引用本文： 冉銳, 李洋, 劉光藝, 劉銳, 潘文靖. 局部進展期直腸癌治療新模式：全程新輔助治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(5): 688-693. doi: 10.7507/1007-9424.202109029 復制
“2020全球癌癥報告”顯示，結直腸癌位于全球惡性腫瘤發病率的第3位及死亡率的第2位[1]。中國直腸癌的發病率高，且多數患者初診時即為進展期，治療效果差[2]。傳統局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的新輔助治療模式，即術前同步放化療（chemoradiotherapy，CRT）或術前短程放射治療（short course preoperative radiotherapy，SCRT）+全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）+術后輔助化療（adjuvant chemotherapy，ACT）[3]，這種方案使得局部復發率明顯降低，但遠處轉移率未得到有效控制，仍高達35%，是導致該類患者死亡的最主要原因[4]。部分學者認為，傳統新輔助治療模式中患者接受全身治療的等待時間較長，期間易并發腫瘤細胞的全身轉移，預后較差，由此提出了提高術前化學治療（后文簡稱化療）強度的觀點，以達到早期控制全身微轉移灶、減少遠處轉移、改善患者預后的目的[5]。為進一步優化LARC新輔助治療模式，研究者提出了全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）的概念[6]。TNT即在術前同步 CRT 的基礎上，將部分或全部的術后化療前移到TME術前[7]，期望通過增加化療強度、延長手術等待時間，使得腫瘤退縮更為顯著，部分患者得以由器官毀損性TME手術變為括約肌保留性TME手術、由TME手術變為經肛門局部切除術，甚至達到臨床完全緩解（clinical complete remission，cCR）、采取“等待-觀察”（watch and wait，W&W）策略[8]。早期關于TNT模式的相關研究（EXPERT[9]、EXPERT-C[10]研究）結果表明，TNT模式改善了病理完全緩解（pathologic complete remission，pCR）率，但并未帶來長期生存獲益，且樣本量較小，可信度較低。大部分研究的結果為陰性，如西班牙的GCR3研究[11]，其結果顯示TNT模式并未改善pCR率以及長期生存。近年來開展的大型前瞻性臨床研究公布的結果令人可喜[12-14]，使得TNT模式的臨床推廣取得了重大突破，為LARC治療指南的制定提供了可靠的循證依據，2021年美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）直腸癌指南已將TNT模式列為高危LARC患者首推的新輔助治療模式[15]。筆者現就TNT相關臨床研究進展及TNT模式目前的困惑、爭議等進行綜述。
1 TNT概述
1.1 TNT概念
TNT即將部分或全部的術后ACT提到TME術前，變為新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NeoCT）模式，將TME手術變為LARC治療的最后一個環節[16]。根據全身化療與放化療的順序不同，NeoCT可分為誘導化療（induction neoadjuvant chemotherapy，INCT）和鞏固化療（consolidation neoadjuvant chemotherapy，CNCT）。目前TNT可分為3種不同的治療模式：INCT-CRT/SCRT-TME、CRT/SCRT-CNCT-TME和INCT-CRT/SCRT-CNCT-TME。但不論何種模式，其核心宗旨在于：提高術前化療強度，更早地控制全身微轉移灶，增加腫瘤退縮程度，提高化療依從性，減少局部復發，改善患者的長期生存[17]。
1.2 TNT治療模式的演變
近10年來LARC新輔助治療模式的演變主要表現為CRT與TME間的間歇期不斷延長，目前NCCN指南推薦間歇期為5～12周，歐洲臨床腫瘤學會（the European Society for Medical Oncology，ESMO）指南為6～8周[3, 18]。為達到早期控制全身病灶、預防腫瘤進展的目的，研究者提出了“間歇期化療”概念，即TNT理念的雛形。其中最具代表性的研究為2015年發表的Timing研究[19]，該研究將259例LARC患者分為4組，組1在放化療后6～8周行TME，組2～4患者在間歇期分別接受了2、4、6周期的mFOLFOX6化療（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+四氫葉酸），術后繼續完成共8個周期的圍手術期化療。該研究探討了延長間歇期及增加間歇期化療次數對pCR率、化療毒性事件及疾病進展的影響。4組患者的pCR率分別為18%、25%、30%和38%（P=0.003 6），與組1患者相比，組 2～4患者的急性化療毒性發生率增加，但手術并發癥發生率沒有差異；組1與組4相比較，延長手術間隔時間并沒有增加疾病進展的風險；長期隨訪結果[20]表明TNT模式延長了無病生存期（disease-free survival，DFS），改善了局部復發，提示TNT模式可能為LARC患者帶來生存獲益；但多因素分析結果顯示非隨機分組可能是造成研究偏倚的可能因素，需進一步的隨機對照試驗來驗證。
對于術前檢查提示淋巴結陽性、瘤體巨大、環周切緣陽性的高危患者，如若采取CNCT模式，則患者接受全身系統治療的間隔時間長，發生疾病進展的風險較高，預后較差，因而引出了INCT的概念，其在腫瘤治療早期給予全身化療，有助于更早地干預全身微轉移灶、減少淋巴轉移，似乎是更合理的方案。2018年紐約紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心（MSKCC）[21]回顧性分析了628例 LARC 患者接受INCT-CRT/SCRT-TME 對比 CRT-TME-ACT模式的治療結果，結果顯示TNT組的完全緩解（CR）率（pCR率+cCR率）為35.7%，傳統CRT組為 21.8%，結果有顯著差異；2組患者中達到cCR從而未行手術治療得以保肛的比例差距更為顯著（TNT組21.8%比傳統CRT組5.9%），同時TNT組患者全身化療的依從性高于傳統CRT組；進一步分析顯示，TNT組中cT4與淋巴結陽性的比例較高，局部分期更晚，但2組間的DFS與遠處轉移率比較差異無統計學意義，提示TNT（INCT-CRT/SCRT-TME）模式可能會為高危患者帶來獲益。
2種TNT模式孰優孰劣？目前尚無定論。2019年發表的CAO/ARO/AIO-12研究[22]則首次比較了INCT與CNCT 2種TNT模式的療效差異，結果顯示誘導組與鞏固組的pCR率分別為19%和27%，且鞏固組在意向治療人群中實現了將pCR率提高到25%（P<0.001）的試驗假設；從pCR率來看，鞏固化療模式是更合理的選擇，但鞏固組的化療依從性更差，長期隨訪將評估鞏固組改善的pCR率是否能轉化為更好的腫瘤預后。
2020年1篇納入28項研究共2 688例患者的meta分析[23]結果顯示，相較于傳統CRT治療，TNT明顯提高了pCR率，長期隨訪結果表明TNT組患者的DFS和總生存率（overall survival，OS）都有所改善，術后局部區域轉移率和遠處轉移率較低，改善了長期生存。綜上所述，TNT模式具有以下優勢：① TNT能提高pCR率；② TNT模式使得cCR患者增多并接受W&W策略，從而提高了保肛率；③ TNT可迅速將腫瘤降級降期，控制疾病進展，提升患者的治療信心，改善依從性，確保全身治療的劑量以及強度；④ 目前相關研究顯示，TNT能為部分LARC患者帶來長期生存獲益。
2 TNT最新臨床研究進展
2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會公布了3項大型臨床研究的最新結果，為TNT模式應用于LARC的臨床推廣提供了重要依據，改變了LARC新輔助治療的現狀。
RAPIDO研究[12]旨在探討高危LARC患者短程放射治療（后文簡稱放療）后早期引入全身化療的療效。入組標準包括MRI上有高危特征的患者（有以下1項或多項）：cT4a/b期、N2期、壁外血管侵犯、直腸系膜受累和側方淋巴結腫大。該研究顯示，2組患者的手術并發癥發生率相似，R0切除率均為90%，但TNT組的pCR率高于CRT組，分別為28%和14%（P<0.001）。2020年研究者公布了3年隨訪結果[24]：TNT組的3年疾病相關治療失敗率為23.7%，CRT組為30.4%；TNT組的遠處轉移率為20%，CRT組為26.8%；2組患者的3年OS相似。該研究結果表明在高危LARC患者中，先進行短程放化療再進行NeoCT及手術，可降低疾病相關治療失敗率，降低遠處轉移率，改善患者的預后。
PRODIGE 23研究[13]納入了461例cT3期高復發風險及cT4期的LARC患者，TNT組起始予以6周期mFOLFIRINOX（伊立替康+奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）的INCT，然后予以常規CRT及TME手術，術后予以6周期mFOLFOX或4周期CAPOX（奧沙利鉑+卡培他濱）化療；CRT組予以標準CRT及TME治療，術后予以12周期mFOLFOX或8周期CAPOX化療。超過98%的患者按計劃完成了新輔助治療，術前評估顯示TNT組的轉移進展率低于CRT組（1%比4.7%，P<0.03）；術后2組患者pCR率的差異有統計學意義（TNT組27.8%比CRT組12.1%）。該研究患者的中位隨訪時間為46.5個月，隨訪結果顯示TNT組的3年DFS為75.7% ［95%CI（69.4%，80.8%）］，CRT組為68.5% ［95%CI（61.9%，74.2%）］，且TNT組較CRT組轉移復發的風險降低了36%（HR=0.64，P=0.017）。目前該研究的5年隨訪結果暫未公布，從現有研究數據看，TNT可能為LARC患者帶來長期生存獲益。
OPRA研究[14]則探討了TNT治療達到pCR后選擇W&W方案，與傳統CRT模式相比較是否具有更好的療效。TNT組將患者隨機分配為誘導組及鞏固組，前者接受4個月的全身化療（mFOLFOX或CAPOX），然后接受CRT治療；后者CRT治療結束后予以4個月的全身化療（FOLFOX或CAPOX）。于TNT完成后的8～12周時，對TNT組患者進行療效評價，達到cCR的患者被分配到W&W方案，并予以密切隨訪；其余患者繼續接受TME治療。歷史對照組為既往接受傳統CRT模式的LARC患者。研究的主要終點為3年DFS。最新公布的數據顯示，誘導組和鞏固組分別有148例和158例患者達到了研究終點，結果表明2組TNT患者的DFS率均高于歷史對照；誘導組和鞏固組的無轉移生存比分別為0.82和0.84，差異無統計學意義（P=0.83）；與誘導組相比，鞏固組選擇W&W的比例更高，鞏固組HR值為0.59，誘導組HR值為0.43，2組間的差異有統計學意義（P=0.007）。該研究表明LARC患者若通過CRT-CNCT模式達到了cCR，器官保存可能是TME的替代方案。對于器官保存意愿強烈的患者，CRT-CNCT可能是更合適的TNT模式。
綜上所述，以上3項隨機臨床試驗為直腸癌的治療提供了不同的方法，其共同的主題是早期引入系統治療，由此驗證了TNT模式的可行性及有效性，為直腸癌新輔助治療指南的制定提供了良好的循證依據。
3 TNT模式目前的爭議與困惑
3.1 去新輔助放療單純化療
新輔助放療雖增加了腫瘤退縮程度，但并未改善患者的OS，且導致盆腔組織水腫、腸壁纖維化，增加術中組織分離難度及吻合口漏風險[25]。部分學者認為術前放療是吻合口漏發生的獨立危險因素[26-27]，且會增加術后“前切除綜合征”發生率，嚴重影響患者的生活質量[28]。由此相關研究擬用單純NeoCT取代CRT模式，以期達到與CRT相似的腫瘤局部緩解，又能避免放療相關不良反應。Cienfuegos等[29]的研究結果表明，單純應用NeoCT可以獲得較好的pCR率及治療依從性，是一種很有前途的方案。FOWARC研究[30]將患者隨機分為3組：mFOLFOX6聯合放療組、氟尿嘧啶聯合放療組和單純mFOLFOX6組，結果顯示單獨使用mFOLFOX6組的pCR率低于其余2種放化療方案，獲得了與氟尿嘧啶聯合放療相似的降期率。3組患者的DFS、OS及局部復發率比較差異無統計學意義（均P>0.05），mFOLFOX6聯合或不聯合放療并未給LARC患者帶來生存獲益。
由此可見，將患者根據ESMO指南推薦的分組標準進行精確分期及風險分層，同時結合患者自身對器官功能的訴求，給予個體化精準治療，避免過度治療帶來的毒性及對功能的損害，將可能是后續研究的熱點問題[31]。
3.2 去術后輔助化療
新輔助治療后達到pCR的患者術后是否需要接受輔助化療，目前尚未達成專家共識。部分學者認為治療后病理完全緩解（yield-pathological complete response，ypCR）患者的預后好，遠期生存率高[32]，去輔助化療能夠避免化療不良反應，且能提高患者的生活質量[33]；其他學者則認為輔助化療的決定應該基于治療前的分期，而不是手術病理，且該類患者對新輔助治療有高反應性，能從輔助化療中獲益[34]。
一項隊列研究[35]納入了5 606例ypCR患者，其中1 401例（25%）ypCR患者接受了輔助化療，4 205例（75%）沒有接受輔助化療。研究結果顯示化療組患者在特定時間的死亡風險較低 ［HR=0.47，95%CI（0.679，0.961），P=0.016］。與之相對的，復旦大學上海腫瘤中心（FUSCC）[36]對171例ypCR患者進行了長達10年的隨訪，結果顯示化療組患者的生存期無明顯改善（P=0.676），化療組和非化療組的5年DFS率分別為87.5%和88.8%，差異無統計學意義（P=0.854），提示ypCR患者不能從輔助化療中獲益。Polanco等[37]的研究結果顯示，化療組的1、3、5年OS率分別為99.7%、97.1%、94.7%，去化療組分別為99.2%、93.6%、88.4%（P=0.005），化療組有微弱的生存優勢；進一步研究表明，從化療獲益的患者主要為cT3/T4期合并淋巴結陽性的患者 ［HR=0.47，95%CI（0.25，0.91）］，提示術前分期較晚的患者應當選擇輔助化療。
新輔助治療模式的強度高、療效顯著，在強調個體化精準治療的背景下，甄別出適合去輔助化療的患者是進一步探討的重點。
3.3 去手術治療策略
對于達到cCR且有器官保留意愿的患者，W&W策略是合適的治療選擇。2018 年公布的國際等待-觀察數據庫（International Watch & Wait Database，IWWD）[38]的最新研究結果顯示，共有880例cCR患者接受了W&W策略，中位隨訪時間為3.3年，2年局部再生率為25.2%，88%的局部進展發生在前2年，97%的局部復發位于腸壁，其中71例（8%）診斷為遠處轉移；全組患者的5年OS及DFS分別為88%和94%。該研究證實了W&W策略的可行性，為W&W策略的應用提供了可靠的循證醫學證據。2020年ASCO結直腸外科年會上發表的1篇系統評價[39]顯示，直腸癌TNT后選擇W&W的患者中，只有1%的患者有發生局部復發不可切除的風險，提示局部復發的腫瘤可及時實施挽救性手術，遠處轉移的風險較低。但MSKCC的一項研究[40]對比了113例cCR并接受W&W策略的LARC患者與136例接受TME后ypCR患者的遠期結局，結果W&W組有22例局部復發，均行挽救性手術，pCR組未見復發病例；W&W組的OS為73%，pCR組為94%；W&W組的5年DFS為 75%，pCR 組為92%；W&W組的5年疾病特異性生存率為90%，pCR組為98%；在W&W組中，局部復發的患者與沒有局部復發的患者相比，遠處轉移率更高（36%比1%，P<0.001）；較pCR組，W&W組的預后較差。這引發了業內關于W&W策略的爭議與擔憂。
上述研究證明了W&W策略具有較好的可行性，但均為回顧性研究，缺少前瞻性對照研究結果。目前W&W策略面臨的主要問題有：① 基于基線腫瘤負荷和初始分期，如何篩選合適的患者進入W&W至關重要[41]；② W&W患者是否需要術后輔助化療仍缺少專家共識；③ 目前cCR的評判標準較為主觀，通過cCR預測pCR的準確率較低[42]，尋找并建立客觀的cCR評判體系必不可少；④ 如何保障患者對密切隨訪的依從性，對于監測早期復發、及時行挽救性手術治療意義重大。期待未來相關研究進展能為達到cCR的LARC患者的臨床決策提供良好的循證醫學證據[43]。
4 小結與展望
綜上所述，TNT模式從器官保存率、3年OS及3年DFS、pCR率方面來說都相對于傳統的方法有優勢，對于手術可能帶來器官功能損毀的低位直腸癌患者，是一個良好的治療選擇。對于去新輔助放療、去術后輔助化療以及去根治術治療，均應在有豐富治療經驗的腫瘤中心和多學科MDT團隊的指導下進行，根據腫瘤學特征以及患者對于器官功能保留的訴求，制定個體化精準治療方案，以改善LARC患者的遠期療效及生存質量。TNT治療模式中，關于敏感患者的篩選、不同化療強度及放療模式的選擇、手術是否介入等問題，還需要更多的前瞻性大型隨機對照研究來驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：冉銳參與選題與設計，并撰寫和修改論文；潘文靖查找并篩選參考文獻；李洋、劉光藝、劉銳指導選題與設計并修改論文。
“2020全球癌癥報告”顯示，結直腸癌位于全球惡性腫瘤發病率的第3位及死亡率的第2位[1]。中國直腸癌的發病率高，且多數患者初診時即為進展期，治療效果差[2]。傳統局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的新輔助治療模式，即術前同步放化療（chemoradiotherapy，CRT）或術前短程放射治療（short course preoperative radiotherapy，SCRT）+全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）+術后輔助化療（adjuvant chemotherapy，ACT）[3]，這種方案使得局部復發率明顯降低，但遠處轉移率未得到有效控制，仍高達35%，是導致該類患者死亡的最主要原因[4]。部分學者認為，傳統新輔助治療模式中患者接受全身治療的等待時間較長，期間易并發腫瘤細胞的全身轉移，預后較差，由此提出了提高術前化學治療（后文簡稱化療）強度的觀點，以達到早期控制全身微轉移灶、減少遠處轉移、改善患者預后的目的[5]。為進一步優化LARC新輔助治療模式，研究者提出了全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）的概念[6]。TNT即在術前同步 CRT 的基礎上，將部分或全部的術后化療前移到TME術前[7]，期望通過增加化療強度、延長手術等待時間，使得腫瘤退縮更為顯著，部分患者得以由器官毀損性TME手術變為括約肌保留性TME手術、由TME手術變為經肛門局部切除術，甚至達到臨床完全緩解（clinical complete remission，cCR）、采取“等待-觀察”（watch and wait，W&W）策略[8]。早期關于TNT模式的相關研究（EXPERT[9]、EXPERT-C[10]研究）結果表明，TNT模式改善了病理完全緩解（pathologic complete remission，pCR）率，但并未帶來長期生存獲益，且樣本量較小，可信度較低。大部分研究的結果為陰性，如西班牙的GCR3研究[11]，其結果顯示TNT模式并未改善pCR率以及長期生存。近年來開展的大型前瞻性臨床研究公布的結果令人可喜[12-14]，使得TNT模式的臨床推廣取得了重大突破，為LARC治療指南的制定提供了可靠的循證依據，2021年美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）直腸癌指南已將TNT模式列為高危LARC患者首推的新輔助治療模式[15]。筆者現就TNT相關臨床研究進展及TNT模式目前的困惑、爭議等進行綜述。
1 TNT概述
1.1 TNT概念
TNT即將部分或全部的術后ACT提到TME術前，變為新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NeoCT）模式，將TME手術變為LARC治療的最后一個環節[16]。根據全身化療與放化療的順序不同，NeoCT可分為誘導化療（induction neoadjuvant chemotherapy，INCT）和鞏固化療（consolidation neoadjuvant chemotherapy，CNCT）。目前TNT可分為3種不同的治療模式：INCT-CRT/SCRT-TME、CRT/SCRT-CNCT-TME和INCT-CRT/SCRT-CNCT-TME。但不論何種模式，其核心宗旨在于：提高術前化療強度，更早地控制全身微轉移灶，增加腫瘤退縮程度，提高化療依從性，減少局部復發，改善患者的長期生存[17]。
1.2 TNT治療模式的演變
近10年來LARC新輔助治療模式的演變主要表現為CRT與TME間的間歇期不斷延長，目前NCCN指南推薦間歇期為5～12周，歐洲臨床腫瘤學會（the European Society for Medical Oncology，ESMO）指南為6～8周[3, 18]。為達到早期控制全身病灶、預防腫瘤進展的目的，研究者提出了“間歇期化療”概念，即TNT理念的雛形。其中最具代表性的研究為2015年發表的Timing研究[19]，該研究將259例LARC患者分為4組，組1在放化療后6～8周行TME，組2～4患者在間歇期分別接受了2、4、6周期的mFOLFOX6化療（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+四氫葉酸），術后繼續完成共8個周期的圍手術期化療。該研究探討了延長間歇期及增加間歇期化療次數對pCR率、化療毒性事件及疾病進展的影響。4組患者的pCR率分別為18%、25%、30%和38%（P=0.003 6），與組1患者相比，組 2～4患者的急性化療毒性發生率增加，但手術并發癥發生率沒有差異；組1與組4相比較，延長手術間隔時間并沒有增加疾病進展的風險；長期隨訪結果[20]表明TNT模式延長了無病生存期（disease-free survival，DFS），改善了局部復發，提示TNT模式可能為LARC患者帶來生存獲益；但多因素分析結果顯示非隨機分組可能是造成研究偏倚的可能因素，需進一步的隨機對照試驗來驗證。
對于術前檢查提示淋巴結陽性、瘤體巨大、環周切緣陽性的高危患者，如若采取CNCT模式，則患者接受全身系統治療的間隔時間長，發生疾病進展的風險較高，預后較差，因而引出了INCT的概念，其在腫瘤治療早期給予全身化療，有助于更早地干預全身微轉移灶、減少淋巴轉移，似乎是更合理的方案。2018年紐約紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心（MSKCC）[21]回顧性分析了628例 LARC 患者接受INCT-CRT/SCRT-TME 對比 CRT-TME-ACT模式的治療結果，結果顯示TNT組的完全緩解（CR）率（pCR率+cCR率）為35.7%，傳統CRT組為 21.8%，結果有顯著差異；2組患者中達到cCR從而未行手術治療得以保肛的比例差距更為顯著（TNT組21.8%比傳統CRT組5.9%），同時TNT組患者全身化療的依從性高于傳統CRT組；進一步分析顯示，TNT組中cT4與淋巴結陽性的比例較高，局部分期更晚，但2組間的DFS與遠處轉移率比較差異無統計學意義，提示TNT（INCT-CRT/SCRT-TME）模式可能會為高危患者帶來獲益。
2種TNT模式孰優孰劣？目前尚無定論。2019年發表的CAO/ARO/AIO-12研究[22]則首次比較了INCT與CNCT 2種TNT模式的療效差異，結果顯示誘導組與鞏固組的pCR率分別為19%和27%，且鞏固組在意向治療人群中實現了將pCR率提高到25%（P<0.001）的試驗假設；從pCR率來看，鞏固化療模式是更合理的選擇，但鞏固組的化療依從性更差，長期隨訪將評估鞏固組改善的pCR率是否能轉化為更好的腫瘤預后。
2020年1篇納入28項研究共2 688例患者的meta分析[23]結果顯示，相較于傳統CRT治療，TNT明顯提高了pCR率，長期隨訪結果表明TNT組患者的DFS和總生存率（overall survival，OS）都有所改善，術后局部區域轉移率和遠處轉移率較低，改善了長期生存。綜上所述，TNT模式具有以下優勢：① TNT能提高pCR率；② TNT模式使得cCR患者增多并接受W&W策略，從而提高了保肛率；③ TNT可迅速將腫瘤降級降期，控制疾病進展，提升患者的治療信心，改善依從性，確保全身治療的劑量以及強度；④ 目前相關研究顯示，TNT能為部分LARC患者帶來長期生存獲益。
2 TNT最新臨床研究進展
2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會公布了3項大型臨床研究的最新結果，為TNT模式應用于LARC的臨床推廣提供了重要依據，改變了LARC新輔助治療的現狀。
RAPIDO研究[12]旨在探討高危LARC患者短程放射治療（后文簡稱放療）后早期引入全身化療的療效。入組標準包括MRI上有高危特征的患者（有以下1項或多項）：cT4a/b期、N2期、壁外血管侵犯、直腸系膜受累和側方淋巴結腫大。該研究顯示，2組患者的手術并發癥發生率相似，R0切除率均為90%，但TNT組的pCR率高于CRT組，分別為28%和14%（P<0.001）。2020年研究者公布了3年隨訪結果[24]：TNT組的3年疾病相關治療失敗率為23.7%，CRT組為30.4%；TNT組的遠處轉移率為20%，CRT組為26.8%；2組患者的3年OS相似。該研究結果表明在高危LARC患者中，先進行短程放化療再進行NeoCT及手術，可降低疾病相關治療失敗率，降低遠處轉移率，改善患者的預后。
PRODIGE 23研究[13]納入了461例cT3期高復發風險及cT4期的LARC患者，TNT組起始予以6周期mFOLFIRINOX（伊立替康+奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）的INCT，然后予以常規CRT及TME手術，術后予以6周期mFOLFOX或4周期CAPOX（奧沙利鉑+卡培他濱）化療；CRT組予以標準CRT及TME治療，術后予以12周期mFOLFOX或8周期CAPOX化療。超過98%的患者按計劃完成了新輔助治療，術前評估顯示TNT組的轉移進展率低于CRT組（1%比4.7%，P<0.03）；術后2組患者pCR率的差異有統計學意義（TNT組27.8%比CRT組12.1%）。該研究患者的中位隨訪時間為46.5個月，隨訪結果顯示TNT組的3年DFS為75.7% ［95%CI（69.4%，80.8%）］，CRT組為68.5% ［95%CI（61.9%，74.2%）］，且TNT組較CRT組轉移復發的風險降低了36%（HR=0.64，P=0.017）。目前該研究的5年隨訪結果暫未公布，從現有研究數據看，TNT可能為LARC患者帶來長期生存獲益。
OPRA研究[14]則探討了TNT治療達到pCR后選擇W&W方案，與傳統CRT模式相比較是否具有更好的療效。TNT組將患者隨機分配為誘導組及鞏固組，前者接受4個月的全身化療（mFOLFOX或CAPOX），然后接受CRT治療；后者CRT治療結束后予以4個月的全身化療（FOLFOX或CAPOX）。于TNT完成后的8～12周時，對TNT組患者進行療效評價，達到cCR的患者被分配到W&W方案，并予以密切隨訪；其余患者繼續接受TME治療。歷史對照組為既往接受傳統CRT模式的LARC患者。研究的主要終點為3年DFS。最新公布的數據顯示，誘導組和鞏固組分別有148例和158例患者達到了研究終點，結果表明2組TNT患者的DFS率均高于歷史對照；誘導組和鞏固組的無轉移生存比分別為0.82和0.84，差異無統計學意義（P=0.83）；與誘導組相比，鞏固組選擇W&W的比例更高，鞏固組HR值為0.59，誘導組HR值為0.43，2組間的差異有統計學意義（P=0.007）。該研究表明LARC患者若通過CRT-CNCT模式達到了cCR，器官保存可能是TME的替代方案。對于器官保存意愿強烈的患者，CRT-CNCT可能是更合適的TNT模式。
綜上所述，以上3項隨機臨床試驗為直腸癌的治療提供了不同的方法，其共同的主題是早期引入系統治療，由此驗證了TNT模式的可行性及有效性，為直腸癌新輔助治療指南的制定提供了良好的循證依據。
3 TNT模式目前的爭議與困惑
3.1 去新輔助放療單純化療
新輔助放療雖增加了腫瘤退縮程度，但并未改善患者的OS，且導致盆腔組織水腫、腸壁纖維化，增加術中組織分離難度及吻合口漏風險[25]。部分學者認為術前放療是吻合口漏發生的獨立危險因素[26-27]，且會增加術后“前切除綜合征”發生率，嚴重影響患者的生活質量[28]。由此相關研究擬用單純NeoCT取代CRT模式，以期達到與CRT相似的腫瘤局部緩解，又能避免放療相關不良反應。Cienfuegos等[29]的研究結果表明，單純應用NeoCT可以獲得較好的pCR率及治療依從性，是一種很有前途的方案。FOWARC研究[30]將患者隨機分為3組：mFOLFOX6聯合放療組、氟尿嘧啶聯合放療組和單純mFOLFOX6組，結果顯示單獨使用mFOLFOX6組的pCR率低于其余2種放化療方案，獲得了與氟尿嘧啶聯合放療相似的降期率。3組患者的DFS、OS及局部復發率比較差異無統計學意義（均P>0.05），mFOLFOX6聯合或不聯合放療并未給LARC患者帶來生存獲益。
由此可見，將患者根據ESMO指南推薦的分組標準進行精確分期及風險分層，同時結合患者自身對器官功能的訴求，給予個體化精準治療，避免過度治療帶來的毒性及對功能的損害，將可能是后續研究的熱點問題[31]。
3.2 去術后輔助化療
新輔助治療后達到pCR的患者術后是否需要接受輔助化療，目前尚未達成專家共識。部分學者認為治療后病理完全緩解（yield-pathological complete response，ypCR）患者的預后好，遠期生存率高[32]，去輔助化療能夠避免化療不良反應，且能提高患者的生活質量[33]；其他學者則認為輔助化療的決定應該基于治療前的分期，而不是手術病理，且該類患者對新輔助治療有高反應性，能從輔助化療中獲益[34]。
一項隊列研究[35]納入了5 606例ypCR患者，其中1 401例（25%）ypCR患者接受了輔助化療，4 205例（75%）沒有接受輔助化療。研究結果顯示化療組患者在特定時間的死亡風險較低 ［HR=0.47，95%CI（0.679，0.961），P=0.016］。與之相對的，復旦大學上海腫瘤中心（FUSCC）[36]對171例ypCR患者進行了長達10年的隨訪，結果顯示化療組患者的生存期無明顯改善（P=0.676），化療組和非化療組的5年DFS率分別為87.5%和88.8%，差異無統計學意義（P=0.854），提示ypCR患者不能從輔助化療中獲益。Polanco等[37]的研究結果顯示，化療組的1、3、5年OS率分別為99.7%、97.1%、94.7%，去化療組分別為99.2%、93.6%、88.4%（P=0.005），化療組有微弱的生存優勢；進一步研究表明，從化療獲益的患者主要為cT3/T4期合并淋巴結陽性的患者 ［HR=0.47，95%CI（0.25，0.91）］，提示術前分期較晚的患者應當選擇輔助化療。
新輔助治療模式的強度高、療效顯著，在強調個體化精準治療的背景下，甄別出適合去輔助化療的患者是進一步探討的重點。
3.3 去手術治療策略
對于達到cCR且有器官保留意愿的患者，W&W策略是合適的治療選擇。2018 年公布的國際等待-觀察數據庫（International Watch & Wait Database，IWWD）[38]的最新研究結果顯示，共有880例cCR患者接受了W&W策略，中位隨訪時間為3.3年，2年局部再生率為25.2%，88%的局部進展發生在前2年，97%的局部復發位于腸壁，其中71例（8%）診斷為遠處轉移；全組患者的5年OS及DFS分別為88%和94%。該研究證實了W&W策略的可行性，為W&W策略的應用提供了可靠的循證醫學證據。2020年ASCO結直腸外科年會上發表的1篇系統評價[39]顯示，直腸癌TNT后選擇W&W的患者中，只有1%的患者有發生局部復發不可切除的風險，提示局部復發的腫瘤可及時實施挽救性手術，遠處轉移的風險較低。但MSKCC的一項研究[40]對比了113例cCR并接受W&W策略的LARC患者與136例接受TME后ypCR患者的遠期結局，結果W&W組有22例局部復發，均行挽救性手術，pCR組未見復發病例；W&W組的OS為73%，pCR組為94%；W&W組的5年DFS為 75%，pCR 組為92%；W&W組的5年疾病特異性生存率為90%，pCR組為98%；在W&W組中，局部復發的患者與沒有局部復發的患者相比，遠處轉移率更高（36%比1%，P<0.001）；較pCR組，W&W組的預后較差。這引發了業內關于W&W策略的爭議與擔憂。
上述研究證明了W&W策略具有較好的可行性，但均為回顧性研究，缺少前瞻性對照研究結果。目前W&W策略面臨的主要問題有：① 基于基線腫瘤負荷和初始分期，如何篩選合適的患者進入W&W至關重要[41]；② W&W患者是否需要術后輔助化療仍缺少專家共識；③ 目前cCR的評判標準較為主觀，通過cCR預測pCR的準確率較低[42]，尋找并建立客觀的cCR評判體系必不可少；④ 如何保障患者對密切隨訪的依從性，對于監測早期復發、及時行挽救性手術治療意義重大。期待未來相關研究進展能為達到cCR的LARC患者的臨床決策提供良好的循證醫學證據[43]。
4 小結與展望
綜上所述，TNT模式從器官保存率、3年OS及3年DFS、pCR率方面來說都相對于傳統的方法有優勢，對于手術可能帶來器官功能損毀的低位直腸癌患者，是一個良好的治療選擇。對于去新輔助放療、去術后輔助化療以及去根治術治療，均應在有豐富治療經驗的腫瘤中心和多學科MDT團隊的指導下進行，根據腫瘤學特征以及患者對于器官功能保留的訴求，制定個體化精準治療方案，以改善LARC患者的遠期療效及生存質量。TNT治療模式中，關于敏感患者的篩選、不同化療強度及放療模式的選擇、手術是否介入等問題，還需要更多的前瞻性大型隨機對照研究來驗證。
重要聲明
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作者貢獻聲明：冉銳參與選題與設計，并撰寫和修改論文；潘文靖查找并篩選參考文獻；李洋、劉光藝、劉銳指導選題與設計并修改論文。