引用本文： 劉浩, 吳長偉, 任笠坤, 李星志, 夏紹萱, 李佳林, 韓民. 對不同減黃術式在低位惡性梗阻性黃疸患者行胰十二指腸切除術的療效分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(7): 919-926. doi: 10.7507/1007-9424.202109074 復制
臨床常見的低位惡性梗阻性黃疸主要由胰頭、Vater壺腹、十二指腸乳頭以及膽總管下段腫瘤生長導致肝外膽管狹窄或閉塞所致[1-2]。胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）是治療低位惡性梗阻性黃疸的有效治療方法[3]。 梗阻性黃疸不僅導致免疫力和消化功能低下、食欲下降及營養不良，還可導致膽管感染，內毒素血癥，肝、腎、凝血功能障礙甚至死亡[4]。因此術前膽道引流（pre-operative biliary drainage，PBD）是改善惡性梗阻性黃疸患者術前一般情況的有效治療方案，臨床上常用的有經皮肝膽管穿刺引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）和經內鏡下逆行膽道引流術（endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD）。但PBD的方案選擇目前仍有較大爭議[5]。因此本研究通過比較PTCD及ERBD治療低位惡性梗阻性黃疸患者的療效差異，分析不同減黃術式對此類患者的治療價值。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
回顧性收集貴州醫科大學附屬醫院肝膽外科2014年1月至2020年6月期間收治的84例術前考慮為低位惡性梗阻性黃疸并經術后病理學檢查證實為胰腺癌、壺腹部癌、十二指腸癌或膽管癌患者的臨床病理資料。根據PBD方式將納入研究患者分為PTCD組（n=58）和ERBD組（n=26）；再根據腫瘤類型分為胰腺癌組（n=30，其中PTCD 24例，ERBD 6例）和非胰腺癌（包括壺腹部癌、十二指腸癌和膽管癌）組（n=54，其中PTCD 34例，ERBD 20例）。記錄患者的年齡、性別、總住院時間、腫瘤類型以及PBD前后的血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總蛋白（total albumin，TA）、白蛋白（albumin，Alb）、肌酐（creatinine，Cre）、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血時間（prothrombin time，PT）、減黃時間、凝血功能、術后并發癥以及隨訪時間和結局。 根據Clavien-Dindo并發癥（Clavien-Dindo complication，CDC）分級標準[6-7]對術后并發癥進行分級及國際胰腺外科研究組的推薦定義診斷術后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF） [8]、胰腺切除術后出血（post-pancreatectomy hemorrhage，PPH） [9] 和胃排空延遲（delayed gastric emptying，DGE）。腫瘤分期根據2018年第8版美國癌癥聯合委員會分期標準[10]進行分期，組織學分化程度根據世界衛生組織分類標準[11]進行分級。本研究通過了貴州醫科大學附屬醫院醫學科學倫理委員會的審批 ［批文編號：2021倫審第（683）號］。
1.2 納入及排除標準
納入標準：① PBD前TBil>150 μmol/L；② 在貴州醫科大學附屬醫院行術前PTCD或ERBD減黃；③ 行根治性PD；④ 術后病理學檢查證實為胰腺、壺腹部、十二指腸或膽總管下段的惡性腫瘤。排除標準： ① PBD前有膽管炎、胰腺炎患者；② 臨床資料不全者。
1.3 隨訪
經患者同意，PD術后每3個月采用電話和門診對患者進行隨訪，基于計算機斷層掃描或磁共振成像對患者的復發進行評估。膽道引流不影響磁共振成像或正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描。結局指標為術后生存時間。隨訪截止日期為2020年12月31日。
1.4 統計學方法
使用SPSS 26.0進行統計學分析，為減少每個比較組基線特征的選擇偏倚，使用SPSS傾向性匹配模塊，在2組間以1∶1最近鄰匹配法在卡鉗值為0.2的條件下進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）。以2組基線資料中7個因素 ［性別、年齡、基礎疾病、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、術前TBil、TA和Alb］ 為觀察因素納入匹配模型，以消除基線資料各因素對研究結果的干擾。分類變量使用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行比較；當變量行Kolmogorov-Smirnov檢驗為正態分布時以均數±標準差（
±s）表示，使用成組或配對t檢驗進行比較分析；當變量不服從正態分布時用中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；總體生存率采用Kaplan-Meier曲線描述。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 PTCD 組和 ERBD組患者的基線資料
根據本研究的納入及排除標準，共納入84例患者，男43例（51.2%），女41例（48.8%）；58例（69.0%）患者行PTCD（包括2例ERBD失敗轉PTCD的患者，1例患者因引流不暢而再次調管），26例（31.0%）行ERBD。PBD前： PTCD組和ERBD組PSM前，在患者性別、合并糖尿病、ASA分級、腫瘤分期、分化程度和術后是否行輔助治療方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），但2組患者在年齡和合并高血壓方面的差異有統計學意義(P<0.05)；PSM后，2組患者的基線資料間的差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
PBD前PTCD組和ERBD組患者PSM前后的基線資料比較
2.2 PTCD組和ERBD組的效果
經PTCD或ERBD減黃后，PBD術后TBil、DBil、γ-GT和ALP均較PBD術前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）；ALT在行PTCD減黃前后變化不明顯（P>0.05），而經ERBD減黃后降低明顯（P<0.05）；AST在行ERBD減黃前后變化不明顯（P>0.05），而經PTCD減黃后降低明顯（P<0.05）。具體見表2。 經PSM后，在PBD相關并發癥方面比較，PTCD組中膽管炎、胰腺炎和出血發生率與ERBD組經Fisher檢驗后比較差異均無統計學意義 ［膽管炎：0.0%（0/23）比 8.7%（2/23），P=0.489；胰腺炎：0.0%（0/23）比 8.7%（2/23），P=0.489；出血：17.4%（4/23）比0.0%（0/23），P=0.109］；減黃時間 ［M（P25，P75）］ERBD組短于PTCD組 ［14（12，18）比19（13，30），Z=–3.499，P=0.015］。 PTCD組和ERBD組患者行PD手術后的近期效果進行分析，結果顯示，ERBD組患者的總住院時間短于PTCD組（P=0.017），其他指標2組間比較差異均無統計學意義（P>0.05），具體見表3。
表2
PSM后PTCD和ERBD兩種PBD術式引流效果比較（n=23）
表3
PSM后PTCD和ERBD兩種PBD術式患者行PD術后近期療效比較（n=23）
2.3 減黃術式對胰腺癌和非胰腺癌患者的療效
在胰腺癌組30例患者中，24例行PTCD，6例行ERBD，ERBD的減黃時間較PTCD短，差異有統計學意義（P=0.006）；在非胰腺癌組54例患者中，34例行PTCD，20例行ERBD， ERBD的住院時間（P=0.003）和減黃時間（P=0.013）均較PTCD短，差異有統計學意義；其他觀察指標在2組患者中采用不同引流術式間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表4。
表4
不同減黃術式在胰腺癌組和非胰腺癌組的療效分析結果
2.4 隨訪結果
84例患者術后62例獲訪，隨訪時間1～6年，中位隨訪時間為15個月， 22例失訪。 截至隨訪日期，PTCD組有42例（72.4%，42/58）死亡，ERBD組有16例（61.5%，16/26）死亡。 PTCD組的中位生存時間為14個月，短于ERBD組的中位生存時間（18個月），其差異有統計學意義（P=0.002），2組的Kaplan-Meier生存曲線見圖1a。 胰腺癌組患者的中位生存時間為12個月，短于非胰腺癌組的中位生存時間（16個月），其差異有統計學意義（P=0.034），2組的Kaplan-Meier生存曲線見圖1b。 在胰腺癌組中，不同減黃術式患者的中位生存時間比較差異無統計學意義（PTCD的14個月比ERBD的13個月，P=0.291）；在非胰腺癌組中，接受ERBD患者的中位生存時間較接受PTCD的長，其差異有統計學意義（20個月比15個月，P=0.008），具體見圖1c和1d。
圖1
示不同減黃術式及不同腫瘤類型患者的Kaplan-Meier生存曲線
a：不同減黃術式的Kaplan-Meier生存曲線；b：胰腺癌與非胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線；c、d：胰腺癌組（c）與非胰腺癌組（d）患者接受不同減黃術式的Kaplan-Meier生存曲線
3 討論
低位惡性梗阻性黃疸患者早期即可出現皮膚、鞏膜黃染等癥狀，80%的患者就診時即有黃疸[12]，大多數患者由于膽總管梗阻、膽汁排泄不暢、膽紅素較高、肝功能明顯異常，需經有效的膽道引流才能創造手術機會[1]。術前減黃方式的選擇目前仍存在較大爭議，術前減黃的引流方式主要有外引流和內引流兩大類，外引流主要為 PTCD，內引流主要為ERBD[13-14]。PTCD能將含有內毒素的膽汁引流出體外，減輕膽管梗阻導致的肝功能損害，具有手術成功率高、經濟有效、操作便捷的優勢[15]；而ERBD符合人體生理狀態，膽汁可直接流入腸道，減少膽汁的丟失、恢復腸肝循環[16] 。
3.1 ERBD和PTCD兩種PBD術式在圍術期的療效分析
在本研究中，為減少ERBD組和 PTCD組之間固有的基線特征偏差，應用了PSM分析，發現ERBD組減黃時間和住院時間均較PTCD組短，差異有統計學意義（P<0.05）。Steen等[17]發現，確診到手術的間隔時間較長者手術切除率低于間隔時間短者，因此，對于可切除的惡性梗阻性黃疸患者一旦診斷明確，需及時行手術治療，盡量縮短診斷后與手術的間隔時間，避免長時間膽道引流延誤腫瘤治療時機。 本研究結果顯示，ERBD相對PTCD而言，可縮短低位惡性梗阻性黃疸患者診斷后與手術的間隔時間。由于不同類型腫瘤預后不同，對其進行亞組分析后發現胰腺癌組接受ERBD的患者減黃時間較短，非胰腺癌組接受ERBD的患者住院時間和減黃時間均較接受PTCD的患者短，差異均有統計學意義（P<0.05）。故對于非胰腺來源的低位惡性梗阻性黃疸患者選擇ERBD可在手術等待時間及住院時間方面有較大獲益。
在PBD相關并發癥方面，本研究發現PTCD組的膽管炎及胰腺炎的發生率雖較 ERBD 組低且出血發生率高于ERBD組，但差異無統計學意義（P>0.05），與Duan等[18]納入11項回顧性研究和3項隨機對照試驗的meta分析結果相似。ERBD組膽管炎發生率高可能與十二指腸乳頭切開后失去防止腸道細菌逆行進入膽道的防御功能以及引流不暢有關。本研究結果還發現，PTCD組有較高的PD術后30 d內死亡率（8.7%比4.3%），但差異無統計學意義。Coelen等[19]一項多中心隨機對照試驗因PTCD組較內鏡組高的死亡率而被終止 ［11（41%）比3（11%），P=0.03］。
由于ERBD和PTCD對膽汁內、外引流的特點可引起腸道微生物的改變。腸道微生物產生的游離膽汁酸和次級膽汁酸是有效的信號分子，可激活法尼醇X受體、鞘氨醇-1-磷酸受體2、G蛋白歐聯膽汁酸受體等膽汁酸受體參與膽管癌的發生和發展，此外膽汁有直接或間接的抗菌作用，進入腸道中的膽汁量減少會使腸道微生物過度生長和移位[20]。Islam等[21]發現，腸道中低濃度的膽汁酸（膽汁主要成分）會促進革蘭陰性菌的生長，而高濃度的膽汁酸則促進革蘭陽性菌的生長。Yamada等[22]認為，腸道微生物對膽汁酸的代謝有著重要作用，而膽汁酸代謝與膽管癌密切相關，腸道微生物的有效管理能促進膽汁酸的去結合化和糞便排泄，調節腸道中的免疫細胞平衡，從而降低腫瘤的發生風險。
3.2 ERBD和PTCD兩種減黃術式的遠期生存分析
以往很少有文獻報道不同減黃術式對行PD手術患者的遠期預后影響情況，大多研究局限于不同減黃術式對圍手術期的影響。 但近年來，逐漸有學者開始重視不同減黃術式對PD手術的遠期生存情況的影響[23-24]。Mori等[25]研究認為，PTCD較ERBD而言，PTCD與術后較差的生存質量及較短的生存期有關。本研究結果與其相似，PTCD組患者的中位生存時間較ERBD患者短，差異有統計學意義（14個月比18個月，P=0.002），提示不同減黃方術式對惡性梗阻性黃疸患者的遠期生存有影響。
對于PTCD組較短的術后中位生存時間，可能與術前發生腫瘤轉移、術后腫瘤復發率高有關。PTCD需要直接穿刺肝實質，會導致膽管附近的門靜脈受損或阻塞，有研究[26-27]認為門靜脈阻塞會促進腫瘤的生長。Kim等[28]報道PTCD一次成功率為58.1%，即40%以上的患者需要反復穿刺，增加了門靜脈阻塞的概率，幾項研究的發現證實了這一觀點： Miura等[29]認為PTCD增加了接受PD的遠端膽管癌患者的肝臟復發率；Mori等[25]研究發現PD術后PTCD組中膽管來源的腹膜癌發生率較內鏡治療組高，并且兩種減黃術式膽汁中癌細胞檢出情況無差異。因此，相對ERBD而言，接受PTCD減黃的患者可能有更高的風險將含癌細胞的膽汁溢出腹腔發生腫瘤轉移、復發，從而導致較短的中位生存時間。
本研究的局限性在于是一項單中心的回顧性研究，樣本量較小，可能存在一定選擇偏差。 本研究采用PSM分析可降低組間的基線資料差異和連續收集病例以減少選擇偏倚，其結果發現中位生存時間、PBD相關并發癥、治療總并發癥等方面與其他大樣本、多中心的研究結果相似。
綜上所述，對于可切除的低位惡性梗阻性黃疸患者，首選ERBD能夠獲得良好的減黃效果，可縮短手術等待時間，有較長術后生存時間。為更好地評估PTCD和ERBD對PD手術近期及遠期效果的影響，還需多中心、大樣本的的隨機對照試驗來驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。
作者貢獻聲明：劉浩負責課題設計，資料分析，撰寫論文；任笠坤、吳長偉、李星志、夏邵萱和李佳林參與核查數據；韓民負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。
倫理聲明：本研究通過了貴州醫科大學附屬醫院醫學科學倫理委員會的審批［批文編號：2021倫審第（683）號］。
臨床常見的低位惡性梗阻性黃疸主要由胰頭、Vater壺腹、十二指腸乳頭以及膽總管下段腫瘤生長導致肝外膽管狹窄或閉塞所致[1-2]。胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）是治療低位惡性梗阻性黃疸的有效治療方法[3]。 梗阻性黃疸不僅導致免疫力和消化功能低下、食欲下降及營養不良，還可導致膽管感染，內毒素血癥，肝、腎、凝血功能障礙甚至死亡[4]。因此術前膽道引流（pre-operative biliary drainage，PBD）是改善惡性梗阻性黃疸患者術前一般情況的有效治療方案，臨床上常用的有經皮肝膽管穿刺引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）和經內鏡下逆行膽道引流術（endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD）。但PBD的方案選擇目前仍有較大爭議[5]。因此本研究通過比較PTCD及ERBD治療低位惡性梗阻性黃疸患者的療效差異，分析不同減黃術式對此類患者的治療價值。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
回顧性收集貴州醫科大學附屬醫院肝膽外科2014年1月至2020年6月期間收治的84例術前考慮為低位惡性梗阻性黃疸并經術后病理學檢查證實為胰腺癌、壺腹部癌、十二指腸癌或膽管癌患者的臨床病理資料。根據PBD方式將納入研究患者分為PTCD組（n=58）和ERBD組（n=26）；再根據腫瘤類型分為胰腺癌組（n=30，其中PTCD 24例，ERBD 6例）和非胰腺癌（包括壺腹部癌、十二指腸癌和膽管癌）組（n=54，其中PTCD 34例，ERBD 20例）。記錄患者的年齡、性別、總住院時間、腫瘤類型以及PBD前后的血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總蛋白（total albumin，TA）、白蛋白（albumin，Alb）、肌酐（creatinine，Cre）、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血時間（prothrombin time，PT）、減黃時間、凝血功能、術后并發癥以及隨訪時間和結局。 根據Clavien-Dindo并發癥（Clavien-Dindo complication，CDC）分級標準[6-7]對術后并發癥進行分級及國際胰腺外科研究組的推薦定義診斷術后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF） [8]、胰腺切除術后出血（post-pancreatectomy hemorrhage，PPH） [9] 和胃排空延遲（delayed gastric emptying，DGE）。腫瘤分期根據2018年第8版美國癌癥聯合委員會分期標準[10]進行分期，組織學分化程度根據世界衛生組織分類標準[11]進行分級。本研究通過了貴州醫科大學附屬醫院醫學科學倫理委員會的審批 ［批文編號：2021倫審第（683）號］。
1.2 納入及排除標準
納入標準：① PBD前TBil>150 μmol/L；② 在貴州醫科大學附屬醫院行術前PTCD或ERBD減黃；③ 行根治性PD；④ 術后病理學檢查證實為胰腺、壺腹部、十二指腸或膽總管下段的惡性腫瘤。排除標準： ① PBD前有膽管炎、胰腺炎患者；② 臨床資料不全者。
1.3 隨訪
經患者同意，PD術后每3個月采用電話和門診對患者進行隨訪，基于計算機斷層掃描或磁共振成像對患者的復發進行評估。膽道引流不影響磁共振成像或正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描。結局指標為術后生存時間。隨訪截止日期為2020年12月31日。
1.4 統計學方法
使用SPSS 26.0進行統計學分析，為減少每個比較組基線特征的選擇偏倚，使用SPSS傾向性匹配模塊，在2組間以1∶1最近鄰匹配法在卡鉗值為0.2的條件下進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）。以2組基線資料中7個因素 ［性別、年齡、基礎疾病、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、術前TBil、TA和Alb］ 為觀察因素納入匹配模型，以消除基線資料各因素對研究結果的干擾。分類變量使用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行比較；當變量行Kolmogorov-Smirnov檢驗為正態分布時以均數±標準差（±s）表示，使用成組或配對t檢驗進行比較分析；當變量不服從正態分布時用中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；總體生存率采用Kaplan-Meier曲線描述。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 PTCD 組和 ERBD組患者的基線資料
根據本研究的納入及排除標準，共納入84例患者，男43例（51.2%），女41例（48.8%）；58例（69.0%）患者行PTCD（包括2例ERBD失敗轉PTCD的患者，1例患者因引流不暢而再次調管），26例（31.0%）行ERBD。PBD前： PTCD組和ERBD組PSM前，在患者性別、合并糖尿病、ASA分級、腫瘤分期、分化程度和術后是否行輔助治療方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），但2組患者在年齡和合并高血壓方面的差異有統計學意義(P<0.05)；PSM后，2組患者的基線資料間的差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
PBD前PTCD組和ERBD組患者PSM前后的基線資料比較
2.2 PTCD組和ERBD組的效果
經PTCD或ERBD減黃后，PBD術后TBil、DBil、γ-GT和ALP均較PBD術前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）；ALT在行PTCD減黃前后變化不明顯（P>0.05），而經ERBD減黃后降低明顯（P<0.05）；AST在行ERBD減黃前后變化不明顯（P>0.05），而經PTCD減黃后降低明顯（P<0.05）。具體見表2。 經PSM后，在PBD相關并發癥方面比較，PTCD組中膽管炎、胰腺炎和出血發生率與ERBD組經Fisher檢驗后比較差異均無統計學意義 ［膽管炎：0.0%（0/23）比 8.7%（2/23），P=0.489；胰腺炎：0.0%（0/23）比 8.7%（2/23），P=0.489；出血：17.4%（4/23）比0.0%（0/23），P=0.109］；減黃時間 ［M（P25，P75）］ERBD組短于PTCD組 ［14（12，18）比19（13，30），Z=–3.499，P=0.015］。 PTCD組和ERBD組患者行PD手術后的近期效果進行分析，結果顯示，ERBD組患者的總住院時間短于PTCD組（P=0.017），其他指標2組間比較差異均無統計學意義（P>0.05），具體見表3。
表2
PSM后PTCD和ERBD兩種PBD術式引流效果比較（n=23）
表3
PSM后PTCD和ERBD兩種PBD術式患者行PD術后近期療效比較（n=23）
2.3 減黃術式對胰腺癌和非胰腺癌患者的療效
在胰腺癌組30例患者中，24例行PTCD，6例行ERBD，ERBD的減黃時間較PTCD短，差異有統計學意義（P=0.006）；在非胰腺癌組54例患者中，34例行PTCD，20例行ERBD， ERBD的住院時間（P=0.003）和減黃時間（P=0.013）均較PTCD短，差異有統計學意義；其他觀察指標在2組患者中采用不同引流術式間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。具體見表4。
表4
不同減黃術式在胰腺癌組和非胰腺癌組的療效分析結果
2.4 隨訪結果
84例患者術后62例獲訪，隨訪時間1～6年，中位隨訪時間為15個月， 22例失訪。 截至隨訪日期，PTCD組有42例（72.4%，42/58）死亡，ERBD組有16例（61.5%，16/26）死亡。 PTCD組的中位生存時間為14個月，短于ERBD組的中位生存時間（18個月），其差異有統計學意義（P=0.002），2組的Kaplan-Meier生存曲線見圖1a。 胰腺癌組患者的中位生存時間為12個月，短于非胰腺癌組的中位生存時間（16個月），其差異有統計學意義（P=0.034），2組的Kaplan-Meier生存曲線見圖1b。 在胰腺癌組中，不同減黃術式患者的中位生存時間比較差異無統計學意義（PTCD的14個月比ERBD的13個月，P=0.291）；在非胰腺癌組中，接受ERBD患者的中位生存時間較接受PTCD的長，其差異有統計學意義（20個月比15個月，P=0.008），具體見圖1c和1d。
圖1
示不同減黃術式及不同腫瘤類型患者的Kaplan-Meier生存曲線
a：不同減黃術式的Kaplan-Meier生存曲線；b：胰腺癌與非胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線；c、d：胰腺癌組（c）與非胰腺癌組（d）患者接受不同減黃術式的Kaplan-Meier生存曲線
3 討論
低位惡性梗阻性黃疸患者早期即可出現皮膚、鞏膜黃染等癥狀，80%的患者就診時即有黃疸[12]，大多數患者由于膽總管梗阻、膽汁排泄不暢、膽紅素較高、肝功能明顯異常，需經有效的膽道引流才能創造手術機會[1]。術前減黃方式的選擇目前仍存在較大爭議，術前減黃的引流方式主要有外引流和內引流兩大類，外引流主要為 PTCD，內引流主要為ERBD[13-14]。PTCD能將含有內毒素的膽汁引流出體外，減輕膽管梗阻導致的肝功能損害，具有手術成功率高、經濟有效、操作便捷的優勢[15]；而ERBD符合人體生理狀態，膽汁可直接流入腸道，減少膽汁的丟失、恢復腸肝循環[16] 。
3.1 ERBD和PTCD兩種PBD術式在圍術期的療效分析
在本研究中，為減少ERBD組和 PTCD組之間固有的基線特征偏差，應用了PSM分析，發現ERBD組減黃時間和住院時間均較PTCD組短，差異有統計學意義（P<0.05）。Steen等[17]發現，確診到手術的間隔時間較長者手術切除率低于間隔時間短者，因此，對于可切除的惡性梗阻性黃疸患者一旦診斷明確，需及時行手術治療，盡量縮短診斷后與手術的間隔時間，避免長時間膽道引流延誤腫瘤治療時機。 本研究結果顯示，ERBD相對PTCD而言，可縮短低位惡性梗阻性黃疸患者診斷后與手術的間隔時間。由于不同類型腫瘤預后不同，對其進行亞組分析后發現胰腺癌組接受ERBD的患者減黃時間較短，非胰腺癌組接受ERBD的患者住院時間和減黃時間均較接受PTCD的患者短，差異均有統計學意義（P<0.05）。故對于非胰腺來源的低位惡性梗阻性黃疸患者選擇ERBD可在手術等待時間及住院時間方面有較大獲益。
在PBD相關并發癥方面，本研究發現PTCD組的膽管炎及胰腺炎的發生率雖較 ERBD 組低且出血發生率高于ERBD組，但差異無統計學意義（P>0.05），與Duan等[18]納入11項回顧性研究和3項隨機對照試驗的meta分析結果相似。ERBD組膽管炎發生率高可能與十二指腸乳頭切開后失去防止腸道細菌逆行進入膽道的防御功能以及引流不暢有關。本研究結果還發現，PTCD組有較高的PD術后30 d內死亡率（8.7%比4.3%），但差異無統計學意義。Coelen等[19]一項多中心隨機對照試驗因PTCD組較內鏡組高的死亡率而被終止 ［11（41%）比3（11%），P=0.03］。
由于ERBD和PTCD對膽汁內、外引流的特點可引起腸道微生物的改變。腸道微生物產生的游離膽汁酸和次級膽汁酸是有效的信號分子，可激活法尼醇X受體、鞘氨醇-1-磷酸受體2、G蛋白歐聯膽汁酸受體等膽汁酸受體參與膽管癌的發生和發展，此外膽汁有直接或間接的抗菌作用，進入腸道中的膽汁量減少會使腸道微生物過度生長和移位[20]。Islam等[21]發現，腸道中低濃度的膽汁酸（膽汁主要成分）會促進革蘭陰性菌的生長，而高濃度的膽汁酸則促進革蘭陽性菌的生長。Yamada等[22]認為，腸道微生物對膽汁酸的代謝有著重要作用，而膽汁酸代謝與膽管癌密切相關，腸道微生物的有效管理能促進膽汁酸的去結合化和糞便排泄，調節腸道中的免疫細胞平衡，從而降低腫瘤的發生風險。
3.2 ERBD和PTCD兩種減黃術式的遠期生存分析
以往很少有文獻報道不同減黃術式對行PD手術患者的遠期預后影響情況，大多研究局限于不同減黃術式對圍手術期的影響。 但近年來，逐漸有學者開始重視不同減黃術式對PD手術的遠期生存情況的影響[23-24]。Mori等[25]研究認為，PTCD較ERBD而言，PTCD與術后較差的生存質量及較短的生存期有關。本研究結果與其相似，PTCD組患者的中位生存時間較ERBD患者短，差異有統計學意義（14個月比18個月，P=0.002），提示不同減黃方術式對惡性梗阻性黃疸患者的遠期生存有影響。
對于PTCD組較短的術后中位生存時間，可能與術前發生腫瘤轉移、術后腫瘤復發率高有關。PTCD需要直接穿刺肝實質，會導致膽管附近的門靜脈受損或阻塞，有研究[26-27]認為門靜脈阻塞會促進腫瘤的生長。Kim等[28]報道PTCD一次成功率為58.1%，即40%以上的患者需要反復穿刺，增加了門靜脈阻塞的概率，幾項研究的發現證實了這一觀點： Miura等[29]認為PTCD增加了接受PD的遠端膽管癌患者的肝臟復發率；Mori等[25]研究發現PD術后PTCD組中膽管來源的腹膜癌發生率較內鏡治療組高，并且兩種減黃術式膽汁中癌細胞檢出情況無差異。因此，相對ERBD而言，接受PTCD減黃的患者可能有更高的風險將含癌細胞的膽汁溢出腹腔發生腫瘤轉移、復發，從而導致較短的中位生存時間。
本研究的局限性在于是一項單中心的回顧性研究，樣本量較小，可能存在一定選擇偏差。 本研究采用PSM分析可降低組間的基線資料差異和連續收集病例以減少選擇偏倚，其結果發現中位生存時間、PBD相關并發癥、治療總并發癥等方面與其他大樣本、多中心的研究結果相似。
綜上所述，對于可切除的低位惡性梗阻性黃疸患者，首選ERBD能夠獲得良好的減黃效果，可縮短手術等待時間，有較長術后生存時間。為更好地評估PTCD和ERBD對PD手術近期及遠期效果的影響，還需多中心、大樣本的的隨機對照試驗來驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。
作者貢獻聲明：劉浩負責課題設計，資料分析，撰寫論文；任笠坤、吳長偉、李星志、夏邵萱和李佳林參與核查數據；韓民負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。
倫理聲明：本研究通過了貴州醫科大學附屬醫院醫學科學倫理委員會的審批［批文編號：2021倫審第（683）號］。
