引用本文： 閻龍, 王新平, 劉宏斌, 范瑞芳. 內臟脂肪與胃癌發病及治療關系的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(12): 1655-1660. doi: 10.7507/1007-9424.202101100 復制
胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，發病率在世界常見惡性腫瘤中居于第 5 位，病死率居于第3 位，東亞是胃癌的高發地區，發病率接近全球發病率的一半（45.3%） [1]。我國胃癌發病率居于惡性腫瘤第 2 位，病死率居于第 3 位[2]。多種因素會促進胃癌的發生及進展，有研究[3-4]發現，患者的體質量情況和身體成分與胃癌發生進展、治療及預后密切相關。其中，肥胖能導致多項代謝性疾病的發生，如糖尿病、冠心病等[5]，同時它可能會促進多種腫瘤性疾病的發生，如結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮內膜癌、胃癌、肝癌等[6-9]。在一項 meta 分析[3]中，研究者發現患者超重值 ［EBW，EBW=體質量指數（BMI）實際值–25］ 與胃癌的發病率增加相關（OR=1.22），尤其是賁門癌的發病率隨 EBW 增加而明顯增高（OR=1.55），其原因可能為超重肥胖人群的胃食管反流發生率增高。有研究[4]也報道了肥胖會影響胃癌患者的疾病進展、治療及預后。
雖然 BMI 因其方便性及客觀性廣泛應用于評估胃癌患者的術前體質量情況及身體成分，但是由于患者之間脂肪分布差異較大，BMI 并不能準確反映個體脂肪組織的積累情況，也就不能準確反映患者的體質量情況及身體成分對胃癌手術及治療預后的具體影響。所以，現在越來越多的胃癌手術者通過影像學測量內臟脂肪的方式，來評估體質量情況和身體成分對手術治療及預后的影響。與 BMI 相比，內臟脂肪是反映脂肪組織功能異常更為準確的參數，它與各種代謝性疾病相關[10]，而且它能更好地反映腹腔內環境的改變[11]，所以有研究者認為內臟脂肪比 BMI 更適合用來術前評估體質量情況及身體成分對消化道腫瘤手術的影響[12]。現筆者重點從內臟脂肪的評估方式，內臟脂肪與胃癌發病、進展、治療、預后的關系等方面綜述國內外的最新研究進展。
1 內臟脂肪及其評估指標
1.1 內臟脂肪的定義及其與腫瘤的關系
內臟脂肪有時也被稱為“活性脂肪”，它會增加諸多健康不良事件的發生率，高內臟脂肪被定義為內臟型肥胖，它可以發生于 BMI 正常的人群。內臟脂肪可以促進脂肪細胞因子的產生，提高身體炎性水平，改變血脂水平，以及降低高密度脂蛋白（HDL）水平[13]，與多種代謝性疾病相關；同時研究也證實它是多種惡性腫瘤的重要危險因素，如消化道腫瘤、乳腺癌、前列腺癌、腎臟惡性腫瘤等[14-15]。
1.2 內臟脂肪評估指標及方法
1.2.1 內臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）
VFA 是臨床上常用的評估內臟脂肪水平的指標，其精確的測定方式一般采取影像學方法，具體方式為腹部 CT 某一截面內（平臍截面或第三腰椎截面）–140 到–50 HU（亨斯菲爾德單位）范圍內脂肪組織所占的面積。生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）是一種非侵入性的身體成分評估方法，其主要采取 BIA 儀進行測量，是另外一種評估 VFA 的方法，其優點在于其低成本和無輻射暴露，但利用 BIA 來評估患者的 VFA 的準確性很大程度上取決于種族和水化狀態，惡性腫瘤患者的身體成分和水合狀態可能發生改變，會影響 BIA 評估 VFA 的性能[16]。研究者[17]比較了利用 CT 和 BIA 這兩種方法來測定中國胃癌患者 VFA 的差別，結果顯示 BIA 測得的 VFA 與 CT 測得的 VFA 都具有較好的信度，但兩種方法的絕對值不可互換，BIA 方法診斷中國人群胃癌患者內臟肥胖的 VFA 臨界值為81 cm2 。
有研究者[18]也采用了更為簡便的方式，他們利用 CT 測量腎周脂肪厚度作為評估內臟脂肪的一項方便且易于重復評估的指標，結果發現，腎周脂肪厚度可作為胃癌術后并發癥的獨立預測因子。
1.2.2 內臟肥胖指數（visceral adiposity index，VAI）
VAI 是另一項評估內臟脂肪組織積累和功能障礙的指標，它是基于腰圍（WC）、BMI、甘油三酯（TG）和 HDL 計算出的一項新的內臟脂肪評估指標[19]。男性的 VAI=［WC/（39.68+1.88×BMI）］×（TG/1.03）×（1.31/HDL）；女性 VAI=［WC/（36.58+1.89×BMI）］×（TG/0.81）×（1.52/HDL）。研究[20]證實，VAI 可以成為結腸癌發病的預測因子。
2 內臟脂肪對胃癌發生及發展的影響
研究[14-15]發現，內臟脂肪是多種惡性腫瘤的重要危險因素，在內臟脂肪與胃癌發病的相關性研究上，歐洲進行了一項多中心前瞻性研究[21]，囊括了 23 個中心約 400 000 例患者，發現腹圍及內臟脂肪是賁門癌發病的高危因素。
另外，肥胖會促進胃癌疾病進展，在一項小鼠皮下胃癌模型實驗[22]中，研究人員發現，飲食誘導的肥胖小鼠皮下胃癌種植瘤的生長速度明顯快于普通及瘦小鼠模型，研究人員推測，飲食誘導的肥胖可以通過調節沉默調節蛋白 1/Yes 相關蛋白（Sirt1/YAP）信號通路來促進小鼠皮下胃癌種植瘤的生長；同時，該研究也發現了內臟脂肪密切影響胃癌的疾病進展。多項研究[23-24]發現，VFA 與胃癌患者腹膜轉移情況相關，Chen 等[23]對 859 例胃癌患者的臨床研究發現，內臟肥胖（VFA≥91.00 cm2）是胃癌患者腹膜轉移的獨立預測因子，但其可能只適用于 BMI 正常的胃癌患者，過高或者過低 BMI 胃癌患者的 VFA 與腹膜轉移的相關性較低[24]。
3 內臟脂肪對胃癌手術治療的影響
3.1 內臟脂肪對手術效果的影響
內臟脂肪對胃癌的手術操作有重要的影響，在一項對腹腔鏡胃癌根治術的前瞻性隊列研究[25]中，研究者發現與低或正常 VFA 患者相比，高 VFA 患者的胃癌根治術時間更長、術中出血量更大、術中并發癥發生率更高，其原因可能是過多的內臟脂肪組織使狹窄的腹腔更加擁擠，增加了腹腔鏡胃癌根治術的難度，導致手術時間、術中出血量及術中并發癥增加。同時，高 VFA 胃癌患者在進行腹腔鏡胃癌根治術中，其中轉開腹率明顯高于低 VFA 胃癌患者（9.6% 比 2.0%）[26]。
另外淋巴結轉移是影響胃癌患者預后的重要因素之一[27]，胃癌根治術中淋巴結清掃情況對于胃癌的手術治療效果及后期治療起到舉足輕重的作用，也是評估胃癌手術的一個重要指標。Go 等[28]在對 597 例胃癌患者進行臨床研究時，依據術前的腹部 CT 計算出患者的 VFA，與手術結果進行相關性分析后發現，不管是男性還是女性患者，VFA 升高都會導致淋巴結清掃數目及淋巴結陽性率下降，而 BMI 并不是影響術中淋巴結清掃的原因。所以，超重和肥胖并不一定會降低胃癌患者胃周淋巴結的清掃及檢出率，但是內臟型肥胖患者可能會通過增加術中淋巴結清掃操作難度，降低胃周淋巴結清掃效果，進而影響胃癌手術效果。
3.2 內臟脂肪與胃癌手術并發癥的關系
在胃癌患者的治療過程中降低胃癌手術并發癥發生率具有極其重要的地位，它可以改善胃癌患者的生存質量及生存率[29]。在胃癌患者的手術治療中，內臟脂肪已被證實與胃癌術后多項并發癥的發生相關，患者術前 VFA 越高，術后并發癥的發生率越高，其中腹部膿腫和胰瘺的發生率隨著 VFA 的增加而增加（P=0.000 5 和 P=0.008 9） [30]。在 VFA 與胃癌患者術后手術部位感染發生率的關系上，最近有研究人員對 1 038 例胃癌患者進行臨床研究時發現，VFA 和皮下脂肪面積（SFA）的比值是胃癌手術部位感染的獨立預測因子，VFA/SFA 比值越大，患者發生手術部位感染的風險越大[31]。由于內臟脂肪可能增加胃癌患者的手術并發癥發生率，同時也會對胃癌患者的術后恢復情況產生影響，高 VFA 胃癌患者手術治療期間住院時間顯著延長[32]。
基于內臟脂肪對胃癌術后并發癥的影響，目前研究[33-34]表明，術前對胃癌患者實施干預、減少內臟脂肪水平，可能會減少上述并發癥的發生，特別是針對伴有代謝綜合征的胃癌患者。其控制措施包括控制術前飲食熱量和不控制飲食熱量的術前有氧運動，這些措施被證實都可以降低胃癌術后并發癥的發生率[33-34]。但是值得注意的是，低 BMI 和 VFA 常常導致胃癌患者預后不良，對于這部分人群，術前需慎重考慮降低 VFA 的干預措施。
4 內臟脂肪對胃癌患者化療及預后的影響
內臟脂肪對胃癌患者化療產生的影響，可能異于其對手術治療的不利影響。研究人員針對喪失手術治療機會的已發生轉移的晚期胃癌患者的研究發現，在采用 EOF 方案治療時，VFA 反映了患者的營養狀況，VFA 嚴重缺失預示著化療效果較差，與胃癌患者較短的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著相關；多因素危險因素模型證實 VFA 是晚期胃癌患者 PFS 和 OS 的獨立預測因素，VFA 較低或者化療后 VFA 明顯降低預示著患者的預后不良[35]。
內臟脂肪是多種惡性腫瘤患者，特別是轉移癌患者預后的獨立危險因素[36]。通過對胃癌患者術后的 VFA 進行持續監測，內臟脂肪有預測患者術后長期（5 年）無疾病進展生存時間和 OS 的作用，持續降低的內臟脂肪預示著更短的無疾病進展生存時間和 OS[37]。
5 內臟脂肪影響胃癌疾病進展及預后的機制研究
內臟脂肪對多種惡性腫瘤發病的促進作用可能與其引起代謝性疾病、心血管疾病具有共同的發病機制。內臟脂肪組織的增加會導致脂肪組織功能障礙，并導致慢性局部炎癥反應[38]，這可能是內臟脂肪增多后促進惡性腫瘤發生最重要的機制之一。局部的脂肪組織炎癥反應可以產生活性氧（ROS），釋放促炎細胞因子如白細胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些慢性炎癥反應與腫瘤的發生密切相關[39]。IL-6 能刺激血管生成，促進腫瘤細胞增殖，并抑制腫瘤細胞凋亡，在消化道腫瘤的發生發展中發揮重要作用[40]。而 TNF-α 在腫瘤發生發展中也發揮重要作用，它能刺激腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移，促進血管生成，抑制細胞毒性 T 淋巴細胞和活化的巨噬細胞對腫瘤細胞的殺傷作用等[41]。此外，TNF-α 還可刺激機體產生一氧化氮（NO）和 ROS，在腫瘤的發生中發揮重要作用。
在胃癌方面，研究人員在分析幽門螺旋桿菌感染者的 B 細胞時發現，內臟型肥胖患者感染幽門螺旋桿菌后，其體內 CD24+、CD38+B 細胞水平上升不明顯，與 T 細胞共培養時也不能表現出抑制 T 細胞促炎癥因子釋放的作用；而且，進展至胃癌的肥胖幽門螺旋桿菌感染患者其體內分泌 IL-10 的 CD24+、CD38+B 細胞水平比未進展至胃癌患者更低[42]。所以，內臟型肥胖幽門螺旋桿菌感染患者因其體內 B 細胞相關的抑制炎癥因子釋放作用下降，其發展至胃癌的概率增加。
內臟脂肪對胃癌發生發展的影響還與脂肪細胞因子相關。脂肪細胞在與腫瘤細胞的相互作用過程中可能會分化成前脂肪細胞或重新編程為癌癥相關脂肪細胞（CAA），分泌脂肪細胞因子，包括瘦素、脂聯素、內脂素等，調控代謝、炎癥、免疫等，從而參與腫瘤細胞的生長、黏附、侵襲、遷移等細胞學行為的調控[43]。其中脂聯素可能通過直接和間接的機制發揮抗癌的作用，低脂聯素水平與惡性腫瘤的發生發展及預后不良相關[44-45]。有研究[46]發現，低脂聯素水平可導致 G0/G1 期 HeLa 細胞數量顯著增加，S 期和 G2/M 期數量減少，其機制可能是脂聯素可以通過下調細胞周期因子 cyclin D1 和 c-myc 的表達來抑制腫瘤細胞增殖，并通過誘導 p21、p53 和 Bax 的表達和降低 Int 水平來促進腫瘤細胞凋亡。在另一項研究中，人們發現脂聯素可通過放大磷酸腺苷（AMP）激酶信號通路和下調 cyclin D1 的表達來抑制乳腺癌異種移植瘤的生長[47]。內脂素是另外一種與腫瘤發生發展相關的脂肪細胞因子，研究發現它可以導致周圍組織處于一種促炎狀態，并可以通過上調血管內皮細胞核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）來上調組織中基質金屬蛋白酶 2/9 的表達，從而促進腫瘤細胞的增殖及遷移[48]。
越來越多的證據也表明，胰島素抵抗和與肥胖相關的代謝效應是癌癥發展的危險因素，而內臟型肥胖與代謝紊亂有關，它能增加胰島素抵抗和高血糖的發生風險[49]。其原因可能和脂肪細胞分泌的多項脂肪細胞因子有關，多種高水平脂肪細胞因子和低水平脂聯素能干擾糖的正常代謝，從而導致胰島素抵抗和高血糖的發生[50]。而胰島素抵抗和高血糖會引起患者體內胰島素樣生長因子（IGF）結合蛋白的產生減少，同時 IGF-1 分泌增加，從而導致 IGF 在循環中的水平升高。已證實 IGF 通過其受體激活下游信號通路，具有促有絲分裂、促血管生成和抗凋亡作用，而這些功能與腫瘤細胞的發生及增殖相關[51]。這可能也是內臟脂肪促進胃癌發生及發展的另外一種機制。
內臟脂肪對胃癌手術并發癥的影響機制可能是高內臟脂肪增加了手術操作難度，手術難度的增加及時間延長會導致釋放到體循環中的促炎細胞因子增加，影響胃腸道運動功能的恢復[52]；同時，由于內臟脂肪與胰島素抵抗和脂肪細胞因子相關炎癥有關，高內臟脂肪能增強患者的手術應激反應，如最新研究[53]發現，胃癌患者術前的 VFA 與胃癌根治術后血清 C 反應蛋白水平呈正相關，胃癌患者 VFA 對術后感染性并發癥的發生率有顯著影響。
6 小結
體質量對于胃癌的發生發展及胃癌患者的手術治療效果及預后有一定的影響，但是簡單地依據 BMI 來評估體質量因素對胃癌發生發展及治療預后的影響，往往導致結論不一致，特別是對于 BMI 正常或者接近正常的內臟型肥胖患者，而用內臟脂肪指標代替傳統的 BMI 和肥胖來評估體質量情況與胃癌手術并發癥及手術結果的相關性，取得了更可信的結果。高 VFA 往往導致胃癌根治術中更長的手術時間，更大的出血量，更高的手術中轉率，更低的淋巴結清掃率，更高的術中及術后并發癥發生率，特別是對于腹腔鏡胃癌根治術的影響更大。其影響機制與炎癥反應、脂肪細胞因子、胰島素抵抗等因素相關。術前降低胃癌患者內臟脂肪的措施已被證實對降低胃癌術中及術后并發癥發生率有作用。同時，內臟脂肪是胃癌患者預后的獨立危險因素，與其對手術治療影響不同的是，內臟脂肪嚴重缺失往往意味著胃癌患者預后不良，這可能與胃惡性腫瘤導致患者惡病質、使內臟脂肪嚴重缺失相關。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：閻龍，文稿撰寫；王新平和劉宏斌，文獻查閱；范瑞芳，文稿修改。
胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，發病率在世界常見惡性腫瘤中居于第 5 位，病死率居于第3 位，東亞是胃癌的高發地區，發病率接近全球發病率的一半（45.3%） [1]。我國胃癌發病率居于惡性腫瘤第 2 位，病死率居于第 3 位[2]。多種因素會促進胃癌的發生及進展，有研究[3-4]發現，患者的體質量情況和身體成分與胃癌發生進展、治療及預后密切相關。其中，肥胖能導致多項代謝性疾病的發生，如糖尿病、冠心病等[5]，同時它可能會促進多種腫瘤性疾病的發生，如結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮內膜癌、胃癌、肝癌等[6-9]。在一項 meta 分析[3]中，研究者發現患者超重值 ［EBW，EBW=體質量指數（BMI）實際值–25］ 與胃癌的發病率增加相關（OR=1.22），尤其是賁門癌的發病率隨 EBW 增加而明顯增高（OR=1.55），其原因可能為超重肥胖人群的胃食管反流發生率增高。有研究[4]也報道了肥胖會影響胃癌患者的疾病進展、治療及預后。
雖然 BMI 因其方便性及客觀性廣泛應用于評估胃癌患者的術前體質量情況及身體成分，但是由于患者之間脂肪分布差異較大，BMI 并不能準確反映個體脂肪組織的積累情況，也就不能準確反映患者的體質量情況及身體成分對胃癌手術及治療預后的具體影響。所以，現在越來越多的胃癌手術者通過影像學測量內臟脂肪的方式，來評估體質量情況和身體成分對手術治療及預后的影響。與 BMI 相比，內臟脂肪是反映脂肪組織功能異常更為準確的參數，它與各種代謝性疾病相關[10]，而且它能更好地反映腹腔內環境的改變[11]，所以有研究者認為內臟脂肪比 BMI 更適合用來術前評估體質量情況及身體成分對消化道腫瘤手術的影響[12]。現筆者重點從內臟脂肪的評估方式，內臟脂肪與胃癌發病、進展、治療、預后的關系等方面綜述國內外的最新研究進展。
1 內臟脂肪及其評估指標
1.1 內臟脂肪的定義及其與腫瘤的關系
內臟脂肪有時也被稱為“活性脂肪”，它會增加諸多健康不良事件的發生率，高內臟脂肪被定義為內臟型肥胖，它可以發生于 BMI 正常的人群。內臟脂肪可以促進脂肪細胞因子的產生，提高身體炎性水平，改變血脂水平，以及降低高密度脂蛋白（HDL）水平[13]，與多種代謝性疾病相關；同時研究也證實它是多種惡性腫瘤的重要危險因素，如消化道腫瘤、乳腺癌、前列腺癌、腎臟惡性腫瘤等[14-15]。
1.2 內臟脂肪評估指標及方法
1.2.1 內臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）
VFA 是臨床上常用的評估內臟脂肪水平的指標，其精確的測定方式一般采取影像學方法，具體方式為腹部 CT 某一截面內（平臍截面或第三腰椎截面）–140 到–50 HU（亨斯菲爾德單位）范圍內脂肪組織所占的面積。生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）是一種非侵入性的身體成分評估方法，其主要采取 BIA 儀進行測量，是另外一種評估 VFA 的方法，其優點在于其低成本和無輻射暴露，但利用 BIA 來評估患者的 VFA 的準確性很大程度上取決于種族和水化狀態，惡性腫瘤患者的身體成分和水合狀態可能發生改變，會影響 BIA 評估 VFA 的性能[16]。研究者[17]比較了利用 CT 和 BIA 這兩種方法來測定中國胃癌患者 VFA 的差別，結果顯示 BIA 測得的 VFA 與 CT 測得的 VFA 都具有較好的信度，但兩種方法的絕對值不可互換，BIA 方法診斷中國人群胃癌患者內臟肥胖的 VFA 臨界值為81 cm2 。
有研究者[18]也采用了更為簡便的方式，他們利用 CT 測量腎周脂肪厚度作為評估內臟脂肪的一項方便且易于重復評估的指標，結果發現，腎周脂肪厚度可作為胃癌術后并發癥的獨立預測因子。
1.2.2 內臟肥胖指數（visceral adiposity index，VAI）
VAI 是另一項評估內臟脂肪組織積累和功能障礙的指標，它是基于腰圍（WC）、BMI、甘油三酯（TG）和 HDL 計算出的一項新的內臟脂肪評估指標[19]。男性的 VAI=［WC/（39.68+1.88×BMI）］×（TG/1.03）×（1.31/HDL）；女性 VAI=［WC/（36.58+1.89×BMI）］×（TG/0.81）×（1.52/HDL）。研究[20]證實，VAI 可以成為結腸癌發病的預測因子。
2 內臟脂肪對胃癌發生及發展的影響
研究[14-15]發現，內臟脂肪是多種惡性腫瘤的重要危險因素，在內臟脂肪與胃癌發病的相關性研究上，歐洲進行了一項多中心前瞻性研究[21]，囊括了 23 個中心約 400 000 例患者，發現腹圍及內臟脂肪是賁門癌發病的高危因素。
另外，肥胖會促進胃癌疾病進展，在一項小鼠皮下胃癌模型實驗[22]中，研究人員發現，飲食誘導的肥胖小鼠皮下胃癌種植瘤的生長速度明顯快于普通及瘦小鼠模型，研究人員推測，飲食誘導的肥胖可以通過調節沉默調節蛋白 1/Yes 相關蛋白（Sirt1/YAP）信號通路來促進小鼠皮下胃癌種植瘤的生長；同時，該研究也發現了內臟脂肪密切影響胃癌的疾病進展。多項研究[23-24]發現，VFA 與胃癌患者腹膜轉移情況相關，Chen 等[23]對 859 例胃癌患者的臨床研究發現，內臟肥胖（VFA≥91.00 cm2）是胃癌患者腹膜轉移的獨立預測因子，但其可能只適用于 BMI 正常的胃癌患者，過高或者過低 BMI 胃癌患者的 VFA 與腹膜轉移的相關性較低[24]。
3 內臟脂肪對胃癌手術治療的影響
3.1 內臟脂肪對手術效果的影響
內臟脂肪對胃癌的手術操作有重要的影響，在一項對腹腔鏡胃癌根治術的前瞻性隊列研究[25]中，研究者發現與低或正常 VFA 患者相比，高 VFA 患者的胃癌根治術時間更長、術中出血量更大、術中并發癥發生率更高，其原因可能是過多的內臟脂肪組織使狹窄的腹腔更加擁擠，增加了腹腔鏡胃癌根治術的難度，導致手術時間、術中出血量及術中并發癥增加。同時，高 VFA 胃癌患者在進行腹腔鏡胃癌根治術中，其中轉開腹率明顯高于低 VFA 胃癌患者（9.6% 比 2.0%）[26]。
另外淋巴結轉移是影響胃癌患者預后的重要因素之一[27]，胃癌根治術中淋巴結清掃情況對于胃癌的手術治療效果及后期治療起到舉足輕重的作用，也是評估胃癌手術的一個重要指標。Go 等[28]在對 597 例胃癌患者進行臨床研究時，依據術前的腹部 CT 計算出患者的 VFA，與手術結果進行相關性分析后發現，不管是男性還是女性患者，VFA 升高都會導致淋巴結清掃數目及淋巴結陽性率下降，而 BMI 并不是影響術中淋巴結清掃的原因。所以，超重和肥胖并不一定會降低胃癌患者胃周淋巴結的清掃及檢出率，但是內臟型肥胖患者可能會通過增加術中淋巴結清掃操作難度，降低胃周淋巴結清掃效果，進而影響胃癌手術效果。
3.2 內臟脂肪與胃癌手術并發癥的關系
在胃癌患者的治療過程中降低胃癌手術并發癥發生率具有極其重要的地位，它可以改善胃癌患者的生存質量及生存率[29]。在胃癌患者的手術治療中，內臟脂肪已被證實與胃癌術后多項并發癥的發生相關，患者術前 VFA 越高，術后并發癥的發生率越高，其中腹部膿腫和胰瘺的發生率隨著 VFA 的增加而增加（P=0.000 5 和 P=0.008 9） [30]。在 VFA 與胃癌患者術后手術部位感染發生率的關系上，最近有研究人員對 1 038 例胃癌患者進行臨床研究時發現，VFA 和皮下脂肪面積（SFA）的比值是胃癌手術部位感染的獨立預測因子，VFA/SFA 比值越大，患者發生手術部位感染的風險越大[31]。由于內臟脂肪可能增加胃癌患者的手術并發癥發生率，同時也會對胃癌患者的術后恢復情況產生影響，高 VFA 胃癌患者手術治療期間住院時間顯著延長[32]。
基于內臟脂肪對胃癌術后并發癥的影響，目前研究[33-34]表明，術前對胃癌患者實施干預、減少內臟脂肪水平，可能會減少上述并發癥的發生，特別是針對伴有代謝綜合征的胃癌患者。其控制措施包括控制術前飲食熱量和不控制飲食熱量的術前有氧運動，這些措施被證實都可以降低胃癌術后并發癥的發生率[33-34]。但是值得注意的是，低 BMI 和 VFA 常常導致胃癌患者預后不良，對于這部分人群，術前需慎重考慮降低 VFA 的干預措施。
4 內臟脂肪對胃癌患者化療及預后的影響
內臟脂肪對胃癌患者化療產生的影響，可能異于其對手術治療的不利影響。研究人員針對喪失手術治療機會的已發生轉移的晚期胃癌患者的研究發現，在采用 EOF 方案治療時，VFA 反映了患者的營養狀況，VFA 嚴重缺失預示著化療效果較差，與胃癌患者較短的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著相關；多因素危險因素模型證實 VFA 是晚期胃癌患者 PFS 和 OS 的獨立預測因素，VFA 較低或者化療后 VFA 明顯降低預示著患者的預后不良[35]。
內臟脂肪是多種惡性腫瘤患者，特別是轉移癌患者預后的獨立危險因素[36]。通過對胃癌患者術后的 VFA 進行持續監測，內臟脂肪有預測患者術后長期（5 年）無疾病進展生存時間和 OS 的作用，持續降低的內臟脂肪預示著更短的無疾病進展生存時間和 OS[37]。
5 內臟脂肪影響胃癌疾病進展及預后的機制研究
內臟脂肪對多種惡性腫瘤發病的促進作用可能與其引起代謝性疾病、心血管疾病具有共同的發病機制。內臟脂肪組織的增加會導致脂肪組織功能障礙，并導致慢性局部炎癥反應[38]，這可能是內臟脂肪增多后促進惡性腫瘤發生最重要的機制之一。局部的脂肪組織炎癥反應可以產生活性氧（ROS），釋放促炎細胞因子如白細胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些慢性炎癥反應與腫瘤的發生密切相關[39]。IL-6 能刺激血管生成，促進腫瘤細胞增殖，并抑制腫瘤細胞凋亡，在消化道腫瘤的發生發展中發揮重要作用[40]。而 TNF-α 在腫瘤發生發展中也發揮重要作用，它能刺激腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移，促進血管生成，抑制細胞毒性 T 淋巴細胞和活化的巨噬細胞對腫瘤細胞的殺傷作用等[41]。此外，TNF-α 還可刺激機體產生一氧化氮（NO）和 ROS，在腫瘤的發生中發揮重要作用。
在胃癌方面，研究人員在分析幽門螺旋桿菌感染者的 B 細胞時發現，內臟型肥胖患者感染幽門螺旋桿菌后，其體內 CD24+、CD38+B 細胞水平上升不明顯，與 T 細胞共培養時也不能表現出抑制 T 細胞促炎癥因子釋放的作用；而且，進展至胃癌的肥胖幽門螺旋桿菌感染患者其體內分泌 IL-10 的 CD24+、CD38+B 細胞水平比未進展至胃癌患者更低[42]。所以，內臟型肥胖幽門螺旋桿菌感染患者因其體內 B 細胞相關的抑制炎癥因子釋放作用下降，其發展至胃癌的概率增加。
內臟脂肪對胃癌發生發展的影響還與脂肪細胞因子相關。脂肪細胞在與腫瘤細胞的相互作用過程中可能會分化成前脂肪細胞或重新編程為癌癥相關脂肪細胞（CAA），分泌脂肪細胞因子，包括瘦素、脂聯素、內脂素等，調控代謝、炎癥、免疫等，從而參與腫瘤細胞的生長、黏附、侵襲、遷移等細胞學行為的調控[43]。其中脂聯素可能通過直接和間接的機制發揮抗癌的作用，低脂聯素水平與惡性腫瘤的發生發展及預后不良相關[44-45]。有研究[46]發現，低脂聯素水平可導致 G0/G1 期 HeLa 細胞數量顯著增加，S 期和 G2/M 期數量減少，其機制可能是脂聯素可以通過下調細胞周期因子 cyclin D1 和 c-myc 的表達來抑制腫瘤細胞增殖，并通過誘導 p21、p53 和 Bax 的表達和降低 Int 水平來促進腫瘤細胞凋亡。在另一項研究中，人們發現脂聯素可通過放大磷酸腺苷（AMP）激酶信號通路和下調 cyclin D1 的表達來抑制乳腺癌異種移植瘤的生長[47]。內脂素是另外一種與腫瘤發生發展相關的脂肪細胞因子，研究發現它可以導致周圍組織處于一種促炎狀態，并可以通過上調血管內皮細胞核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）來上調組織中基質金屬蛋白酶 2/9 的表達，從而促進腫瘤細胞的增殖及遷移[48]。
越來越多的證據也表明，胰島素抵抗和與肥胖相關的代謝效應是癌癥發展的危險因素，而內臟型肥胖與代謝紊亂有關，它能增加胰島素抵抗和高血糖的發生風險[49]。其原因可能和脂肪細胞分泌的多項脂肪細胞因子有關，多種高水平脂肪細胞因子和低水平脂聯素能干擾糖的正常代謝，從而導致胰島素抵抗和高血糖的發生[50]。而胰島素抵抗和高血糖會引起患者體內胰島素樣生長因子（IGF）結合蛋白的產生減少，同時 IGF-1 分泌增加，從而導致 IGF 在循環中的水平升高。已證實 IGF 通過其受體激活下游信號通路，具有促有絲分裂、促血管生成和抗凋亡作用，而這些功能與腫瘤細胞的發生及增殖相關[51]。這可能也是內臟脂肪促進胃癌發生及發展的另外一種機制。
內臟脂肪對胃癌手術并發癥的影響機制可能是高內臟脂肪增加了手術操作難度，手術難度的增加及時間延長會導致釋放到體循環中的促炎細胞因子增加，影響胃腸道運動功能的恢復[52]；同時，由于內臟脂肪與胰島素抵抗和脂肪細胞因子相關炎癥有關，高內臟脂肪能增強患者的手術應激反應，如最新研究[53]發現，胃癌患者術前的 VFA 與胃癌根治術后血清 C 反應蛋白水平呈正相關，胃癌患者 VFA 對術后感染性并發癥的發生率有顯著影響。
6 小結
體質量對于胃癌的發生發展及胃癌患者的手術治療效果及預后有一定的影響，但是簡單地依據 BMI 來評估體質量因素對胃癌發生發展及治療預后的影響，往往導致結論不一致，特別是對于 BMI 正常或者接近正常的內臟型肥胖患者，而用內臟脂肪指標代替傳統的 BMI 和肥胖來評估體質量情況與胃癌手術并發癥及手術結果的相關性，取得了更可信的結果。高 VFA 往往導致胃癌根治術中更長的手術時間，更大的出血量，更高的手術中轉率，更低的淋巴結清掃率，更高的術中及術后并發癥發生率，特別是對于腹腔鏡胃癌根治術的影響更大。其影響機制與炎癥反應、脂肪細胞因子、胰島素抵抗等因素相關。術前降低胃癌患者內臟脂肪的措施已被證實對降低胃癌術中及術后并發癥發生率有作用。同時，內臟脂肪是胃癌患者預后的獨立危險因素，與其對手術治療影響不同的是，內臟脂肪嚴重缺失往往意味著胃癌患者預后不良，這可能與胃惡性腫瘤導致患者惡病質、使內臟脂肪嚴重缺失相關。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：閻龍，文稿撰寫；王新平和劉宏斌，文獻查閱；范瑞芳，文稿修改。