRS-AKI是一種特殊類型的AKI，源于肝硬化患者內臟和動脈血管擴張導致循環血量不足和腎臟低灌注，RAAS的激活和腎臟血管收縮則進一步加重了腎臟灌注不足，進一步導致GFR驟降。目前對于HRS-AKI的主要治療方案為特利加壓素聯合白蛋白擴容。 近期的一項針對Ⅰ型HRS的隨機對照研究[34]發現，特利加壓素聯合白蛋白治療較安慰劑聯合白蛋白治療對HRS的逆轉率更高。此外，Piano等[35]研究發現，合并HRS-AKI的肝移植受者術前對特利加壓素的治療反應與術后是否需要RRT以及慢性腎臟病的發生顯著相關。
3.2 術中預防及處理
術中液體管理對于預防肝移植術后AKI極為重要。進行容量復蘇時液體類型的選擇尚有爭議[36]。對于術前已有腎功能不全的患者，建議使用生理鹽水注射液或無鉀液體進行靜脈輸液治療[36]。但大量輸注生理鹽水有可能發生高氯血癥，導致腎血管收縮引起AKI，高氯血癥代謝性酸中毒還可導致高鉀血癥。肝移植的肝硬化患者通常有不同程度的低鈉血癥，大量輸注生理鹽水注射液突然矯正長期的低鈉血癥會增加移植后神經脫髓鞘的風險[36]。有研究[37]指出，羥乙基淀粉可能引起AKI；也有研究[38]證明其對腎功能沒有損害。關于明膠和AKI的研究數據較少，有觀察數據[39]指出，明膠可能引起滲透性腎病導致的AKI。基于目前使用羥乙基淀粉及明膠的證據不充分、結果異質性較大，術中需慎用羥乙基淀粉及明膠。白蛋白可改善患者術前的低蛋白狀態，提高血管內膠體滲透壓，是較理想的膠體，但與晶體相比其生存優勢尚未得到證實[40]。
術中大量失血會引起低血容量性腎臟灌注不足，當大量的液體及血制品輸入后，也有容量負荷過重引發腎充血的可能性。此外，再灌注出現的高鉀血癥、酸中毒和容量負荷也會引發或加重AKI。而術中連續RRT（intraoperative continuous RRT，IoCRRT）有助于維持受體術中尤其是無肝期和再灌注階段內環境及血流動力學的穩定。盡管理論上IoCRRT可能對合并AKI受體和預防術后AKI有所幫助，但迄今為止IoCRRT在肝移植中的應用研究多為一些系列病案報道和小樣本回顧性研究且缺乏合理對照。2019年Karvellas等[41]的一項初步RCT研究證實了IoCRRT在肝移植中應用的可行性，且并未增加術后并發癥的風險。近年的一項meta分析[42]也發現，重癥受體接受IoCRRT后可達到與輕癥受體相近的短期預后。目前對于IoCRRT的應用指征和具體方案仍尚無明確共識，亟待進一步研究。
為規避手術方式上可能帶來的腎損傷風險，在行原位肝移植術時可建立臨時性門-腔轉流，推薦術前存在低GFR等高風險因素的患者采用背馱式肝移植[43]。對于肝移植術前已經合并腎損傷的患者，可選擇肝腎聯合移植（simultaneous liver kidney transplantation，SLKT）或者先單獨肝移植（1iver transplantation alone，LTA），術后根據患者腎功能情況再決定是否進行腎移植。SLKT可以減少術后透析依賴，避免再次的腎移植手術，但是因為腎源緊張以及腎源分配問題尚存在爭議。目前尚缺乏高質量的研究證據對這兩種方式的選擇做出定論[44]。
4 術后管理和治療
4.1 肝移植術后AKI治療原則
對術前和術中有多個發生AKI的危險因素患者，術后應盡可能停用腎毒性藥物，避免使用造影劑；密切監測血壓、Scr、尿量和尿常規；注意容量管理，保障腎灌注。對于術后已發生AKI的患者，應實行分級管理：① 對懷疑或已診斷AKI 1級患者，首選非創傷性診斷方式，停用影響腎功能的藥物 ；② 當診斷為AKI 2級、AKI 3級時，需調整影響腎功能藥物的劑量，腎內科醫生提供建議，必要時可予以RRT；③ 如果采取RRT，盡量不選鎖骨下靜脈做透析的通道[43]。
4.2 免疫抑制劑的調整
盡管CNI類藥物具有腎毒性，但現階段仍是肝移植術后的主要免疫抑制方案，且短期內仍無公認安全的替代藥物。既往研究[45]發現，CNI類藥物的腎毒性作用似乎是劑量相關性的，減少CNI類藥物的血藥濃度為目的的免疫誘導和免疫維持用藥策略便成為了預防和治療肝移植術后AKI的重要措施。首先單克隆或多克隆抗體為基礎免疫誘導方案可以推遲CNI類藥物的起始應用時間。Neuberger等[46]的研究發現，采用以達利珠單抗為基礎的免疫誘導方案并將低劑量TAC起始應用推遲至術后第5天可顯著改善肝移植受體的eGFR，并減少受體接受透析治療的比例。另一種應用較為廣泛的方案是霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）聯合低劑量TAC[47]。此外，免疫抑制維持階段減少或停用TAC并轉換為雷帕霉素可減少甚至逆轉腎功能不全的發生[48]。
4.3 RRT
對于藥物及措施難以糾正的腎功能不全及AKI，RRT是清除代謝廢物維持內環境穩定最有效的方式。目前對于RRT治療AKI主要爭議在于啟動RRT的時機。近年的研究[49]發現，早期啟動RRT似乎并未使患者獲益。2020年的STARRT-AKI研究[50]發現，早期啟動RRT并未改善AKI患者的90 d生存情況，且增加了不良事件的風險。針對肝移植術后AKI啟動RRT時機的研究更為缺乏。Ren等[51]的回顧性研究發現，根據尿量情況對肝移植術后AKI患者早期啟動CRRT治療僅縮短了住ICU及總住院時長，卻并未改善生存情況。根據目前研究，早期RRT介入并未改善AKI患者的預后，對于腎功能可能恢復的患者，早期治療可能無謂增加了治療復雜性，且可能增加不良事件風險。但應注意的是，目前針對AKI患者RRT啟動時機的前瞻性隨機對照研究很少或完全不包含肝移植受體人群，肝移植術后AKI患者RRT啟動時機仍需完善設計的前瞻性研究進行論證。
5 總結
AKI在肝移植術后發生率高，與患者預后密切相關。傳統指標GFR和Scr對于早期準確診斷肝移植術后AKI有一定局限性，近年研究發現的NGAL及KIM-1腎損傷相關新型生物學標志物對早期診斷肝移植術后AKI有一定價值。肝移植術后AKI與供體、受體、術中腎臟灌注、手術方式、術后腎毒性藥物的使用等多個危險因素相關。充分的術前準備、良好的圍手術期管理、監測腎功能、術后避免使用腎毒性藥物、優化免疫抑制劑以及合適時機予以RRT對于肝移植術后AKI的預防有著積極的作用。為降低肝移植患者慢性腎臟病的發生率，改善患者遠期預后，預防、早期診斷和及時治療肝移植術后AKI至關重要。
重要聲明
利益沖突聲明：本文無利益沖突。
作者貢獻聲明：賀佳鑫負責文獻檢索和文章撰寫；蔣利和張璐負責文章修改、質量控制；余海負責文章質量控制、論文修改與投稿。
肝移植術后的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）嚴重影響了肝移植受體的預后，而慢性腎臟病是肝移植術后AKI的主要直接不良后果。術后發生AKI的肝移植受體出現慢性腎臟病以及需要透析的比例顯著高于未發生AKI的受體[1]。術后72 h發生AKI是肝移植受體圍手術期死亡的獨立危險因素[2-3]。AKI不僅與肝移植術后慢性腎臟病和術后30 d以及1年的死亡風險增加有關，而且還會延長住ICU的時間以及總住院時長[3]。筆者擬針對AKI的診斷標準、肝移植術后AKI的危險因素以及防治方面的研究進展進行探討，旨在優化肝移植團隊對肝移植受體圍手術期的管理，改善患者的預后。
1 AKI的診斷標準及腎功能評價
1.1 AKI的診斷標準
2004年，急性透析質量指導組（Acute Dialysis Quality Initiative Group，ADQI）第二次國際共識會議基于血清肌酐（serum creatinine，Scr）及腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）變化和尿量情況提出了急性腎衰竭的RIFL分級標準[4]，即3個嚴重程度分級：危險（risk）、 損傷（injury）和衰竭（failure）以及2個預后程度分級：腎功能喪失（loss）和終末期腎病。但由于多數急性狀態下患者GFR基線值難以確定，2007年腎臟損傷網絡專家組（Acute Kidney Injury Network，AKIN）在RIFL分級標準基礎上去除了GFR，定義AKI為48 h內Scr升高>26.5 μmol/L或至少1.5倍基線值[5]。然而在具體實踐中， RIFL分級標準和AKIN標準常聯合應用以避免漏診，為綜合上述兩種診斷標準的優勢，改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）于2012年提出AKI診斷的KDIGO標準，并對AKI進行了重新分級，具體見表1[6]。
表1
KDIGO標準的AKI分期
肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）作為一種特殊類型的AKI，其診斷近年來也出現了一些變化。既往診斷基于Scr絕對值，并根據發病緩急被分為HRS- Ⅰ型（急進型）和HRS- Ⅱ型（緩進型）。2015年國際腹水俱樂部（International Club of Ascites，ICA）基于KDIGO標準提出了HRS-AKI的ICA診斷標準[7]：① 存在肝硬化及腹水；② 48 h內Scr升高>26.5 μmol/L或7 d內較基線水平升高>50%；③ 利尿劑停藥和白蛋白血漿容量擴張48 h無反應；④ 不合并休克；⑤ 近期未應用腎毒性藥物；⑥ 光鏡下無腎臟結構損傷。同時將不符合HRS-AKI診斷標準的HRS定義為非急性腎損傷型肝腎綜合征（non-AKI type of HRS ，HRS-NAKI））。
1.2 AKI患者的腎功能評價
GFR是腎損傷患者腎功能評價的金標準，但GFR的測定依賴于放射性/非放射性外源物質的清除效率，而此類檢測方法價格昂貴、過程繁瑣[8]。多年來，基于Scr估算GFR在評估腎功能中廣為應用，RIFL標準、AKIN標準及KDIGO標準對AKI的分級均是基于Scr。但基于Scr評估肝移植受體腎功能卻存在諸多局限性。首先，Scr水平受年齡、性別、種族和肌肉質量的影響，而肝硬化患者通常并存營養不良及少肌癥，亦有報道[8]稱其肌酐生成量僅為健康人群的50%。其次，高血清膽紅素會對Scr的實驗室檢測結果產生影響，可高估腎功能水平。再加上Scr本身具有一定的滯后性，因此對肝移植術后AKI的早期診斷及腎功能評價替代指標的研究十分迫切且有著重大意義。
理想的AKI生物學標志物應做到早期診斷、提示病因、提示病情是否可逆并有助于評估治療效果及預后，盡管目前尚無公認可靠的此類生物學標志物，但如中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipoprotein，NGAL）、腎損傷分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）等腎損傷相關新型生物學標志物均在預測肝移植術后AKI中展示出了一定的應用前景。
NGAL屬脂蛋白超家族成員，表達于腎小管上皮、內皮細胞、肺、肝和胃腸道。當機體遭受腎毒性或缺血性損傷等刺激時，激活的中性粒細胞及受損的內皮細胞分泌NGAL，累積于腎皮質小管并出現于血液及尿液中。有研究[9]證實，血漿NGAL及尿NGAL可對心臟術后、重癥監護治療、腎移植、感染性休克等患者AKI的發生進行早期診斷。此外，NGAL在預測及診斷小兒肝移植術后AKI[10]、肝移植術后慢性腎臟病[11]及鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）所致腎損傷[12]等方面也被證實具有潛在診斷價值。
KIM-1是一種跨膜糖蛋白，原本處于低表達水平的KIM-1在腎臟缺血再灌注損傷后會迅速高表達于近端小管上皮細胞中。研究[13]發現，KIM-1可應用于心臟術后、重癥狀態、藥物中毒及腎移植術后AKI的早期診斷。KIM-1作為AKI的生物學標志物具有明顯的優勢：① 在正常腎臟的表達缺失；② 在損傷的近端小管中表達持續明顯上調，直至損傷恢復；③ 損傷發生，KIM-1可溶性外結構域快速、穩定地釋放到尿液中[14]。目前KIM-1在肝移植術后AKI早期診斷方面研究較少且結果不一。羅文輝等[15]發現，門靜脈開放后2 h發生AKI患者尿KIM-1較未發生AKI患者的高，其差異有統計學意義，且受試者工作曲線下面積（area under receiver operator characteristic curve，AUROC）為0.9。Fuhrman等[10]在小兒肝移植受體的研究中發現，KIM-1直至術后24 h才在AKI組與非AKI組呈現顯著差異，AUROC為0.9。但在Dedeoglu等[16]的研究中KIM-1卻并未呈現出檢測肝移植術后AKI的能力。
此外，有小樣本研究[17]報道白介素-8和白介素-18可用于肝移植術后AKI的早期診斷，但樣本量較少且研究設計有待完善。
2 肝移植術后AKI的危險因素及預測模型
2.1 受體相關危險因素
肝移植術前的多種合并癥都被研究證實與術后AKI有關。肝移植術前腎功能不全作為首先被關注的移植前合并癥在肝硬化患者中較為普遍。2004年，Sanchez等[18]首先報道肝移植術前Scr>168.0 μmol/L和尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）>7.1 mmol/L的患者術后需腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的AKI的風險分別升高3.57及2.68倍。2019年，一項納入38項研究中133 422例肝移植受體的meta分析[3]也發現，術前Scr、BUN及急性腎功能衰竭（acute renal failure，ARF）均為肝移植術后AKI發生的獨立危險因素。同樣的，HRS也是影響肝移植術后AKI發生的重要危險因素。
較高的終末期肝病（model for end-stage liver disease，MELD）評分及MELD血清鈉（MELD-Na）評分也被發現與肝移植術后AKI發生風險增加有關[19]。Sanchez等[18]的研究發現，肝移植術前MELD評分>21分患者術后需接受RRT的風險將增加約1.5倍。高MELD-Na分數可預測是否需要血液透析[4]。此外，代謝綜合征也會影響肝移植術后腎功能情況，高體質量指數（body mass index，BMI）、糖尿病和高血壓都被證實為肝移植術后AKI的獨立危險因素。有其他文獻[3]報道肝移植術后AKI受體相關危險因素還包括術前白蛋白、血清鈉、血紅蛋白和乳酸水平、肝性腦病、Child-Pugh評分等。
2.2 供體相關危險因素
多項供體因素也與肝移植術后AKI的發生有關，如供體年齡>60歲、供體BMI>30 kg/m2和移植物脂肪變都是肝移植術后AKI的獨立危險因素[20]。ABO血型不合肝移植同樣也會增加肝移植術后AKI的發生風險。Cho等[21]的研究發現，對于ABO血型不合肝移植，受體術前和術后峰值IgM異凝集素滴度與AKI的發展顯著相關。
供體類型對肝移植術后AKI發生的影響同樣不容忽視。心臟死亡供體（donor after cardiac death，DCD）肝移植術后AKI發生率高于腦死亡供體（donor after brain death，DBD） [22]，而死亡供體肝移植術后AKI發生率高于活體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT） [23]；此外，移植物熱缺血及冷缺血時間過長也與肝移植術后AKI發生風險增加有關[24]。
2.3 術中相關危險因素
肝移植術后AKI的絕大多數手術相關危險因素的本質都在于影響了術中腎臟的血流灌注。術中低血壓和血流動力學不穩定與肝移植術后AKI發生顯著相關。而肝移植術中門靜脈開放后發生的灌注后綜合征則是引發術中血流動力學不穩定的重要原因之一。灌注后綜合征的發生可能是由于再灌注后大量來源于移植物和受體免疫系統的血管活性物質及炎性介質釋放，導致全身血管阻力下降，進而出現持續的難以控制的低血壓。有研究[25]報道灌注后綜合征是肝移植術后AKI發生的獨立危險因素。術中大量失血引發的腎臟灌注不足則是另一個肝移植術后AKI發生的顯著因素，而由于術中失血量有時難以準確估算，術中紅細胞懸液的輸注量作為大量失血的替代指標也與AKI的發生顯著相關[24]。
手術方式同樣會影響術后AKI的發生。經典原位肝移植在下腔靜脈吻合階段完全阻斷下腔靜脈，致使回心血量減少、心輸出量下降以及腎臟的瘀血，這些都加重了腎臟灌注不足而導致損傷。而背馱式肝移植僅阻斷部分下腔靜脈，從而減輕了上述問題。研究[26]發現，背馱式較經典式術后AKI發生率明顯更低。 此外，術中臨時性門-腔轉流同樣降低了經典原位肝移植術后AKI的發生率[27]。
2.4 術后危險因素
移植術后腎毒性藥物的應用可顯著增加AKI的風險。CNI類藥物（環孢素及他克莫司）作為移植術后常用免疫抑制劑可減少一氧化氮和前列腺素的產生，配合提高交感神經興奮性并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）可導致入球小動脈收縮；另一方面，CNI類藥物可提高血小板聚集功能加重腎小球動脈微血管栓塞風險[28]。因而CNI類藥物具有顯著的急性腎毒性。回顧性研究結果[24]也證實，過高的他克莫司（tacrolimus，TAC）血藥濃度是術后發生AKI及慢性腎臟病的獨立危險因素之一。值得注意的是，Nadeem等[29]發現，術后第1天生理鹽水輸注>3 200 mL為肝移植術后AKI的獨立危險因素，且發生風險增加約6.3倍。此外，膿毒癥、大出血、二次移植、早期移植物功能障礙和肝移植后心功能衰竭均與肝移植術后AKI的發生有關[3]。
2.5 肝移植術后AKI的預測模型
目前臨床中對于肝移植術后AKI高危患者的篩選主要是基于前文所述危險因素。雖然大多研究基于logistic回歸模型確定了肝移植術后AKI的危險因素，但這些危險因素的預測價值卻鮮有報道。Utsumi等[30]對200例LDLT受體進行了回顧性分析，其基于多因素logistic回歸分析發現，MELD 評分≥20分、移植物質量/受體體質量<0.7%、失血量/受體體質量>55 mL/kg、使用CNI類藥物以及合并糖尿病是發生術后嚴重AKI的獨立危險因素，并構建了一個簡易評分系統，隨著評分升高發生嚴重AKI的風險逐漸升高。Park等[31]通過對538例LDLT受體進行分析，并運用單因素logistic分析、多因素logistic逐步后向算法和多因素logistic逐步前向算法構建了3個危險評分模型以預測術后AKI的發生，在建模組和驗證組中均顯示出了較好的預測能力并顯著優于Utsumi等[30]的簡易模型。
3 肝移植術后AKI的防治
3.1 術前準備
終末期肝病患者發生AKI的原因主要可分為3類，即容量不足相關腎損傷（腎前性氮質血癥）、缺血或腎毒性損傷（急性腎小管壞死）和功能性腎損傷 ［肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS） ］。對術前即存在腎功能不全的受體，應準確判斷病因并予以糾正。對容量不足的患者，根據原因選用血液、等張晶體及白蛋白進行擴容。擴容治療不僅可能逆轉容量不足所致的AKI，同時也可以協助診斷是否合并HRS。利尿劑及乳果糖也應減量使用或停用以避免容量不足。對于需穿刺大量放腹水患者，應按照腹水丟失量8 g/L進行白蛋白補充[32]。非選擇性β受體阻滯劑常用以預防肝硬化門靜脈高壓引起的消化道大出血，但若患者出現AKI時應立即停用，其原因可能是非選擇性β受體阻滯劑會降低心輸出量，減少腎灌注進而加重腎缺血損傷。有研究[33]也建議難治性腹水患者早期應停用非選擇性β受體阻滯劑，可減少AKI的發生。常見的如增強CT所需造影劑、非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）等腎毒性藥物也應審慎使用
HRS-AKI是一種特殊類型的AKI，源于肝硬化患者內臟和動脈血管擴張導致循環血量不足和腎臟低灌注，RAAS的激活和腎臟血管收縮則進一步加重了腎臟灌注不足，進一步導致GFR驟降。目前對于HRS-AKI的主要治療方案為特利加壓素聯合白蛋白擴容。 近期的一項針對Ⅰ型HRS的隨機對照研究[34]發現，特利加壓素聯合白蛋白治療較安慰劑聯合白蛋白治療對HRS的逆轉率更高。此外，Piano等[35]研究發現，合并HRS-AKI的肝移植受者術前對特利加壓素的治療反應與術后是否需要RRT以及慢性腎臟病的發生顯著相關。
3.2 術中預防及處理
術中液體管理對于預防肝移植術后AKI極為重要。進行容量復蘇時液體類型的選擇尚有爭議[36]。對于術前已有腎功能不全的患者，建議使用生理鹽水注射液或無鉀液體進行靜脈輸液治療[36]。但大量輸注生理鹽水有可能發生高氯血癥，導致腎血管收縮引起AKI，高氯血癥代謝性酸中毒還可導致高鉀血癥。肝移植的肝硬化患者通常有不同程度的低鈉血癥，大量輸注生理鹽水注射液突然矯正長期的低鈉血癥會增加移植后神經脫髓鞘的風險[36]。有研究[37]指出，羥乙基淀粉可能引起AKI；也有研究[38]證明其對腎功能沒有損害。關于明膠和AKI的研究數據較少，有觀察數據[39]指出，明膠可能引起滲透性腎病導致的AKI。基于目前使用羥乙基淀粉及明膠的證據不充分、結果異質性較大，術中需慎用羥乙基淀粉及明膠。白蛋白可改善患者術前的低蛋白狀態，提高血管內膠體滲透壓，是較理想的膠體，但與晶體相比其生存優勢尚未得到證實[40]。
術中大量失血會引起低血容量性腎臟灌注不足，當大量的液體及血制品輸入后，也有容量負荷過重引發腎充血的可能性。此外，再灌注出現的高鉀血癥、酸中毒和容量負荷也會引發或加重AKI。而術中連續RRT（intraoperative continuous RRT，IoCRRT）有助于維持受體術中尤其是無肝期和再灌注階段內環境及血流動力學的穩定。盡管理論上IoCRRT可能對合并AKI受體和預防術后AKI有所幫助，但迄今為止IoCRRT在肝移植中的應用研究多為一些系列病案報道和小樣本回顧性研究且缺乏合理對照。2019年Karvellas等[41]的一項初步RCT研究證實了IoCRRT在肝移植中應用的可行性，且并未增加術后并發癥的風險。近年的一項meta分析[42]也發現，重癥受體接受IoCRRT后可達到與輕癥受體相近的短期預后。目前對于IoCRRT的應用指征和具體方案仍尚無明確共識，亟待進一步研究。
為規避手術方式上可能帶來的腎損傷風險，在行原位肝移植術時可建立臨時性門-腔轉流，推薦術前存在低GFR等高風險因素的患者采用背馱式肝移植[43]。對于肝移植術前已經合并腎損傷的患者，可選擇肝腎聯合移植（simultaneous liver kidney transplantation，SLKT）或者先單獨肝移植（1iver transplantation alone，LTA），術后根據患者腎功能情況再決定是否進行腎移植。SLKT可以減少術后透析依賴，避免再次的腎移植手術，但是因為腎源緊張以及腎源分配問題尚存在爭議。目前尚缺乏高質量的研究證據對這兩種方式的選擇做出定論[44]。
4 術后管理和治療
4.1 肝移植術后AKI治療原則
對術前和術中有多個發生AKI的危險因素患者，術后應盡可能停用腎毒性藥物，避免使用造影劑；密切監測血壓、Scr、尿量和尿常規；注意容量管理，保障腎灌注。對于術后已發生AKI的患者，應實行分級管理：① 對懷疑或已診斷AKI 1級患者，首選非創傷性診斷方式，停用影響腎功能的藥物 ；② 當診斷為AKI 2級、AKI 3級時，需調整影響腎功能藥物的劑量，腎內科醫生提供建議，必要時可予以RRT；③ 如果采取RRT，盡量不選鎖骨下靜脈做透析的通道[43]。
4.2 免疫抑制劑的調整
盡管CNI類藥物具有腎毒性，但現階段仍是肝移植術后的主要免疫抑制方案，且短期內仍無公認安全的替代藥物。既往研究[45]發現，CNI類藥物的腎毒性作用似乎是劑量相關性的，減少CNI類藥物的血藥濃度為目的的免疫誘導和免疫維持用藥策略便成為了預防和治療肝移植術后AKI的重要措施。首先單克隆或多克隆抗體為基礎免疫誘導方案可以推遲CNI類藥物的起始應用時間。Neuberger等[46]的研究發現，采用以達利珠單抗為基礎的免疫誘導方案并將低劑量TAC起始應用推遲至術后第5天可顯著改善肝移植受體的eGFR，并減少受體接受透析治療的比例。另一種應用較為廣泛的方案是霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）聯合低劑量TAC[47]。此外，免疫抑制維持階段減少或停用TAC并轉換為雷帕霉素可減少甚至逆轉腎功能不全的發生[48]。
4.3 RRT
對于藥物及措施難以糾正的腎功能不全及AKI，RRT是清除代謝廢物維持內環境穩定最有效的方式。目前對于RRT治療AKI主要爭議在于啟動RRT的時機。近年的研究[49]發現，早期啟動RRT似乎并未使患者獲益。2020年的STARRT-AKI研究[50]發現，早期啟動RRT并未改善AKI患者的90 d生存情況，且增加了不良事件的風險。針對肝移植術后AKI啟動RRT時機的研究更為缺乏。Ren等[51]的回顧性研究發現，根據尿量情況對肝移植術后AKI患者早期啟動CRRT治療僅縮短了住ICU及總住院時長，卻并未改善生存情況。根據目前研究，早期RRT介入并未改善AKI患者的預后，對于腎功能可能恢復的患者，早期治療可能無謂增加了治療復雜性，且可能增加不良事件風險。但應注意的是，目前針對AKI患者RRT啟動時機的前瞻性隨機對照研究很少或完全不包含肝移植受體人群，肝移植術后AKI患者RRT啟動時機仍需完善設計的前瞻性研究進行論證。
5 總結
AKI在肝移植術后發生率高，與患者預后密切相關。傳統指標GFR和Scr對于早期準確診斷肝移植術后AKI有一定局限性，近年研究發現的NGAL及KIM-1腎損傷相關新型生物學標志物對早期診斷肝移植術后AKI有一定價值。肝移植術后AKI與供體、受體、術中腎臟灌注、手術方式、術后腎毒性藥物的使用等多個危險因素相關。充分的術前準備、良好的圍手術期管理、監測腎功能、術后避免使用腎毒性藥物、優化免疫抑制劑以及合適時機予以RRT對于肝移植術后AKI的預防有著積極的作用。為降低肝移植患者慢性腎臟病的發生率，改善患者遠期預后，預防、早期診斷和及時治療肝移植術后AKI至關重要。
重要聲明
利益沖突聲明：本文無利益沖突。
作者貢獻聲明：賀佳鑫負責文獻檢索和文章撰寫；蔣利和張璐負責文章修改、質量控制；余海負責文章質量控制、論文修改與投稿。
