引用本文： 劉傳緒, 姚增武, 鑒謐, 胡金晨, 崔洪銘, 于彬, 趙揚, 姜立新. lncRNA 與胃癌相關性的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(3): 396-403. doi: 10.7507/1007-9424.202105020 復制
胃癌是我國也是世界上最常見的惡性腫瘤之一，嚴重危害人類的身體健康。近年來由于胃癌檢查方法和治療手段的提高，胃癌的發病率和死亡率逐步下降，但仍然是全球癌癥死亡的第三大原因[1]，胃癌仍是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一，尤其是晚期胃癌的 5 年生存率仍然比較低[2]，這與胃癌傳統腫瘤標志物的靈敏度和特異度較低是分不開的。CEA、CA199、CA724、CA125 等作為胃癌密切相關的傳統腫瘤標志物，雖然對胃癌的診斷和預后具有一定的價值[3]，但其靈敏度和特異度相對較低，往往不能達到預期的效果。近年來越來越多的研究發現某些長鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）可以作為胃癌的一種潛在腫瘤標志物，對于胃癌的診斷和預后的價值比傳統腫瘤標志物可能還要高[4-5]。同時近年一些研究還發現 lncRNA 可能與胃癌的發生發展、侵襲轉移、化學治療（以下簡稱化療）耐藥等有關[6-7]，說明 lncRNA 可能通過多種途徑參與胃癌的致病機制，并且可能成為胃癌發生發展機制及耐藥靶點的重要突破口，對制定胃癌防治決策和治療方案具有重要意義。其中 印記母系表達轉錄體H19（H19 imprinted maternally expressed transcript，H19）、同源框基因A遠端轉錄本（homeobox gene A transcript at distal tip，HOTTIP）、尿路上皮癌胚抗原1（urothelial cancer associated 1，UCA1）、人類母源性印記基因3（maternally expressed 3，MEG3）、人肺腺癌轉移相關轉錄本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）、長鏈非編碼RNA肝癌高表達轉錄本（hepatocellular carcinoma up-regulated Long non-coding RNA，HULC）、HOX轉錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）和胃腺癌預測長基因間非編碼RNA (gastric adenocarcinoma predictive long intergenic noncoding RNA，GAPLINC) 是目前研究得比較多的幾種 lncRNA，均與胃癌具有密切的聯系[8-15]。筆者現在既往研究的基礎上對與胃癌密切相關的幾種 lncRNA 進行闡述。
1 lncRNA 概述
lncRNA 是一種長度大于 200 個核苷酸的非編碼 RNA。其在基因族譜中占比達 90% 以上，是基因族譜的重要組成部分。雖然 lncRNA 不具備編碼蛋白質的功能，但大量的研究已表明，lncRNA 在劑量補償效應（dosage compensation effect）、表觀遺傳調控、細胞增殖、凋亡調控等眾多生命活動中發揮重要作用，不僅在正常的生理功能中發揮重要調節作用，也是疾病發生發展的重要一環[16-17]。有研究表明，許多 lncRNA 與胃癌具有潛在的關系，lncRNA 可作為致癌因子或抑癌因子在胃癌的發生發展中發揮作用[18-19]，多種 lncRNA 還可能具有顯著的預后價值[20]。近年來研究[21]發現，lncRNA 可經腫瘤細胞向外分泌，在外周血中出現差異性表達，可用于癌癥的早期篩查、診斷和預后判斷，并且可在特定的間隔時間檢測外周血中 lncRNA 的表達水平，以監測對治療的反應、耐藥性、復發和移。
2 lncRNA 與腫瘤的相關性
近期研究表明，越來越多的 lncRNA 被發現參與腫瘤的發病機制，其中包括細胞增殖、遷移、入侵、上皮-間質細胞轉化（epithelial mesenchymal cell transformation，EMT）、凋亡、抗腫瘤耐藥性等[22-24]。在肝細胞癌、胰腺癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌等腫瘤中均發現有一種或多種 lncRNA 呈不同程度的差異性表達，其表達水平與腫瘤的惡性程度、侵襲范圍、淋巴結轉移等具有密切關系，同時這些發現表明，一些 lncRNA 可能是惡性腫瘤診斷和預后的潛在靶點和生物標志物[25-26]。這些關于 lncRNA 的研究發現對腫瘤機制的了解和治療提供了新的思路。Huang 等[27]發現，長鏈非編碼RNA心肌梗死相關轉錄本（long-chain non-coding RNA myocardial infarction-related transcripts，lncRNA MIAT） 通過與 miR-214 ［miR 為微小 RNA（microRNA）］ 作用促進肝細胞癌細胞的增殖和入侵，這為肝細胞癌的治療和評估預后提供了新的途徑。Jiang 等[28]檢測了肺癌患者和非肺癌患者外周血中的 lncRNA XLOC_009167的表達量，結果發現 lncRNA XLOC_009167 可以作為一種新的診斷生物標志物，區分肺癌患者與良性肺病患者和健康人。Song 等[29]的研究表明，lncRNA 小核仁RNA宿主基因8（small nucleolar RNA host gene 8，SNHG8） 的表達與腫瘤階段和分化水平相關，lncRNA SNHG8 促進細胞增殖和細胞循環，同時抑制細胞凋亡，降低胰腺腺癌細胞對化療的敏感性。目前關于 lncRNA 與腫瘤的關系尚沒有完全明確，lncRNA 與腫瘤的相關性還有待于進一步探索。
3 lncRNA 在胃癌中的作用
3.1 lncRNA 是胃癌的潛在腫瘤標志物
外周血檢驗由于其微創或無創的特點具有較高的公眾接受度，外周血檢驗可更頻繁地用于癌癥的早期篩查、診斷和預后，并且可以在特定的時間間隔檢測外周血中 lncRNA 的表達水平，以監測對治療的反應、耐藥性、復發和癌癥轉移。lncRNA 廣泛分布于外周血漿/血清、唾液、尿液、精液和其他液體中，在人類生理和病理過程的各個方面發揮重要作用[30-32]。近些年來研究發現，lncRNA 可經腫瘤細胞向外分泌，在外周血中出現差異性表達[21]，如 H19 和 HOTTIP 可在腫瘤患者的外周血中出現高表達[33-35]。外周血中的 lncRNA 可以以游離的形式存在于血漿和血清中，也可以儲存在外泌體當中，其中外泌體是一種直徑為 40～150 nm 的具有生物活性的細胞外囊泡，內含有部分細胞質，無細胞器，且其脂質雙層的結構有利于保護其內容物不被降解，在室溫、反復凍融、不同的 pH 條件下能保持長期穩定，是一種較為理想的非侵入性腫瘤標志物[36]。目前已經發現多種 lncRNA 在胃癌患者中出現差異性表達，如 LncRNA CDKN1A反義鏈啟動子DNA損傷激動RNA（promoter of CDKN1A antisense DNA damage activated RNA，PANDAR）、FOXD2相鄰的反鏈RNA1（FOXD2 adjacent opposite strand RNA 1，FOXD2-AS1）、SMARCC2、AK001058、抑制素βA反義RNA 1（inhibin beta A antisense RNA 1，INHBA-AS1） 等，均能夠在胃癌患者的外周血中出現差異性表達，可能是胃癌的潛在腫瘤標志物，具有很好的發展前景[4-5]。lncRNA 不僅在胃癌患者的外周血中出現差異性表達，亦可能是其他多種腫瘤的潛在腫瘤標志物。宮頸癌、乳腺癌、膀胱癌、結腸癌等腫瘤中均發現多種 lncRNA 在外周血中呈高表達，這些 lncRNA 均可作為腫瘤無創的潛在的腫瘤標志物[37-40]。
3.2 lncRNA 與胃癌的預后
無論是手術治療還是藥物治療，其目的最終只有一個，那就是能夠達到良好的預后效果。研究[34, 41-42]發現，lncRNA 不僅在胃癌組織和癌旁組織中差異性表達，而且在外周血中 lncRNA 的表達水平也在胃癌患者和健康人之間具有顯著差異。在外周血中不同 lncRNA 的差異性表達水平不一樣。H19、HOTAIR、HULC、HOTTIP 等多種 lncRNA 在胃癌患者的外周血中呈高表達水平，這些 lncRNA 在具不同腫瘤浸潤深度、TNM 分期、腫瘤大小等臨床病理因素患者中也可出現差異性表達，其較高的表達水平可能與胃癌的不良預后密切相關[41, 43-44]。FOXF1毗連非編碼發育調控RNA（FOXF1 adjacent non-coding developmental regulatory RNA，FENDRR）、生長阻滯特異性轉錄物5（growth arrest specific 5，GAS5）、MEG3 等 lncRNA 在胃癌患者的外周血中呈低表達水平，這些 lncRNA 的低表達水平可能與腫瘤較大、分期較高、浸潤深度較深等臨床病理因素有關，并且與胃癌的不良預后有關[45-47]。lncRNA 通過表觀遺傳、DNA 甲基化、染色體修飾、與 miR 相互作用、參與化療耐藥等多種途徑影響胃癌的進展及預后。因此通過檢測胃癌患者外周血中相關 lncRNA 的表達水平可能對胃癌的預后具有很好的預測作用。
3.3 lncRNA 與胃癌化療耐藥
手術切除是目前胃癌的主要治療手段，但對于進展期胃癌或者晚期胃癌，腫瘤侵犯范圍較多、難以切除干凈或者無手術指征，此時化療和放射治療就成為重要的治療手段。其中化療包括新輔助化療、術后輔助化療、姑息性化療等多種化療方式，能夠縮小腫瘤的體積，殺滅潛在的轉移病灶，進而達到 TNM 降期和提高 R0 切除率的作用，提高患者的生存質量，進而延長患者壽命。但由于腫瘤存在不同的個體差異，對化療敏感度也有不同，因此不同個體的腫瘤對新輔助化療的療效不盡相同[48-49]。目前研究已經發現一些編碼蛋白質的 DNA、miR 以及 lncRNA 均可能通過不同的通路參與胃癌的化療耐藥[50-52]，檢測其表達水平可能對判斷腫瘤化療敏感性有所幫助。如 H19、HOTTIP、HOTAIR、HULC 等 lncRNA 已經被發現參與胃癌的化療耐藥機制[53-56]，其表達水平的高低可能預示著腫瘤對化療是否敏感。
4 各種 lncRNA 與胃癌關系的研究進展
4.1 H19 與胃癌的關系
早在 1991 年 H19 就被發現是一種缺乏開放閱讀框的 lncRNA，同時 H19 也是較早發現的與腫瘤相關的 lncRNA 之一。近年來大量研究表明，H19 與胃癌具有高度的關聯性。Chen 等[57]通過對 128 例胃癌患者進行研究，發現 H19 在腫瘤組織中的表達水平明顯高于癌旁組織。Y?rüker 等[33]的研究發現，血漿中有相當一部分 H19 來源于腫瘤組織，當腫瘤被切除后，血漿中 H19 的水平顯著下降。此外 Hashad 等[58]的研究結果顯示，H19 的高表達水平與胃癌晚期呈正相關，可能預示著預后不良。周建中等[59]通過對比了 73 例胃癌患者和 81 位健康人血清中 H19 的表達水平發現，胃癌患者血清中的 H19 表達水平明顯高于健康人，且其表達水平與分化程度有關，腫瘤分化程度越低，其血清中的 H19 表達水平越高，對化療的敏感性越差。H19 通過多種途徑參與胃癌的致病機制。H19 基因外顯子還編碼一種 miR 分子，即 miR-675，Liu 等[60]的研究表明，H19 衍生的 miR-675 調節 Runt相關轉錄因子1（Runt-related transcription factor 1，RUNX1） 并促進蛋白激酶B（AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR） 磷酸化，增強胃癌細胞的增殖和侵襲能力。其中 Akt 也被發現參與 H19/miR-675 介導的人肝細胞癌的發生[61]，而 Akt/mTOR 途徑在白血病癌變過程中受 RUNX1 調節[62]。H19 可直接上調 ISM1 蛋白的表達。ISM1（isthmin1） 是一種 H19 結合蛋白，通常被稱為血管生成抑制劑，雖然 H19 和 ISM1 蛋白之間聯系的詳細生物學功能尚未闡明，但有人提出這種聯系調節胃癌細胞的生長和遷移，因為 ISM1 調節許多腫瘤細胞的存活和凋亡。此外，CALN1（calneuron 1）被確定為 miR-675 的靶標基因，其表達與 miR-675 的表達呈負相關，因此 H19 在胃癌中的作用可以通過對 ISM1 蛋白的直接上調和通過 miR-675 間接抑制 鈣營養蛋白 1（calneuron 1，CALN1） 的表達來完成[63]。H19 從多個途徑參與胃癌的發生發展，這為了解胃癌的形成和治療方案的制訂提供了重要靶點。
4.2 HOTTIP 與胃癌的關系
lncRNA HOTTIP 是來源于 同源盒蛋白（homeobox protein A，HOXA）的 5′ 端的一個非編碼 RNA 轉錄本。隨著研究進展，不斷有報道發現 HOTTIP 與胃癌的發生和進展具有潛在的聯系，HOTTIP 可能是胃癌的一種潛在腫瘤標志物，且 HOTTIP 通過多種途徑參與胃癌的致病機制。Zhao 等[35]通過檢測胃癌患者和健康人血清外泌體中的 HOTTIP 表達水平后發現，HOTTIP 在胃癌患者的血清外泌體中呈高表達水平，并且可能與胃癌的浸潤深度、TNM 分期等臨床病理因素存在一定的關系。Ye 等[64]還對胃癌組織和非胃癌組織中的 HOTTIP 進行檢測，結果發現 HOTTIP 的高表達水平與腫瘤體積較大、入侵深度更深、淋巴結轉移呈陽性、TNM 分期較晚、整體存活期短有關，且 HOTTIP 過度表達是胃癌患者的一個獨立的預后不良因素。HOTTIP 可能通過不同的途徑參與胃癌的發生。研究[6]表明，HOTTIP/HOXA13 軸與胃癌腫瘤的發展高度正相關，與非腫瘤組織相比，HOTTIP和 HOXA 在胃癌組織中高表達，且其較高的表達水平與分化程度差、TNM 分期較晚及淋巴結發生轉移相關。Chang 等[6]發現，HOTTIP 下調通過調節 HOXA13 而抑制胃癌細胞的生長和侵襲。胰島素樣生長因子結合蛋白-3（insulin like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）在多個層面上影響細胞的增殖和凋亡。IGFBP-3 的激活刺激了致癌潛力和入侵活動，而 HOXA13 可能通過 IGFBP-3 途徑導致胃癌細胞的生長與侵襲[65]。IGFBP-3 的生物活性部分歸因于它結合并中和胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）的能力，從而抑制 IGF 受體（insulin like growth factor receptor，IGFR）活化。沉默 HOXA13 基因的表達導致 HOTTIP 和 IGFBP-3 基因的表達下調；進一步分析表明，敲除 HOTTIP 基因可抑制胃癌細胞增殖，促進細胞凋亡，減少細胞侵襲和遷移[65]。這些發現表明 HOTTIP 可能在胃癌的發生和發展中起重要作用，并將成為該疾病的新的預后標志物和潛在的治療靶點。
4.3 UCA1 與胃癌的關系
UCA1 是一類最早在膀胱癌中發現的 lncRNA，在包括胃癌在內的許多腫瘤中被發現存在過表達現象，UCA1 可能參與胃癌細胞的增殖、侵襲和轉移[10, 66-68]。Wang 等[68]對胃癌中 UCA1 的免疫逃脫機制進行研究，結果發現 UCA1 過表達保護細胞程序性死亡-配體 1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表達不受 miR 的壓制，并有助于胃癌細胞逃脫人體的自身免疫系統。Gu 等[12]的研究發現，UCA1 在胃癌細胞中通過與 miR-590-3p 作用來激活 CAMP反應元件結合蛋白1（CAMP responsive element binding protein 1，CREB1）基因表達，并且有研究[69]發現 CREB1 基因的敲除抑制了人類胃癌在體外和體內的生長，因此 UCA1 可以作為胃癌治療的潛在治療靶點。UCA1 可能會促進腫瘤對順鉑的耐藥性。Dai 等[55]通過研究 UCA1 在胃癌化療耐藥中的作用及其基礎機制發現，敲除 EZH2 基因可以抑制胃癌細胞增殖，增強胃癌細胞中順鉑引起的凋亡，EZH2 基因的過度表達還能激活腫瘤進展過程中的 PI3K/Akt 通路。PI3K/Akt 通路主要通過多種耐藥相關蛋白質和抗凋亡蛋白來影響化療耐藥性，UCA1 通過募集Zeste基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）蛋白和激活 PI3K/Akt 途徑來調節細胞凋亡，促進胃癌對順鉑的耐藥性，表明針對 UCA1 或 EZH2 基因的治療可能為順鉑耐藥胃癌患者提供有意義的治療策略。
4.4 MEG3 與胃癌的關系
MEG3 是一個母系印記基因，在不同的癌細胞中充當抗腫瘤成分，如乳腺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤，MEG3 通過調節主要腫瘤抑制基因 p53 和 視網膜母細胞瘤基因（retinoblastoma gene，Rb）、抑制血管生成相關因子或控制微小核糖核酸來抑制腫瘤的生物學功能[70]。Wei 等[11]通過對胃癌組織中的 MEG3 的檢測發現，在胃癌組織中 MEG3 的表達水平較低，而在正常胃上皮組織中 MEG3 的表達水平較高，并且 MEG3 通過調節 p53 信號通路在多種腫瘤中作為腫瘤抑制基因發揮作用。Dan 等[71]通過構建小鼠腫瘤模型實驗發現，過表達的 MEG3 通過抑制 miR-21 的表達，從而抑制胃癌細胞的增殖和轉移，其中過表達的 miR-21 促進細胞增殖和轉移[72]，因此過表達的 MEG3 顯著抑制胃癌細胞的增殖和遷移。MEG3 作為一種抗腫瘤成分，通過多種途徑參與到腫瘤的發生機制中，也為胃癌治療提供了一種新的潛在的治療策略。
4.5 MALAT1 與胃癌的關系
MALAT1 是一種最早被發現的與癌癥相關的 lncRNA 之一，且 MALAT1 在物種間高度保守，在人類組織中廣泛表達。研究表明，MALAT1 與腫瘤細胞增殖、細胞周期進程、遷移、侵襲等有關，并且高水平的 MALAT1 可能作為胃癌遠處轉移的潛在生物標志物[15]。Lu 等[73]通過對比胃癌患者和健康人血液標本中 MALAT1 的表達水平后發現，MALAT1 在胃腺癌患者中高表達，并與腫瘤的惡性程度較高相關；該研究還提出，MALAT1 競爭性結合 miR-181a-5p，使 miR-181a-5p 不能結合 Akt3 mRNA，從而上調 Akt3 蛋白的表達水平，最終促進胃癌的生長。其中 miR-181a-5p 通常被認為是腫瘤抑制劑，而 Akt 的過表達或異常激活可作為預測人胃腺癌侵襲和轉移的生物標志物[74]。此外，Qi 等[13]的研究發現，MALAT1 結合 EZH2 蛋白后通過抑制腫瘤抑制因子原鈣黏蛋白 10（protocadherin 10，PCDH10），促進胃癌細胞遷移和侵襲，而 PCDH10 抑制癌細胞的運動和遷移[75]。Chen 等[76]通過一系列體內和體外實驗發現，抑制 MALAT1 的表達導致 EMT 相關標記波形蛋白的表達下調，MALAT1 可能通過調節 EMT 進而促進胃癌細胞的遷移和侵襲。因此 MALAT1 也可成為治療胃癌的靶點。
4.6 HULC 與胃癌的關系
HULC 位于染色體 6p24.3 上，是最早在肝癌中發現的顯著上調的 lncRNA[77-78]，在腫瘤的形成和進展中扮演重要角色，其可促進不同的促腫瘤表型，如體外細胞存活、增殖、侵襲，以及體內腫瘤生長和血管生成[79-81]。Jin 等[44]的研究發現，外周血中 HULC 可能是胃癌的一種潛在腫瘤標志物，其在胃癌的外周血中呈高表達，其高表達水平與腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處轉移和腫瘤分期顯著相關，并且外周血中 HULC 表達水平升高可能預示著胃癌患者的預后更差[79]。此外，HULC 可能通過某些通路參與胃癌化療的耐藥機制。有研究[14]發現，蛋氨酸酶（METase）/lncRNA HULC/叉頭盒轉錄基因M1（forkhead Box M1，FoxM1） 通路可能是降低胃癌對順鉑耐藥性的潛在靶點。HULC 可能在人胃癌的發生、生長及化療耐藥中起重要作用，這為我們提供了一種新的胃癌生物標志物，也可能是胃癌預防、診斷和治療的潛在靶點。
4.7 HOTAIR 與胃癌的關系
HOTAIR 參與多種癌癥的致病機制，如宮頸癌、結腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤[82-84]。HOTAIR 在胃癌組織中呈高表達水平，可作為胃癌的潛在診斷和預后生物標志物，且 HOTAIR 升高與腫瘤分化、淋巴結轉移、遠處轉移以及臨床分期有關[85]。Dong 等[86]的研究揭示了 HOTAIR 參與胃癌進展的機制，HOTAIR 可能直接結合 miR-217 并抑制其表達，這隨后上調了 GPC-5 基因的表達，其中 GPC-5 是 miR-217 在胃癌中的靶點，miR-217 通過靶向 GPC-5在胃癌中起腫瘤抑制作用。HOTAIR 也與胃癌化療耐藥密切相關，Cheng 等[56]通過敲除 HOTAIR 后發現胃癌細胞對順鉑的敏感性提高，進一步探索發現 HOTAIR 的敲除通過上調 miR-34a，從而抑制胃癌細胞對順鉑的耐藥性。HOTAIR 可能是胃癌治療的新潛在目標。
4.8 GAPLINC 與胃癌的關系
GAPLINC 定位于人類染色體 18p11.31，在多種惡性腫瘤（如肺癌、膀胱癌、骨肉瘤、胃癌、結直腸癌等）中異常表達并能夠通過不同的作用機制調控腫瘤細胞的增殖、抗凋亡、侵襲和轉移[42, 87-90]。此外，GAPLINC 還可作為生物標志物，在腫瘤的早期診斷、靶向治療、患者的預后評估等方面具有重要的應用前景[91]。Diao 等[42]的研究發現，GAPLINC 在胃癌組織和細胞中的表達量較高，并促進胃癌細胞中絲裂原活化蛋白激酶 1（mitogen activated protein kinase 1，MAPK1）的表達。此外，GAPLINC 的過表達促進了胃癌細胞的增殖，增加了 G2/M 期細胞的數量，并促進了體內胃癌的侵入和遷移[42]。其中 MAPK1 被報道與胃癌的侵入和遷移有密切的關系[92]。Hu 等[93]報道了 GAPLINC 和 CD44 之間的強相關性，CD44 是一種參與癌細胞增殖、遷移和血管生成的特征明確的基因。GAPLINC 為了解胃癌的發生與發展提供了新的線索。
4.9 其他 lncRNA 與胃癌的關系
除了上述提到的幾種 lncRNA 與胃癌密切相關外，目前已經有多種 lncRNA 被發現與胃癌可能存在潛在的關聯。一項納入 109 例胃癌患者和 106 位健康對照者的研究表明，胃癌患者血漿中的 PANDAR、FOXD2-AS1 和 SMARCC2 表達水平均升高（P<0.05）；這些 lncRNA 與胃癌的臨床病理參數如病理分化程度、TNM 分期、淋巴結轉移和浸潤深度顯著相關[4]。Ke 等[5]發現，AK001058、INHBA-AS1、MIR4435-2HG、UCA1 和 CEBPA-AS1 在胃癌組織中表達均上調，并且血漿中這 5 種 lncRNA 的表達水平明顯高于正常對照組。Gao 等[20]通過 meta 分析探索了 6 095 例胃癌患者和 19 種 lncRNA 的關系，發現其中 18 種 lncRNA ［AFAP1-AS1、lncRNA-INK4基因座反義鏈非編碼（antisense noncoding RNA in the INK4 locus，ANRIL）、CASC15、結腸癌相關轉錄物2（colon cancer associated transcript 2，CCAT2）、GAPLINC、H19、HOTAIR、HOTTIP、LINC00673、MALAT1、MEG3、PANDAR、漿細胞瘤多樣異位基因 1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）、SOX2 重疊轉錄本（Sox2 overlapping transcript，Sox2ot）、UCA1、X（染色體）失活特異性轉錄物（X inactive specific transcript，XIST）、鋅指E-盒結合同源異形盒1-反義鏈1（zinc finger E-box binding homeobox 1 antisense 1，ZEB1-AS1） 和 鋅指結構反義轉錄本1（zinc finger antisense 1，ZFAS1）］ 具有顯著的預后價值。
5 lncRNA 的前景與展望
以上筆者綜述了幾種 lncRNA 與胃癌的關系及其參與胃癌致病機制的途徑。lncRNA 除了能在組織中出現差異性表達外，也可在外周血中出現差異性表達，具有很好的獲得性，是較佳的胃癌腫瘤標志物。lncRNA 表達水平的高低也一定程度上能夠反映腫瘤的惡性程度及預后，為治療的決策和療效預測提供了重要的參考價值。近些年關于 lncRNA 參與胃癌發生發展機制的研究也越來越多，許多 lncRNA 參與的致癌途徑和化療耐藥機制也逐步被報道出來，為胃癌的治療提供了許多新的靶點和干預途徑。此外，lncRNA 的表達水平還可能與胃癌患者對化療藥物的敏感性有關，這為化療決策及化療方案的選擇提供了重要參考。然而目前關于 lncRNA 的研究尚還有很長的一段路要走，lncRNA 將來可能會成為胃癌診斷、治療、預后等領域的重要的突破點。此外，本綜述納入的研究多是單中心研究，結果可能存在偏倚，需要更深入的研究來加速 lncRNA 的臨床應用，如增加樣本量或進行多中心研究以減少個體差異造成的誤差。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉傳緒整理文獻并撰寫文章，姜立新教授進行論文撰寫指導，姚增武、鑒謐、胡金晨、崔洪銘、于彬和趙揚收集相關文獻并進行整理。
胃癌是我國也是世界上最常見的惡性腫瘤之一，嚴重危害人類的身體健康。近年來由于胃癌檢查方法和治療手段的提高，胃癌的發病率和死亡率逐步下降，但仍然是全球癌癥死亡的第三大原因[1]，胃癌仍是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一，尤其是晚期胃癌的 5 年生存率仍然比較低[2]，這與胃癌傳統腫瘤標志物的靈敏度和特異度較低是分不開的。CEA、CA199、CA724、CA125 等作為胃癌密切相關的傳統腫瘤標志物，雖然對胃癌的診斷和預后具有一定的價值[3]，但其靈敏度和特異度相對較低，往往不能達到預期的效果。近年來越來越多的研究發現某些長鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）可以作為胃癌的一種潛在腫瘤標志物，對于胃癌的診斷和預后的價值比傳統腫瘤標志物可能還要高[4-5]。同時近年一些研究還發現 lncRNA 可能與胃癌的發生發展、侵襲轉移、化學治療（以下簡稱化療）耐藥等有關[6-7]，說明 lncRNA 可能通過多種途徑參與胃癌的致病機制，并且可能成為胃癌發生發展機制及耐藥靶點的重要突破口，對制定胃癌防治決策和治療方案具有重要意義。其中 印記母系表達轉錄體H19（H19 imprinted maternally expressed transcript，H19）、同源框基因A遠端轉錄本（homeobox gene A transcript at distal tip，HOTTIP）、尿路上皮癌胚抗原1（urothelial cancer associated 1，UCA1）、人類母源性印記基因3（maternally expressed 3，MEG3）、人肺腺癌轉移相關轉錄本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）、長鏈非編碼RNA肝癌高表達轉錄本（hepatocellular carcinoma up-regulated Long non-coding RNA，HULC）、HOX轉錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）和胃腺癌預測長基因間非編碼RNA (gastric adenocarcinoma predictive long intergenic noncoding RNA，GAPLINC) 是目前研究得比較多的幾種 lncRNA，均與胃癌具有密切的聯系[8-15]。筆者現在既往研究的基礎上對與胃癌密切相關的幾種 lncRNA 進行闡述。
1 lncRNA 概述
lncRNA 是一種長度大于 200 個核苷酸的非編碼 RNA。其在基因族譜中占比達 90% 以上，是基因族譜的重要組成部分。雖然 lncRNA 不具備編碼蛋白質的功能，但大量的研究已表明，lncRNA 在劑量補償效應（dosage compensation effect）、表觀遺傳調控、細胞增殖、凋亡調控等眾多生命活動中發揮重要作用，不僅在正常的生理功能中發揮重要調節作用，也是疾病發生發展的重要一環[16-17]。有研究表明，許多 lncRNA 與胃癌具有潛在的關系，lncRNA 可作為致癌因子或抑癌因子在胃癌的發生發展中發揮作用[18-19]，多種 lncRNA 還可能具有顯著的預后價值[20]。近年來研究[21]發現，lncRNA 可經腫瘤細胞向外分泌，在外周血中出現差異性表達，可用于癌癥的早期篩查、診斷和預后判斷，并且可在特定的間隔時間檢測外周血中 lncRNA 的表達水平，以監測對治療的反應、耐藥性、復發和移。
2 lncRNA 與腫瘤的相關性
近期研究表明，越來越多的 lncRNA 被發現參與腫瘤的發病機制，其中包括細胞增殖、遷移、入侵、上皮-間質細胞轉化（epithelial mesenchymal cell transformation，EMT）、凋亡、抗腫瘤耐藥性等[22-24]。在肝細胞癌、胰腺癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌等腫瘤中均發現有一種或多種 lncRNA 呈不同程度的差異性表達，其表達水平與腫瘤的惡性程度、侵襲范圍、淋巴結轉移等具有密切關系，同時這些發現表明，一些 lncRNA 可能是惡性腫瘤診斷和預后的潛在靶點和生物標志物[25-26]。這些關于 lncRNA 的研究發現對腫瘤機制的了解和治療提供了新的思路。Huang 等[27]發現，長鏈非編碼RNA心肌梗死相關轉錄本（long-chain non-coding RNA myocardial infarction-related transcripts，lncRNA MIAT） 通過與 miR-214 ［miR 為微小 RNA（microRNA）］ 作用促進肝細胞癌細胞的增殖和入侵，這為肝細胞癌的治療和評估預后提供了新的途徑。Jiang 等[28]檢測了肺癌患者和非肺癌患者外周血中的 lncRNA XLOC_009167的表達量，結果發現 lncRNA XLOC_009167 可以作為一種新的診斷生物標志物，區分肺癌患者與良性肺病患者和健康人。Song 等[29]的研究表明，lncRNA 小核仁RNA宿主基因8（small nucleolar RNA host gene 8，SNHG8） 的表達與腫瘤階段和分化水平相關，lncRNA SNHG8 促進細胞增殖和細胞循環，同時抑制細胞凋亡，降低胰腺腺癌細胞對化療的敏感性。目前關于 lncRNA 與腫瘤的關系尚沒有完全明確，lncRNA 與腫瘤的相關性還有待于進一步探索。
3 lncRNA 在胃癌中的作用
3.1 lncRNA 是胃癌的潛在腫瘤標志物
外周血檢驗由于其微創或無創的特點具有較高的公眾接受度，外周血檢驗可更頻繁地用于癌癥的早期篩查、診斷和預后，并且可以在特定的時間間隔檢測外周血中 lncRNA 的表達水平，以監測對治療的反應、耐藥性、復發和癌癥轉移。lncRNA 廣泛分布于外周血漿/血清、唾液、尿液、精液和其他液體中，在人類生理和病理過程的各個方面發揮重要作用[30-32]。近些年來研究發現，lncRNA 可經腫瘤細胞向外分泌，在外周血中出現差異性表達[21]，如 H19 和 HOTTIP 可在腫瘤患者的外周血中出現高表達[33-35]。外周血中的 lncRNA 可以以游離的形式存在于血漿和血清中，也可以儲存在外泌體當中，其中外泌體是一種直徑為 40～150 nm 的具有生物活性的細胞外囊泡，內含有部分細胞質，無細胞器，且其脂質雙層的結構有利于保護其內容物不被降解，在室溫、反復凍融、不同的 pH 條件下能保持長期穩定，是一種較為理想的非侵入性腫瘤標志物[36]。目前已經發現多種 lncRNA 在胃癌患者中出現差異性表達，如 LncRNA CDKN1A反義鏈啟動子DNA損傷激動RNA（promoter of CDKN1A antisense DNA damage activated RNA，PANDAR）、FOXD2相鄰的反鏈RNA1（FOXD2 adjacent opposite strand RNA 1，FOXD2-AS1）、SMARCC2、AK001058、抑制素βA反義RNA 1（inhibin beta A antisense RNA 1，INHBA-AS1） 等，均能夠在胃癌患者的外周血中出現差異性表達，可能是胃癌的潛在腫瘤標志物，具有很好的發展前景[4-5]。lncRNA 不僅在胃癌患者的外周血中出現差異性表達，亦可能是其他多種腫瘤的潛在腫瘤標志物。宮頸癌、乳腺癌、膀胱癌、結腸癌等腫瘤中均發現多種 lncRNA 在外周血中呈高表達，這些 lncRNA 均可作為腫瘤無創的潛在的腫瘤標志物[37-40]。
3.2 lncRNA 與胃癌的預后
無論是手術治療還是藥物治療，其目的最終只有一個，那就是能夠達到良好的預后效果。研究[34, 41-42]發現，lncRNA 不僅在胃癌組織和癌旁組織中差異性表達，而且在外周血中 lncRNA 的表達水平也在胃癌患者和健康人之間具有顯著差異。在外周血中不同 lncRNA 的差異性表達水平不一樣。H19、HOTAIR、HULC、HOTTIP 等多種 lncRNA 在胃癌患者的外周血中呈高表達水平，這些 lncRNA 在具不同腫瘤浸潤深度、TNM 分期、腫瘤大小等臨床病理因素患者中也可出現差異性表達，其較高的表達水平可能與胃癌的不良預后密切相關[41, 43-44]。FOXF1毗連非編碼發育調控RNA（FOXF1 adjacent non-coding developmental regulatory RNA，FENDRR）、生長阻滯特異性轉錄物5（growth arrest specific 5，GAS5）、MEG3 等 lncRNA 在胃癌患者的外周血中呈低表達水平，這些 lncRNA 的低表達水平可能與腫瘤較大、分期較高、浸潤深度較深等臨床病理因素有關，并且與胃癌的不良預后有關[45-47]。lncRNA 通過表觀遺傳、DNA 甲基化、染色體修飾、與 miR 相互作用、參與化療耐藥等多種途徑影響胃癌的進展及預后。因此通過檢測胃癌患者外周血中相關 lncRNA 的表達水平可能對胃癌的預后具有很好的預測作用。
3.3 lncRNA 與胃癌化療耐藥
手術切除是目前胃癌的主要治療手段，但對于進展期胃癌或者晚期胃癌，腫瘤侵犯范圍較多、難以切除干凈或者無手術指征，此時化療和放射治療就成為重要的治療手段。其中化療包括新輔助化療、術后輔助化療、姑息性化療等多種化療方式，能夠縮小腫瘤的體積，殺滅潛在的轉移病灶，進而達到 TNM 降期和提高 R0 切除率的作用，提高患者的生存質量，進而延長患者壽命。但由于腫瘤存在不同的個體差異，對化療敏感度也有不同，因此不同個體的腫瘤對新輔助化療的療效不盡相同[48-49]。目前研究已經發現一些編碼蛋白質的 DNA、miR 以及 lncRNA 均可能通過不同的通路參與胃癌的化療耐藥[50-52]，檢測其表達水平可能對判斷腫瘤化療敏感性有所幫助。如 H19、HOTTIP、HOTAIR、HULC 等 lncRNA 已經被發現參與胃癌的化療耐藥機制[53-56]，其表達水平的高低可能預示著腫瘤對化療是否敏感。
4 各種 lncRNA 與胃癌關系的研究進展
4.1 H19 與胃癌的關系
早在 1991 年 H19 就被發現是一種缺乏開放閱讀框的 lncRNA，同時 H19 也是較早發現的與腫瘤相關的 lncRNA 之一。近年來大量研究表明，H19 與胃癌具有高度的關聯性。Chen 等[57]通過對 128 例胃癌患者進行研究，發現 H19 在腫瘤組織中的表達水平明顯高于癌旁組織。Y?rüker 等[33]的研究發現，血漿中有相當一部分 H19 來源于腫瘤組織，當腫瘤被切除后，血漿中 H19 的水平顯著下降。此外 Hashad 等[58]的研究結果顯示，H19 的高表達水平與胃癌晚期呈正相關，可能預示著預后不良。周建中等[59]通過對比了 73 例胃癌患者和 81 位健康人血清中 H19 的表達水平發現，胃癌患者血清中的 H19 表達水平明顯高于健康人，且其表達水平與分化程度有關，腫瘤分化程度越低，其血清中的 H19 表達水平越高，對化療的敏感性越差。H19 通過多種途徑參與胃癌的致病機制。H19 基因外顯子還編碼一種 miR 分子，即 miR-675，Liu 等[60]的研究表明，H19 衍生的 miR-675 調節 Runt相關轉錄因子1（Runt-related transcription factor 1，RUNX1） 并促進蛋白激酶B（AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR） 磷酸化，增強胃癌細胞的增殖和侵襲能力。其中 Akt 也被發現參與 H19/miR-675 介導的人肝細胞癌的發生[61]，而 Akt/mTOR 途徑在白血病癌變過程中受 RUNX1 調節[62]。H19 可直接上調 ISM1 蛋白的表達。ISM1（isthmin1） 是一種 H19 結合蛋白，通常被稱為血管生成抑制劑，雖然 H19 和 ISM1 蛋白之間聯系的詳細生物學功能尚未闡明，但有人提出這種聯系調節胃癌細胞的生長和遷移，因為 ISM1 調節許多腫瘤細胞的存活和凋亡。此外，CALN1（calneuron 1）被確定為 miR-675 的靶標基因，其表達與 miR-675 的表達呈負相關，因此 H19 在胃癌中的作用可以通過對 ISM1 蛋白的直接上調和通過 miR-675 間接抑制 鈣營養蛋白 1（calneuron 1，CALN1） 的表達來完成[63]。H19 從多個途徑參與胃癌的發生發展，這為了解胃癌的形成和治療方案的制訂提供了重要靶點。
4.2 HOTTIP 與胃癌的關系
lncRNA HOTTIP 是來源于 同源盒蛋白（homeobox protein A，HOXA）的 5′ 端的一個非編碼 RNA 轉錄本。隨著研究進展，不斷有報道發現 HOTTIP 與胃癌的發生和進展具有潛在的聯系，HOTTIP 可能是胃癌的一種潛在腫瘤標志物，且 HOTTIP 通過多種途徑參與胃癌的致病機制。Zhao 等[35]通過檢測胃癌患者和健康人血清外泌體中的 HOTTIP 表達水平后發現，HOTTIP 在胃癌患者的血清外泌體中呈高表達水平，并且可能與胃癌的浸潤深度、TNM 分期等臨床病理因素存在一定的關系。Ye 等[64]還對胃癌組織和非胃癌組織中的 HOTTIP 進行檢測，結果發現 HOTTIP 的高表達水平與腫瘤體積較大、入侵深度更深、淋巴結轉移呈陽性、TNM 分期較晚、整體存活期短有關，且 HOTTIP 過度表達是胃癌患者的一個獨立的預后不良因素。HOTTIP 可能通過不同的途徑參與胃癌的發生。研究[6]表明，HOTTIP/HOXA13 軸與胃癌腫瘤的發展高度正相關，與非腫瘤組織相比，HOTTIP和 HOXA 在胃癌組織中高表達，且其較高的表達水平與分化程度差、TNM 分期較晚及淋巴結發生轉移相關。Chang 等[6]發現，HOTTIP 下調通過調節 HOXA13 而抑制胃癌細胞的生長和侵襲。胰島素樣生長因子結合蛋白-3（insulin like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）在多個層面上影響細胞的增殖和凋亡。IGFBP-3 的激活刺激了致癌潛力和入侵活動，而 HOXA13 可能通過 IGFBP-3 途徑導致胃癌細胞的生長與侵襲[65]。IGFBP-3 的生物活性部分歸因于它結合并中和胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）的能力，從而抑制 IGF 受體（insulin like growth factor receptor，IGFR）活化。沉默 HOXA13 基因的表達導致 HOTTIP 和 IGFBP-3 基因的表達下調；進一步分析表明，敲除 HOTTIP 基因可抑制胃癌細胞增殖，促進細胞凋亡，減少細胞侵襲和遷移[65]。這些發現表明 HOTTIP 可能在胃癌的發生和發展中起重要作用，并將成為該疾病的新的預后標志物和潛在的治療靶點。
4.3 UCA1 與胃癌的關系
UCA1 是一類最早在膀胱癌中發現的 lncRNA，在包括胃癌在內的許多腫瘤中被發現存在過表達現象，UCA1 可能參與胃癌細胞的增殖、侵襲和轉移[10, 66-68]。Wang 等[68]對胃癌中 UCA1 的免疫逃脫機制進行研究，結果發現 UCA1 過表達保護細胞程序性死亡-配體 1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表達不受 miR 的壓制，并有助于胃癌細胞逃脫人體的自身免疫系統。Gu 等[12]的研究發現，UCA1 在胃癌細胞中通過與 miR-590-3p 作用來激活 CAMP反應元件結合蛋白1（CAMP responsive element binding protein 1，CREB1）基因表達，并且有研究[69]發現 CREB1 基因的敲除抑制了人類胃癌在體外和體內的生長，因此 UCA1 可以作為胃癌治療的潛在治療靶點。UCA1 可能會促進腫瘤對順鉑的耐藥性。Dai 等[55]通過研究 UCA1 在胃癌化療耐藥中的作用及其基礎機制發現，敲除 EZH2 基因可以抑制胃癌細胞增殖，增強胃癌細胞中順鉑引起的凋亡，EZH2 基因的過度表達還能激活腫瘤進展過程中的 PI3K/Akt 通路。PI3K/Akt 通路主要通過多種耐藥相關蛋白質和抗凋亡蛋白來影響化療耐藥性，UCA1 通過募集Zeste基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）蛋白和激活 PI3K/Akt 途徑來調節細胞凋亡，促進胃癌對順鉑的耐藥性，表明針對 UCA1 或 EZH2 基因的治療可能為順鉑耐藥胃癌患者提供有意義的治療策略。
4.4 MEG3 與胃癌的關系
MEG3 是一個母系印記基因，在不同的癌細胞中充當抗腫瘤成分，如乳腺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤，MEG3 通過調節主要腫瘤抑制基因 p53 和 視網膜母細胞瘤基因（retinoblastoma gene，Rb）、抑制血管生成相關因子或控制微小核糖核酸來抑制腫瘤的生物學功能[70]。Wei 等[11]通過對胃癌組織中的 MEG3 的檢測發現，在胃癌組織中 MEG3 的表達水平較低，而在正常胃上皮組織中 MEG3 的表達水平較高，并且 MEG3 通過調節 p53 信號通路在多種腫瘤中作為腫瘤抑制基因發揮作用。Dan 等[71]通過構建小鼠腫瘤模型實驗發現，過表達的 MEG3 通過抑制 miR-21 的表達，從而抑制胃癌細胞的增殖和轉移，其中過表達的 miR-21 促進細胞增殖和轉移[72]，因此過表達的 MEG3 顯著抑制胃癌細胞的增殖和遷移。MEG3 作為一種抗腫瘤成分，通過多種途徑參與到腫瘤的發生機制中，也為胃癌治療提供了一種新的潛在的治療策略。
4.5 MALAT1 與胃癌的關系
MALAT1 是一種最早被發現的與癌癥相關的 lncRNA 之一，且 MALAT1 在物種間高度保守，在人類組織中廣泛表達。研究表明，MALAT1 與腫瘤細胞增殖、細胞周期進程、遷移、侵襲等有關，并且高水平的 MALAT1 可能作為胃癌遠處轉移的潛在生物標志物[15]。Lu 等[73]通過對比胃癌患者和健康人血液標本中 MALAT1 的表達水平后發現，MALAT1 在胃腺癌患者中高表達，并與腫瘤的惡性程度較高相關；該研究還提出，MALAT1 競爭性結合 miR-181a-5p，使 miR-181a-5p 不能結合 Akt3 mRNA，從而上調 Akt3 蛋白的表達水平，最終促進胃癌的生長。其中 miR-181a-5p 通常被認為是腫瘤抑制劑，而 Akt 的過表達或異常激活可作為預測人胃腺癌侵襲和轉移的生物標志物[74]。此外，Qi 等[13]的研究發現，MALAT1 結合 EZH2 蛋白后通過抑制腫瘤抑制因子原鈣黏蛋白 10（protocadherin 10，PCDH10），促進胃癌細胞遷移和侵襲，而 PCDH10 抑制癌細胞的運動和遷移[75]。Chen 等[76]通過一系列體內和體外實驗發現，抑制 MALAT1 的表達導致 EMT 相關標記波形蛋白的表達下調，MALAT1 可能通過調節 EMT 進而促進胃癌細胞的遷移和侵襲。因此 MALAT1 也可成為治療胃癌的靶點。
4.6 HULC 與胃癌的關系
HULC 位于染色體 6p24.3 上，是最早在肝癌中發現的顯著上調的 lncRNA[77-78]，在腫瘤的形成和進展中扮演重要角色，其可促進不同的促腫瘤表型，如體外細胞存活、增殖、侵襲，以及體內腫瘤生長和血管生成[79-81]。Jin 等[44]的研究發現，外周血中 HULC 可能是胃癌的一種潛在腫瘤標志物，其在胃癌的外周血中呈高表達，其高表達水平與腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處轉移和腫瘤分期顯著相關，并且外周血中 HULC 表達水平升高可能預示著胃癌患者的預后更差[79]。此外，HULC 可能通過某些通路參與胃癌化療的耐藥機制。有研究[14]發現，蛋氨酸酶（METase）/lncRNA HULC/叉頭盒轉錄基因M1（forkhead Box M1，FoxM1） 通路可能是降低胃癌對順鉑耐藥性的潛在靶點。HULC 可能在人胃癌的發生、生長及化療耐藥中起重要作用，這為我們提供了一種新的胃癌生物標志物，也可能是胃癌預防、診斷和治療的潛在靶點。
4.7 HOTAIR 與胃癌的關系
HOTAIR 參與多種癌癥的致病機制，如宮頸癌、結腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤[82-84]。HOTAIR 在胃癌組織中呈高表達水平，可作為胃癌的潛在診斷和預后生物標志物，且 HOTAIR 升高與腫瘤分化、淋巴結轉移、遠處轉移以及臨床分期有關[85]。Dong 等[86]的研究揭示了 HOTAIR 參與胃癌進展的機制，HOTAIR 可能直接結合 miR-217 并抑制其表達，這隨后上調了 GPC-5 基因的表達，其中 GPC-5 是 miR-217 在胃癌中的靶點，miR-217 通過靶向 GPC-5在胃癌中起腫瘤抑制作用。HOTAIR 也與胃癌化療耐藥密切相關，Cheng 等[56]通過敲除 HOTAIR 后發現胃癌細胞對順鉑的敏感性提高，進一步探索發現 HOTAIR 的敲除通過上調 miR-34a，從而抑制胃癌細胞對順鉑的耐藥性。HOTAIR 可能是胃癌治療的新潛在目標。
4.8 GAPLINC 與胃癌的關系
GAPLINC 定位于人類染色體 18p11.31，在多種惡性腫瘤（如肺癌、膀胱癌、骨肉瘤、胃癌、結直腸癌等）中異常表達并能夠通過不同的作用機制調控腫瘤細胞的增殖、抗凋亡、侵襲和轉移[42, 87-90]。此外，GAPLINC 還可作為生物標志物，在腫瘤的早期診斷、靶向治療、患者的預后評估等方面具有重要的應用前景[91]。Diao 等[42]的研究發現，GAPLINC 在胃癌組織和細胞中的表達量較高，并促進胃癌細胞中絲裂原活化蛋白激酶 1（mitogen activated protein kinase 1，MAPK1）的表達。此外，GAPLINC 的過表達促進了胃癌細胞的增殖，增加了 G2/M 期細胞的數量，并促進了體內胃癌的侵入和遷移[42]。其中 MAPK1 被報道與胃癌的侵入和遷移有密切的關系[92]。Hu 等[93]報道了 GAPLINC 和 CD44 之間的強相關性，CD44 是一種參與癌細胞增殖、遷移和血管生成的特征明確的基因。GAPLINC 為了解胃癌的發生與發展提供了新的線索。
4.9 其他 lncRNA 與胃癌的關系
除了上述提到的幾種 lncRNA 與胃癌密切相關外，目前已經有多種 lncRNA 被發現與胃癌可能存在潛在的關聯。一項納入 109 例胃癌患者和 106 位健康對照者的研究表明，胃癌患者血漿中的 PANDAR、FOXD2-AS1 和 SMARCC2 表達水平均升高（P<0.05）；這些 lncRNA 與胃癌的臨床病理參數如病理分化程度、TNM 分期、淋巴結轉移和浸潤深度顯著相關[4]。Ke 等[5]發現，AK001058、INHBA-AS1、MIR4435-2HG、UCA1 和 CEBPA-AS1 在胃癌組織中表達均上調，并且血漿中這 5 種 lncRNA 的表達水平明顯高于正常對照組。Gao 等[20]通過 meta 分析探索了 6 095 例胃癌患者和 19 種 lncRNA 的關系，發現其中 18 種 lncRNA ［AFAP1-AS1、lncRNA-INK4基因座反義鏈非編碼（antisense noncoding RNA in the INK4 locus，ANRIL）、CASC15、結腸癌相關轉錄物2（colon cancer associated transcript 2，CCAT2）、GAPLINC、H19、HOTAIR、HOTTIP、LINC00673、MALAT1、MEG3、PANDAR、漿細胞瘤多樣異位基因 1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）、SOX2 重疊轉錄本（Sox2 overlapping transcript，Sox2ot）、UCA1、X（染色體）失活特異性轉錄物（X inactive specific transcript，XIST）、鋅指E-盒結合同源異形盒1-反義鏈1（zinc finger E-box binding homeobox 1 antisense 1，ZEB1-AS1） 和 鋅指結構反義轉錄本1（zinc finger antisense 1，ZFAS1）］ 具有顯著的預后價值。
5 lncRNA 的前景與展望
以上筆者綜述了幾種 lncRNA 與胃癌的關系及其參與胃癌致病機制的途徑。lncRNA 除了能在組織中出現差異性表達外，也可在外周血中出現差異性表達，具有很好的獲得性，是較佳的胃癌腫瘤標志物。lncRNA 表達水平的高低也一定程度上能夠反映腫瘤的惡性程度及預后，為治療的決策和療效預測提供了重要的參考價值。近些年關于 lncRNA 參與胃癌發生發展機制的研究也越來越多，許多 lncRNA 參與的致癌途徑和化療耐藥機制也逐步被報道出來，為胃癌的治療提供了許多新的靶點和干預途徑。此外，lncRNA 的表達水平還可能與胃癌患者對化療藥物的敏感性有關，這為化療決策及化療方案的選擇提供了重要參考。然而目前關于 lncRNA 的研究尚還有很長的一段路要走，lncRNA 將來可能會成為胃癌診斷、治療、預后等領域的重要的突破點。此外，本綜述納入的研究多是單中心研究，結果可能存在偏倚，需要更深入的研究來加速 lncRNA 的臨床應用，如增加樣本量或進行多中心研究以減少個體差異造成的誤差。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉傳緒整理文獻并撰寫文章，姜立新教授進行論文撰寫指導，姚增武、鑒謐、胡金晨、崔洪銘、于彬和趙揚收集相關文獻并進行整理。