引用本文： 代俊龍, 李川, 張宇, 謝飛, 余鈺, 蔣康怡, 文天夫. 基于簡化白蛋白-膽紅素評分的多中心驗證研究：一項預測肝細胞肝癌切除術后并發癥和生存時間的新模型. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(7): 881-886. doi: 10.7507/1007-9424.202110021 復制
肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的惡性腫瘤。盡管近年來靶向和免疫藥物的發展改善了HCC患者的預后，但肝切除術仍然是治療HCC最可靠的方法。肝功能儲備是影響接受肝切除術患者長期生存的重要因素[1]。為了更好地評價患者的肝功能儲備，臨床科研人員開發了許多新的技術，如吲哚菁綠滯留試驗、肝臟超聲彈性測定、釓塞酸二鈉增強核磁共振等[2]。但限于設備和成本的原因，這些技術要么難以推廣，要么僅用于部分臨床研究。總的來說，以血液學指標為基礎的肝功能分級依舊是目前評價肝功能儲備最經典的手段。
1964年Child-Turcotte評分初次發布。1973年Pugh等改良了這個評分系統，形成了經典的Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分。在后續大量的研究中，CTP評分以其優良的表現成為了評價肝功能的最廣為接受的模型[3]。但CTP評分的缺陷也很明顯，例如對腹水和肝性腦病的判斷過于主觀、對肝癌患者預后分層的能力不強、同一評分內患者異質性大等[4]。為了克服這些缺陷，研究者們后續開發了諸多模型，例如天門冬氨酸轉氨酶-血小板比值、纖維化-4指數、Lok指數、終末期肝病模型等[5]。盡管如此，這些模型因為其自身的各種缺陷也并沒有在臨床上得到推廣。
2015年，Johnson等[6]開發了一個簡單的新模型，即白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評分，僅納入了血清膽紅素和白蛋白兩項客觀指標。該模型一經發布就以其良好的預測價值而得到醫生們的認可。Pinato等[7]驗證并發現，ALBI評分可以為各個時期HCC患者的肝功能評價提供準確依據。Toyoda等[8]進一步研究并指出ALBI評分在預測接受根治性治療方式的HCC患者長期預后中的表現優于其他模型。但復雜的計算過程增加了推廣ALBI評分的難度，因為使用這個評分涉及的指數運算必須借助專業的計算設備。在這種背景下，Kariyama等[9]開發了一種新的評分，即簡化白蛋白-膽紅素（easy albumin-bilirubin，EZ-ALBI）評分，使用相同的兩個指標，但極大簡化了運算步驟。在本研究中，筆者旨在通過我國（HCC發病率最高的國家）的多醫療中心數據來評估EZ-ALBI評分對接受肝切除術HCC患者短期并發癥與長期預后的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
研究者收集了2014年8月至2018年8月期間于5個醫療中心（四川大學華西醫院、四川省醫學科學院·四川省人民醫院、內江市第一人民醫院、宜賓市第二人民醫院和樂山市人民醫院）行手術治療的HCC患者的臨床病理數據。本研究的納入標準為：① 首次診斷為HCC并通過術后病理報告進行證實；② 術前未接受過手術治療、介入治療、放化療、靶向藥物等其他治療；③ 均接受根治性手術切除（開放性手術或腹腔鏡手術）。本研究的排除標準為：① 術后病理診斷為肝內膽管癌、混合性肝癌、良性腫瘤及轉移性肝癌；② 切緣陽性；③ 患者合并有其他的惡性腫瘤病史；④ HCC破裂出血的患者。本研究符合1975年《世界醫學大會赫爾辛基宣言》的倫理準則，經四川大學華西醫院批準并獲得所有患者的知情同意。
1.2 術前評估
納入HCC患者的臨床診斷都基于典型影像學表現和異常腫瘤生物標志物[10]并根據美國肝病研究協會的指南[10]進行診療。所有患者均接受了吲哚菁綠滯留試驗并通過影像學重建保證術后殘余肝體積大于40%。對有嚴重合并癥的患者不考慮手術并被排除在本研究之外。術中常規使用超聲檢查確認腫瘤的數量與位置。離斷肝實質主要采用螺旋水刀（Elektromedizin GmbH，Tübingen，Germany）和超聲刀（Valleylab，Boulder，Colorado）。所有手術均由經驗豐富的肝臟外科醫生團隊完成。
1.3 隨訪
在術后的幾年中，所有患者都接受了定期隨訪，術后2年內每3～4個月復查1次，2年后每6個月復查1次，每次檢查項目包括肝功能、血清腫瘤標志物、肝臟超聲、腹部CT或MRI以及胸部X線平片或CT。對患有乙肝、丙肝的患者，根據指南給予抗病毒藥物治療。當懷疑HCC復發時，均行單光子發射計算機斷層掃描或正電子發射計算機斷層顯像。多學科團隊制定復發后的治療方案。
本研究的主要終點是總生存期（overall survival，OS），它被定義為從手術日期到死亡或最后一次隨訪的時間間隔。對于復發后或終末期肝病接受肝移植的患者，移植日期被視為發生結局事件日期。最后的評估于2021年6月1日完成。
1.4 定義
1.4.1 ALBI評分
ALBI評分的計算公式如下[6]：ALBI評分=0.66×log10總膽紅素（μmol/L）?0.085×血清白蛋白（g/L）。ALBI 1級：評分≤–2.60；ALBI 2級：評分>–2.60同時評分≤–1.39；ALBI 3級：評分>1.39[9]。
1.4.2 EZ-ALBI評分
EZ-ALBI評分的計算公式如下[9, 11]：EZ-ALBI評分=總膽紅素（mg/dL）?9×血清白蛋白（g/dL）。EZ-ALBI 1級：評分≤–34.4；EZ-ALBI2級：評分>–34.4同時評分≤–22.2；EZ-ALBI 3級：評分>–22.2[9]。
1.5 統計學方法
數據分析采用R 3.5.3統計軟件（R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）進行。計量資料以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）表示并使用Mann-Whitney U檢驗進行比較。計數資料采用四格表 χ2檢驗或Fisher確切概率法進行分析。采用Kaplan-Meier法繪制患者的OS曲線，采用Cox比例風險回歸分析長期生存的影響因素。采用非條件logistic回歸分析EZ-ALBI對HCC短期并發癥的影響，采用時間依賴性曲線下面積進行模型之間的比較。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者的基線特征
根據納入和排除標準，本研究最終納入了1 822例患者。表1總結了所有患者的基線特征：中位年齡為53歲，男為主（85.1%）；乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是這部分患者發生HCC的主要危險因素（83.0%）；中位甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平為24.4 μg/L；有相當一部分患者接受了解剖性肝切除術（35.8%）和腹腔鏡肝切除術（19.2%）；腫瘤以單發為主（83.7%），中位腫瘤直徑為5.0 cm；大血管侵犯和微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的比例分別為8.2%和29.6%；大多數HCC患者為巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）A期（68.8%）和美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）臨床肝癌第8版分期Ⅰ期（55.9%）；不到一半的腫瘤是低分化（46.9%）；大多數患者為EZ-ALBI1級（78.3%）、ALBI 1級（76.7%）；CTP分級為A的患者占99.2%；由于病毒性肝炎的背景，51.9%的患者合并有肝硬化。
表1
1 822例患者的臨床病理特征
ALBI評分與EZ-ALBI評分之間存在線性相關性，相關系數為0.970 ［95%CI為（0.968，0.974），P<0.001］，見圖1。
圖1
示ALBI評分與EZ-ALBI評分呈正相關關系
2.2 短期術后并發癥
表2總結了術前EZ-ALBI分級對肝切除術后并發癥的影響，由表2可見，EZ-ALBI 2級患者嚴重并發癥（Clavein-Dindo分級>2）發生率、術后肝功能衰竭（post hepatectomy liver failure，PHLF）發生率、住院時間>10 d的比例、圍手術期輸血率和90 d死亡率相較于EZ-ALBI 1級的患者更高（P<0.05）。
表2
不同EZ-ALBI分級患者短期術后并發癥比較 ［例（%） ］
采用非條件logistic回歸模型進行短期術后并發癥影響因素的單因素分析，結果如表3所示，EZ-ALBI 2 級是 PHLF、術后嚴重并發癥、圍手術期輸血、90 d 死亡及住院時間>10 d 的危險因素（OR>1，P<0.05）。將年齡、性別、BCLC 分期、基礎疾病（高血壓、糖尿病）、手術方式與EZ-ALBI分級一并納入針對不同圍手術期事件的多因素分析，可知控制其他因素后，EZ-ALBI 2級確為發生術后PHLF、術后嚴重并發癥、圍手術期輸血、住院時間>10 d 和90 d死亡的危險因素（OR>1，P<0.05）。
表3
短期術后并發癥影響因素的非條件 logistic回歸模型結果（EZ-ALBI 2 級比 1 級）
2.3 長期預后
1 822例患者均獲得可靠獲訪，隨訪時間0.2～60.0個月，中位隨訪時間為40.0個月。1 822例患者的1、3、5年累積總生存率分別為82.6%、63.5%和54.2%，其中ALBI 1級患者分別為85.4%、67.5%、58.9%，ALBI 2級患者分別為73.4%、50.7%、40.2%；EZ-ALBI 1級患者分別為85.5%、67.0%、58.7%，EZ-ALBI 2級患者分別為72.7%、51.1%、39.8%。ALBI 2級患者（χ2=54.096，P<0.001，圖2a）和EZ-ALBI 2級（χ2=50.625，P<0.001，圖2b）患者的OS差于相應評分為1級的患者。
圖2
示不同ALBI（a）與EZ-ALBI（b）分級患者的生存曲線以及不同類型分級的時間依賴的曲線下面積變化趨勢（c）
利用時間依賴的曲線下面積對以上2種評分進行評價，結果見圖2c，這兩種評分的預測能力會隨著時間的推移而下降，但整體而言兩者差別不大。
長期預后影響因素的Cox比例風險回歸模型結果見表4，EZ-ALBI 2級、手術切緣>10 mm、多發腫瘤、腫瘤直徑>5 cm、低分化、衛星病灶、大血管侵犯、MVI、淋巴結轉移和術后嚴重并發癥為影響HCC患者術后OS的危險因素（HR>1，P<0.05）。
表4
OS影響因素的Cox比例風險回歸模型結果
3 討論
肝功能儲備是所有HCC患者在接受任何治療前都不可回避的問題[12-13]，特別是對于即將接受肝切除術的患者來說。由于存在肝硬化的背景，對肝功能儲備的評估應該更仔細和嚴格[14]。EZ-ALBI評分是ALBI評分的簡化和更新版本，創新此評分的目的是為了推廣這個高質量的肝功能評估模型。作為2020年10月提出的一種新模型，其臨床應用還需要多方面的驗證。雖然一些研究人員已經開始對此進行研究，但這些研究都過于宏觀。具體而言，目前研究的納入對象包括了接受不同治療方式的HCC患者。但是，在同一腫瘤分期的患者中，肝功能良好的患者更傾向于接受肝切除術而非其他的非根治性治療，這可能會使這些患者的預后更好，造成偏倚。目前尚不清楚EZ-ALBI評分是否是預測接受同一種治療方式HCC患者預后的敏感指標。本研究旨應用EZ-ALBI評分預測接受根治性手術切除的HCC患者的短期并發癥和長期預后。
從短期并發癥分析結果看，EZ-ALBI 2級患者的住院時間更長、圍手術期輸血率較高，說明這部分患者的基礎情況更差。值得注意的是，EZ-ALBI 2級患者的90 d死亡率比1級患者要高得多（6.8%比1.6%），這提醒肝臟外科醫生對這類患者應該進行更嚴格的術前肝功能評估。肝功能儲備不足是肝臟術后并發癥發生的基礎。Fagenson等[15]的研究指出，ALBI評分是肝切除術后預測PHLF發生和死亡的有效指標，尤其是在肝癌患者中。Zou等[16]的研究也得出了類似結果。此外，ALBI評分不僅可影響HBV感染患者對干擾素和核苷類似物的藥物應答，還能預測慢性丙肝患者的肝纖維化進程[17-18]。考慮到ALBI評分和EZ-ALBI評分良好的對應關系，這些結果也為本研究中 ALBI 分級越高的患者 PHLF 發生率更高、術后嚴重并發癥率更高、住院時間越長提供了可能的解釋。然而在這之前，ALBI評分與EZ-ALBI評分對術后并發癥的影響是否相似尚不清楚。通過本研究的結果可知，EZ-ALBI分級高者短期預后更差，這拓展了EZ-ALBI的應用范圍，豐富了這個模型的內涵。但本研究中EZ-ALBI評分對30 d非計劃再手術的影響無統計學意義，潛在原因可能是術前常規使用吲哚菁綠試驗評估和術中常規使用超聲檢查降低了圍手術期風險[19-20]。
從長期預后的OS曲線看，ALBI和EZ-ALBI評分均具有良好預測預后的價值。實際上，ALBI評分能預測HCC患者的預后已被廣泛接受[21]。與其他肝功能評價模型相比，ALBI評分具有明顯優勢，其避免了一些主觀指標，使得ALBI評分更加準確和穩定[6, 22]。EZ-ALBI評分很好地繼承了這些優勢，從兩者間良好的相關性結果即可看出。與之相對應的是，EZ-ALBI 2級在多因素Cox比例風險回歸模型中被證實是影響OS的重要危險因素，同時手術切緣、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、衛星病灶、大血管侵犯、MVI、淋巴結轉移和嚴重并發癥均為影響OS的預后因素，這與既往研究[23-24]結論基本一致。
本研究還應用了時間依賴的曲線下面積來比較ALBI和EZ-ALBI，提示這些模型的預測能力會隨著時間的推移而下降。
但本研究有一些局限性。首先，是回顧性研究，它可能存在一些選擇偏倚，多中心的數據降低了潛在影響；其次，本研究80%以上的患者有慢性乙肝，同樣的結論是否適用于其他病因主體引起的HCC，如酒精性肝炎及非酒精性脂肪性肝炎，尚不清楚；最后，需進一步評估抗病毒藥物對EZ-ALBI評分的影響，因為我國很多患者在發現HCC時才發現乙肝并開始接受抗病毒治療，而使用抗病毒藥物可改善這類患者術后的肝功能，因而抗病毒藥物對EZ-ALBI評分的影響需進一步研究進行評估。
綜上，EZ-ALBI評分是預測HCC患者肝切除術后短期并發癥和長期生存的敏感指標，從臨床和實踐角度看它是一個預測HCC預后的優良模型。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：代俊龍設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；李川、張宇、謝飛、余鈺、蔣康怡參與設計本研究、提供臨床病理數據及實施手術；文天夫參與設計本研究、對文章進行審閱。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院審批［批文編號：2017年審（292）號］。
志謝 感謝趙雷、李亞和陳于鳳對于數據收集、文章寫作提供的幫助和建設性意見。
肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的惡性腫瘤。盡管近年來靶向和免疫藥物的發展改善了HCC患者的預后，但肝切除術仍然是治療HCC最可靠的方法。肝功能儲備是影響接受肝切除術患者長期生存的重要因素[1]。為了更好地評價患者的肝功能儲備，臨床科研人員開發了許多新的技術，如吲哚菁綠滯留試驗、肝臟超聲彈性測定、釓塞酸二鈉增強核磁共振等[2]。但限于設備和成本的原因，這些技術要么難以推廣，要么僅用于部分臨床研究。總的來說，以血液學指標為基礎的肝功能分級依舊是目前評價肝功能儲備最經典的手段。
1964年Child-Turcotte評分初次發布。1973年Pugh等改良了這個評分系統，形成了經典的Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分。在后續大量的研究中，CTP評分以其優良的表現成為了評價肝功能的最廣為接受的模型[3]。但CTP評分的缺陷也很明顯，例如對腹水和肝性腦病的判斷過于主觀、對肝癌患者預后分層的能力不強、同一評分內患者異質性大等[4]。為了克服這些缺陷，研究者們后續開發了諸多模型，例如天門冬氨酸轉氨酶-血小板比值、纖維化-4指數、Lok指數、終末期肝病模型等[5]。盡管如此，這些模型因為其自身的各種缺陷也并沒有在臨床上得到推廣。
2015年，Johnson等[6]開發了一個簡單的新模型，即白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評分，僅納入了血清膽紅素和白蛋白兩項客觀指標。該模型一經發布就以其良好的預測價值而得到醫生們的認可。Pinato等[7]驗證并發現，ALBI評分可以為各個時期HCC患者的肝功能評價提供準確依據。Toyoda等[8]進一步研究并指出ALBI評分在預測接受根治性治療方式的HCC患者長期預后中的表現優于其他模型。但復雜的計算過程增加了推廣ALBI評分的難度，因為使用這個評分涉及的指數運算必須借助專業的計算設備。在這種背景下，Kariyama等[9]開發了一種新的評分，即簡化白蛋白-膽紅素（easy albumin-bilirubin，EZ-ALBI）評分，使用相同的兩個指標，但極大簡化了運算步驟。在本研究中，筆者旨在通過我國（HCC發病率最高的國家）的多醫療中心數據來評估EZ-ALBI評分對接受肝切除術HCC患者短期并發癥與長期預后的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
研究者收集了2014年8月至2018年8月期間于5個醫療中心（四川大學華西醫院、四川省醫學科學院·四川省人民醫院、內江市第一人民醫院、宜賓市第二人民醫院和樂山市人民醫院）行手術治療的HCC患者的臨床病理數據。本研究的納入標準為：① 首次診斷為HCC并通過術后病理報告進行證實；② 術前未接受過手術治療、介入治療、放化療、靶向藥物等其他治療；③ 均接受根治性手術切除（開放性手術或腹腔鏡手術）。本研究的排除標準為：① 術后病理診斷為肝內膽管癌、混合性肝癌、良性腫瘤及轉移性肝癌；② 切緣陽性；③ 患者合并有其他的惡性腫瘤病史；④ HCC破裂出血的患者。本研究符合1975年《世界醫學大會赫爾辛基宣言》的倫理準則，經四川大學華西醫院批準并獲得所有患者的知情同意。
1.2 術前評估
納入HCC患者的臨床診斷都基于典型影像學表現和異常腫瘤生物標志物[10]并根據美國肝病研究協會的指南[10]進行診療。所有患者均接受了吲哚菁綠滯留試驗并通過影像學重建保證術后殘余肝體積大于40%。對有嚴重合并癥的患者不考慮手術并被排除在本研究之外。術中常規使用超聲檢查確認腫瘤的數量與位置。離斷肝實質主要采用螺旋水刀（Elektromedizin GmbH，Tübingen，Germany）和超聲刀（Valleylab，Boulder，Colorado）。所有手術均由經驗豐富的肝臟外科醫生團隊完成。
1.3 隨訪
在術后的幾年中，所有患者都接受了定期隨訪，術后2年內每3～4個月復查1次，2年后每6個月復查1次，每次檢查項目包括肝功能、血清腫瘤標志物、肝臟超聲、腹部CT或MRI以及胸部X線平片或CT。對患有乙肝、丙肝的患者，根據指南給予抗病毒藥物治療。當懷疑HCC復發時，均行單光子發射計算機斷層掃描或正電子發射計算機斷層顯像。多學科團隊制定復發后的治療方案。
本研究的主要終點是總生存期（overall survival，OS），它被定義為從手術日期到死亡或最后一次隨訪的時間間隔。對于復發后或終末期肝病接受肝移植的患者，移植日期被視為發生結局事件日期。最后的評估于2021年6月1日完成。
1.4 定義
1.4.1 ALBI評分
ALBI評分的計算公式如下[6]：ALBI評分=0.66×log10總膽紅素（μmol/L）?0.085×血清白蛋白（g/L）。ALBI 1級：評分≤–2.60；ALBI 2級：評分>–2.60同時評分≤–1.39；ALBI 3級：評分>1.39[9]。
1.4.2 EZ-ALBI評分
EZ-ALBI評分的計算公式如下[9, 11]：EZ-ALBI評分=總膽紅素（mg/dL）?9×血清白蛋白（g/dL）。EZ-ALBI 1級：評分≤–34.4；EZ-ALBI2級：評分>–34.4同時評分≤–22.2；EZ-ALBI 3級：評分>–22.2[9]。
1.5 統計學方法
數據分析采用R 3.5.3統計軟件（R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）進行。計量資料以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）表示并使用Mann-Whitney U檢驗進行比較。計數資料采用四格表 χ2檢驗或Fisher確切概率法進行分析。采用Kaplan-Meier法繪制患者的OS曲線，采用Cox比例風險回歸分析長期生存的影響因素。采用非條件logistic回歸分析EZ-ALBI對HCC短期并發癥的影響，采用時間依賴性曲線下面積進行模型之間的比較。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者的基線特征
根據納入和排除標準，本研究最終納入了1 822例患者。表1總結了所有患者的基線特征：中位年齡為53歲，男為主（85.1%）；乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是這部分患者發生HCC的主要危險因素（83.0%）；中位甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平為24.4 μg/L；有相當一部分患者接受了解剖性肝切除術（35.8%）和腹腔鏡肝切除術（19.2%）；腫瘤以單發為主（83.7%），中位腫瘤直徑為5.0 cm；大血管侵犯和微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的比例分別為8.2%和29.6%；大多數HCC患者為巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）A期（68.8%）和美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）臨床肝癌第8版分期Ⅰ期（55.9%）；不到一半的腫瘤是低分化（46.9%）；大多數患者為EZ-ALBI1級（78.3%）、ALBI 1級（76.7%）；CTP分級為A的患者占99.2%；由于病毒性肝炎的背景，51.9%的患者合并有肝硬化。
表1
1 822例患者的臨床病理特征
ALBI評分與EZ-ALBI評分之間存在線性相關性，相關系數為0.970 ［95%CI為（0.968，0.974），P<0.001］，見圖1。
圖1
示ALBI評分與EZ-ALBI評分呈正相關關系
2.2 短期術后并發癥
表2總結了術前EZ-ALBI分級對肝切除術后并發癥的影響，由表2可見，EZ-ALBI 2級患者嚴重并發癥（Clavein-Dindo分級>2）發生率、術后肝功能衰竭（post hepatectomy liver failure，PHLF）發生率、住院時間>10 d的比例、圍手術期輸血率和90 d死亡率相較于EZ-ALBI 1級的患者更高（P<0.05）。
表2
不同EZ-ALBI分級患者短期術后并發癥比較 ［例（%） ］
采用非條件logistic回歸模型進行短期術后并發癥影響因素的單因素分析，結果如表3所示，EZ-ALBI 2 級是 PHLF、術后嚴重并發癥、圍手術期輸血、90 d 死亡及住院時間>10 d 的危險因素（OR>1，P<0.05）。將年齡、性別、BCLC 分期、基礎疾病（高血壓、糖尿病）、手術方式與EZ-ALBI分級一并納入針對不同圍手術期事件的多因素分析，可知控制其他因素后，EZ-ALBI 2級確為發生術后PHLF、術后嚴重并發癥、圍手術期輸血、住院時間>10 d 和90 d死亡的危險因素（OR>1，P<0.05）。
表3
短期術后并發癥影響因素的非條件 logistic回歸模型結果（EZ-ALBI 2 級比 1 級）
2.3 長期預后
1 822例患者均獲得可靠獲訪，隨訪時間0.2～60.0個月，中位隨訪時間為40.0個月。1 822例患者的1、3、5年累積總生存率分別為82.6%、63.5%和54.2%，其中ALBI 1級患者分別為85.4%、67.5%、58.9%，ALBI 2級患者分別為73.4%、50.7%、40.2%；EZ-ALBI 1級患者分別為85.5%、67.0%、58.7%，EZ-ALBI 2級患者分別為72.7%、51.1%、39.8%。ALBI 2級患者（χ2=54.096，P<0.001，圖2a）和EZ-ALBI 2級（χ2=50.625，P<0.001，圖2b）患者的OS差于相應評分為1級的患者。
圖2
示不同ALBI（a）與EZ-ALBI（b）分級患者的生存曲線以及不同類型分級的時間依賴的曲線下面積變化趨勢（c）
利用時間依賴的曲線下面積對以上2種評分進行評價，結果見圖2c，這兩種評分的預測能力會隨著時間的推移而下降，但整體而言兩者差別不大。
長期預后影響因素的Cox比例風險回歸模型結果見表4，EZ-ALBI 2級、手術切緣>10 mm、多發腫瘤、腫瘤直徑>5 cm、低分化、衛星病灶、大血管侵犯、MVI、淋巴結轉移和術后嚴重并發癥為影響HCC患者術后OS的危險因素（HR>1，P<0.05）。
表4
OS影響因素的Cox比例風險回歸模型結果
3 討論
肝功能儲備是所有HCC患者在接受任何治療前都不可回避的問題[12-13]，特別是對于即將接受肝切除術的患者來說。由于存在肝硬化的背景，對肝功能儲備的評估應該更仔細和嚴格[14]。EZ-ALBI評分是ALBI評分的簡化和更新版本，創新此評分的目的是為了推廣這個高質量的肝功能評估模型。作為2020年10月提出的一種新模型，其臨床應用還需要多方面的驗證。雖然一些研究人員已經開始對此進行研究，但這些研究都過于宏觀。具體而言，目前研究的納入對象包括了接受不同治療方式的HCC患者。但是，在同一腫瘤分期的患者中，肝功能良好的患者更傾向于接受肝切除術而非其他的非根治性治療，這可能會使這些患者的預后更好，造成偏倚。目前尚不清楚EZ-ALBI評分是否是預測接受同一種治療方式HCC患者預后的敏感指標。本研究旨應用EZ-ALBI評分預測接受根治性手術切除的HCC患者的短期并發癥和長期預后。
從短期并發癥分析結果看，EZ-ALBI 2級患者的住院時間更長、圍手術期輸血率較高，說明這部分患者的基礎情況更差。值得注意的是，EZ-ALBI 2級患者的90 d死亡率比1級患者要高得多（6.8%比1.6%），這提醒肝臟外科醫生對這類患者應該進行更嚴格的術前肝功能評估。肝功能儲備不足是肝臟術后并發癥發生的基礎。Fagenson等[15]的研究指出，ALBI評分是肝切除術后預測PHLF發生和死亡的有效指標，尤其是在肝癌患者中。Zou等[16]的研究也得出了類似結果。此外，ALBI評分不僅可影響HBV感染患者對干擾素和核苷類似物的藥物應答，還能預測慢性丙肝患者的肝纖維化進程[17-18]。考慮到ALBI評分和EZ-ALBI評分良好的對應關系，這些結果也為本研究中 ALBI 分級越高的患者 PHLF 發生率更高、術后嚴重并發癥率更高、住院時間越長提供了可能的解釋。然而在這之前，ALBI評分與EZ-ALBI評分對術后并發癥的影響是否相似尚不清楚。通過本研究的結果可知，EZ-ALBI分級高者短期預后更差，這拓展了EZ-ALBI的應用范圍，豐富了這個模型的內涵。但本研究中EZ-ALBI評分對30 d非計劃再手術的影響無統計學意義，潛在原因可能是術前常規使用吲哚菁綠試驗評估和術中常規使用超聲檢查降低了圍手術期風險[19-20]。
從長期預后的OS曲線看，ALBI和EZ-ALBI評分均具有良好預測預后的價值。實際上，ALBI評分能預測HCC患者的預后已被廣泛接受[21]。與其他肝功能評價模型相比，ALBI評分具有明顯優勢，其避免了一些主觀指標，使得ALBI評分更加準確和穩定[6, 22]。EZ-ALBI評分很好地繼承了這些優勢，從兩者間良好的相關性結果即可看出。與之相對應的是，EZ-ALBI 2級在多因素Cox比例風險回歸模型中被證實是影響OS的重要危險因素，同時手術切緣、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、衛星病灶、大血管侵犯、MVI、淋巴結轉移和嚴重并發癥均為影響OS的預后因素，這與既往研究[23-24]結論基本一致。
本研究還應用了時間依賴的曲線下面積來比較ALBI和EZ-ALBI，提示這些模型的預測能力會隨著時間的推移而下降。
但本研究有一些局限性。首先，是回顧性研究，它可能存在一些選擇偏倚，多中心的數據降低了潛在影響；其次，本研究80%以上的患者有慢性乙肝，同樣的結論是否適用于其他病因主體引起的HCC，如酒精性肝炎及非酒精性脂肪性肝炎，尚不清楚；最后，需進一步評估抗病毒藥物對EZ-ALBI評分的影響，因為我國很多患者在發現HCC時才發現乙肝并開始接受抗病毒治療，而使用抗病毒藥物可改善這類患者術后的肝功能，因而抗病毒藥物對EZ-ALBI評分的影響需進一步研究進行評估。
綜上，EZ-ALBI評分是預測HCC患者肝切除術后短期并發癥和長期生存的敏感指標，從臨床和實踐角度看它是一個預測HCC預后的優良模型。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：代俊龍設計本研究、收集并分析數據且撰寫文章；李川、張宇、謝飛、余鈺、蔣康怡參與設計本研究、提供臨床病理數據及實施手術；文天夫參與設計本研究、對文章進行審閱。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院審批［批文編號：2017年審（292）號］。
志謝 感謝趙雷、李亞和陳于鳳對于數據收集、文章寫作提供的幫助和建設性意見。
