引用本文： 周冉, 陳卉嬌, 何鑫, 邱琰, 張紅英. 1 例伴腹膜廣泛受累的肝臟上皮樣 血管內皮細胞瘤報道. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(3): 376-379. doi: 10.7507/1007-9424.202101042 復制
上皮樣血管內皮細胞瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一種少見的低-中度惡性血管源性腫瘤，常見于肢體軟組織、肝、肺、骨等處。肝臟 EHE 伴腹膜受累者僅有個案報道。現將四川大學華西醫院（簡稱“我院”）2019 年診斷的 1 例伴腹膜廣泛受累的肝臟 EHE 的臨床病理資料及診治經過進行回顧性總結，以提高對該病的認識、診斷及鑒別診斷水平。
1 臨床資料
1.1 一般資料
患者，男，47 歲，因“反復左下腹疼痛半年”于當地醫院就診。患者既往體健，否認家族遺傳病史及腫瘤史。
1.2 外院診斷及處理
查體：左下腹深壓痛。輔助檢查：CA125 37.2 U/mL（正常參考值<35.0 U/mL），AFP、CEA、CA19-9 及其他常規實驗室檢查結果均無異常。影像學檢查：① 腹部增強 CT 檢查示：肝內多發不規則稍低密度結節（圖 1a），最大者位于肝右后葉下段，長徑約 2.4 cm，邊緣略強化；腹膜增厚，以大網膜為主（圖 1b），部分似呈結節狀。肝臟病變考慮轉移瘤、炎性病變、寄生蟲或其他；腹膜考慮炎癥可能。② 腹部 MRI 示：肝右前葉多發稍長 T2 信號結節（圖 1c）；腹膜結構欠清，似有增厚，以大網膜為主。肝臟病變考慮轉移瘤、炎性病變、寄生蟲或其他；腹膜考慮炎癥可能。③ 胸部 CT 示：雙肺散在微小結節，考慮良性病變、炎性病灶或纖維灶等。胃鏡、腸鏡檢查：無陽性發現。結合以上檢查，臨床診斷：“肝多發占位”，行腹腔鏡下腹腔腫瘤活檢術。術中見：肝臟表面及邊緣多個占位，質地較韌；壁層腹膜、網膜、腸系膜可見廣泛、大量大小不一的占位。術中取肝臟、網膜兩處病灶送病理學檢查。當地醫院病理診斷：“網膜惡性間葉源性腫瘤，肝臟病變定性困難，建議送上級醫院會診。 ”
圖1
示該例患者的影像學和組織學特征以及腫瘤免疫組織化學檢測結果
a：增強 CT 示肝臟占位（黃箭），呈稍低密度影，形態不規則；b：增強 CT 示大網膜密度增高呈片狀結節樣改變，伴輕度不均勻強化，壁腹膜增厚（黃箭）；c：MRI T2 加權圖像示肝右前葉多發稍長 T2 信號結節，可見核心模式及“棒棒糖征”（黃箭）；d：肝臟病灶廣泛玻變、膠原化伴鈣化，其內細胞稀少，周圍可見肝組織（HE ×100）；e：肝臟病灶內圓形至長梭形的異型腫瘤細胞，少量細胞具空泡樣胞質，個別空泡中可見紅細胞（白箭，HE ×400）；f：網膜處腫瘤細胞呈巢團狀生長，細胞異型性明顯，部分胞質內可見空泡（HE ×400）；g：網膜處腫瘤巢團中心廣泛凝固性壞死，局灶伴膠原樣基質（黃箭，HE ×100）；h：網膜處梭形腫瘤細胞密集排列、異型性明顯（HE ×400）；i：瘤巨細胞（白箭，HE ×400）；j：核分裂象（白箭，HE ×400）；k：腫瘤細胞 CD31 陽性（EnVision ×200）；l：腫瘤細胞 CAMTA1 陽性（EnVision ×200）
1.3 我院病理會診情況
肝臟活檢組織最大徑約 1.5 cm，為廣泛玻變、膠原化的結節狀病灶，邊界清楚，無包膜，其周圍可見少許肝組織（圖 1d）。結節內細胞稀少，灶區見少許異型細胞，核圓形至長梭形、濃染、扭曲，胞質邊界不清。散在細胞具空泡樣胞質、類似印戒細胞，個別空泡中可見紅細胞（圖 1e）。未見核分裂象。結節內可見鈣化。網膜活檢組織最大徑約1.0 cm，主要為脂肪組織，邊緣可見少量腫瘤組織。腫瘤細胞呈上皮樣或長梭形，異型性明顯，細胞核大小、形態不一，部分核濃染、扭曲，部分細胞核呈泡狀。上皮樣腫瘤細胞呈巢團狀生長，細胞密集排列、灶性細胞間見黏液樣基質；部分細胞胞質豐富、紅染，核位于中央，邊界較清，呈蛻膜細胞樣外觀，部分細胞核偏位、胞質內見空泡、具印戒細胞樣外觀（圖 1f）。多數巢團中心見廣泛凝固性壞死，個別可見膠原樣基質（圖 1g）。長梭形細胞在腫瘤巢團間脂肪組織內呈帶狀浸潤性生長（圖 1h）。另可見瘤巨細胞（圖 1i）。核分裂象 2～5 個/2 mm2（圖 1j）。免疫組織化學染色結果：肝臟和網膜樣本腫瘤細胞 CD31（圖 1k）、CD34、鈣調蛋白結合轉錄激活因子 1（CAMTA1，圖 1l）、ETS 轉錄因子（ERG）、CK8/18 陽性，上皮膜抗原（EMA）、轉錄因子 E3（TFE3）陰性。同時網膜樣本腫瘤細胞 PCK 部分陽性，S-100、WT-1、鈣視網膜蛋白（CR）陰性。病理診斷：肝臟及網膜 EHE。
1.4 治療及隨訪
原單位診治醫師經討論后明確患者無手術指征，且 EHE 對放療、化療不敏感，建議患者試用阿帕替尼或貝伐單抗等抗腫瘤血管生成靶向藥物治療。最終患者選擇使用“紫杉醇+順鉑”的傳統化療方案。治療期間，患者腹部 CT 檢查示：“肝內病灶未見縮小，右后葉下段處最大病灶長徑增大為 3.6 cm。 ” 化療 4 個療程后患者放棄治療，于活檢術后 10 個月因此病而死亡。
2 討論
EHE 由 Dail 等[1]于 1975 年首次報道，1982 年 Weiss 等[2]將其命名為 EHE。EHE的生物學行為介于傳統的血管內皮細胞瘤（交界性腫瘤）與經典的血管肉瘤之間，世界衛生組織自 2002 年起將其歸類為惡性血管源性腫瘤（ICD-O 編碼9133/3）。EHE 可累及全身各部位，常見于肢體軟組織、肝、肺、骨等[3-4]。各年齡段均可發生，以中青年多見，中位年齡 36～54 歲。除發生于骨的 EHE 男女相當或男性稍多外[5]，包括肝臟在內的其他部位女性稍多[6-7]。近 10 年研究發現，超過90% 的 EHE 存在 WWTR1-CAMTA1 融合[3, 5]，少數 EHE 存在 YAP1-TFE3 融合[8]。WWTR1 與 YAP1 均為 Hippo 通路（腫瘤抑制通路）的下游因子，研究[3, 5]發現，WWTR1-CAMTA1 和 YAP1-TFE3 的融合產物均可導致 Hippo 通路的腫瘤抑制功能失調而引起腫瘤發生。
2.1 臨床特征
肝臟 EHE 發病率低于百萬分之一[9]，多由體檢偶然發現，部分患者可伴有疼痛、體重減輕、黃疸、腹水等表現[7]，少數患者可出現 CA19-9、CEA 或 CA125 輕度升高[10-11]。超過 75% 的肝臟 EHE 表現為肝內多發病灶，少數患者為孤立性病灶[7]。部分肝臟 EHE 患者同時伴有肺、骨、腦等部位受累，約 18% 的 EHE 同時累及肝和肺[12]。肝臟 EHE 同時伴有腹膜受累者罕見[10, 13]，中英文文獻僅有個案報道，且部分病例未行 CAMTA1 和 TFE3 免疫組織化學檢測證實，筆者閱讀其病理形態描述后認為部分病例需重新歸類。較大宗肝臟 EHE 的研究[14]報道顯示約 6.1% 的患者存在腹膜受累并將其歸類為肝臟 EHE 轉移。有研究[15]使用 WWTR1-CAMTA1 斷裂點分析發現多病灶 EHE 為單克隆起源，提示此類病例由轉移形成而非多中心原發。本病例診斷為肝多發性 EHE 伴廣泛腹膜轉移，胸部 CT 提示雙肺散在微小結節，雖然影像學考慮雙肺微小結節為良性病變，但尚不能完全排除 EHE 累及雙肺。患者后期治療中未再復查雙肺情況，筆者認為對此類病例在診治過程中應同時關注肺部病變發展情況。
2.2 影像學特征
近年研究顯示，肝臟 EHE 較為特征性的 CT 或 MRI 影像學表現包括：①“肝包膜回縮征”，可與肝轉移性腫瘤出現的肝包膜局限性膨突的特點鑒別；② EHE 病灶中心類圓形高信號的“核心模式”，可與轉移性腫瘤中心壞死不規則的特點鑒別；③ 靜脈血管延病灶邊緣走行或穿行于病灶內的“棒棒糖征”，可與肝細胞癌動態增強掃描時“快進快出”的特點鑒別[11]。本例原影像學診斷未考慮 EHE，但回顧 CT 或 MRI 圖像，可見“棒棒糖征”及“核心模式”兩種肝臟 EHE 較為特征性的改變，提示影像及臨床醫師可多關注此類少見疾病的影像學特點。
2.3 HE 染色組織學特征
組織學上，本例肝臟病變缺乏經典 EHE 中常見的中央細胞稀少、外周富于細胞的結節狀構象特點，無腫瘤細胞呈簇狀或條索樣分布于特征性的黏液或玻變的間質的經典形態；也未見到肝臟 EHE 中常可見到腫瘤細胞與殘存的肝細胞、小膽管相互混雜、肝竇內腫瘤細胞呈乳頭狀生長等特點。本例肝臟病變為廣泛玻變、膠原化的結節伴鈣化，其內細胞稀少，是 EHE 陳舊性病灶的形態學表現，在日常病理診斷工作中易被忽視。若取樣僅為此類病變，易被誤診為良性。本例初診“定性困難”及文獻中肝臟 EHE 首次活檢被診斷為“良性病變可能”的報道[13]，提示此類形態的 EHE 具有診斷難度。本例經仔細尋找后查見灶性異型細胞，其中個別細胞胞質空泡內含紅細胞，為 EHE 的診斷線索。部分EHE具不典型組織學形態，表現為出現腫瘤性壞死、實性或梭形細胞區、中度以上核異型性及核分裂象活躍[16-17]，少數病例可呈高級別惡性腫瘤組織學形態，如本例網膜處病變，不易考慮到EHE。但本例個別腫瘤巢團內可見膠原樣基質、灶性細胞間見黏液樣基質、含空泡胞質的腫瘤細胞及同時存在肝臟病變是其診斷線索。
2.4 免疫組織化學染色特征
EHE 腫瘤細胞表達 CD31、CD34、ERG、FLi-1 等血管內皮細胞標志物，也可表達 D2-40。CAMTA1 或 TFE3 是鑒別 EHE 與其他血管源性腫瘤的特異性標志物。需要注意的是，部分 EHE 可表達 PCK、CK7、CK8/18、EMA 等上皮性標志物，其陽性并不能排除 EHE 的診斷，如本例。
2.5 鑒別診斷
EHE 需與多種腫瘤鑒別。本例術前結合影像學等特點，臨床考慮肝臟原發腫瘤伴腹膜轉移或轉移性腫瘤累及肝臟和腹膜。本例肝臟及網膜標本組織學差異極大，且均與典型 EHE 組織學形態不同，易被誤診為不同的疾病。若未考慮同種病變可能，肝臟病變易被誤診為良性。網膜處上皮和梭形腫瘤細胞具惡性形態，可見含空泡的印戒樣細胞，并可見中心廣泛壞死，需考慮的診斷包括：雙相型惡性間皮瘤，含印戒細胞成分的低分化癌、轉移性上皮樣肉瘤等。本例腫瘤細胞PCK、CK8/18 陽性，結合組織學形態易誤診為癌及間皮瘤，且 EHE 和間皮瘤均可表達 D2-40，曾有文獻[18]報道 5 例發生在胸膜的 EHE，其中 3 例因上述特點被誤診為間皮瘤。但癌和間皮瘤均不表達 CD31、CD34 等血管內皮標志物和 CAMTA1或TFE3，EHE 不表達 WT-1、CR、HEME-1 等間皮標志物可鑒別。本例腹膜病變組織學形態及 PCK、CD34 的陽性表達與上皮樣肉瘤重疊，但后者不表達 CD31 和 CAMTA1或TFE3，且 INI1 多表達缺失，同時結合臨床病史等可相鑒別。此外，結合本例高度惡性的組織學形態和多種血管內皮標志物陽性，易誤診為血管肉瘤，但經仔細觀察，可見 EHE 的一些特征性診斷線索，結合兩處病變組織學形態及腫瘤細胞表達 CAMTA1，最終明確診斷。
2.6 治療與預后
肝臟及其他部位 EHE 的治療首選手術切除。當肝臟廣泛受累時可采用肝臟移植術。部分肝臟切除術后的肝臟 EHE 病例 5 年生存率約 55%[19]；肝移植術后 5、10 年生存率分別為 83%、74%，復發率分別為 18%、36%[19]。國內報道肝移植術治療肝臟 EHE 的病例較少，有 1 例病例隨訪 2 年無復發[20]。我院有 1 例肝臟 EHE 患者行肝移植術后 60 個月復發。EHE 對放、化療不敏感[21]，化療藥物包括紫杉醇、順鉑、絲裂霉素 C、5-氟尿嘧啶等。近年有使用靶向藥物治療 EHE 的報道，多采用貝伐單抗等抗腫瘤血管生成藥物[12, 20]。EHE 總體死亡率為 7.1%～65%[22-23]。一項隨訪至少 4 年的研究[24]結果顯示，肺、肝臟、軟組織 EHE 的病死率分別為 65%、35% 和 13%。20%～30% 的肝臟 EHE 可發生遠處轉移[7]。總體預后不良因素包括：多器官受累[25]、存在明顯臨床癥狀或體征[12, 21]、腫瘤直徑>3 cm 等[22-23]。不典型組織學形態為軟組織和肺、胸膜處 EHE 的不良預后因素[5, 26]，但目前未見肝臟 EHE 預后與組織學的相關性[7]。
綜上，肝臟 EHE 少見，影像學對診斷肝 EHE 有提示作用，最終需根據特征性的組織學形態，結合免疫組織化學染色包括 CAMTA1 或 TFE3 和血管內皮細胞標志物陽性可明確診斷。EHE 首選手術切除，對放、化療均不敏感，近年有使用抗腫瘤血管生成的靶向藥物治療 EHE 的報道。EHE 預后需收集更多病例資料進行深入、系統的研究和分析。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周冉收集病例資料并撰寫論文；陳卉嬌審核資料及修改論文；何鑫、邱琰修改論文；張紅英診斷病例、審核資料并指導論文寫作。
上皮樣血管內皮細胞瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一種少見的低-中度惡性血管源性腫瘤，常見于肢體軟組織、肝、肺、骨等處。肝臟 EHE 伴腹膜受累者僅有個案報道。現將四川大學華西醫院（簡稱“我院”）2019 年診斷的 1 例伴腹膜廣泛受累的肝臟 EHE 的臨床病理資料及診治經過進行回顧性總結，以提高對該病的認識、診斷及鑒別診斷水平。
1 臨床資料
1.1 一般資料
患者，男，47 歲，因“反復左下腹疼痛半年”于當地醫院就診。患者既往體健，否認家族遺傳病史及腫瘤史。
1.2 外院診斷及處理
查體：左下腹深壓痛。輔助檢查：CA125 37.2 U/mL（正常參考值<35.0 U/mL），AFP、CEA、CA19-9 及其他常規實驗室檢查結果均無異常。影像學檢查：① 腹部增強 CT 檢查示：肝內多發不規則稍低密度結節（圖 1a），最大者位于肝右后葉下段，長徑約 2.4 cm，邊緣略強化；腹膜增厚，以大網膜為主（圖 1b），部分似呈結節狀。肝臟病變考慮轉移瘤、炎性病變、寄生蟲或其他；腹膜考慮炎癥可能。② 腹部 MRI 示：肝右前葉多發稍長 T2 信號結節（圖 1c）；腹膜結構欠清，似有增厚，以大網膜為主。肝臟病變考慮轉移瘤、炎性病變、寄生蟲或其他；腹膜考慮炎癥可能。③ 胸部 CT 示：雙肺散在微小結節，考慮良性病變、炎性病灶或纖維灶等。胃鏡、腸鏡檢查：無陽性發現。結合以上檢查，臨床診斷：“肝多發占位”，行腹腔鏡下腹腔腫瘤活檢術。術中見：肝臟表面及邊緣多個占位，質地較韌；壁層腹膜、網膜、腸系膜可見廣泛、大量大小不一的占位。術中取肝臟、網膜兩處病灶送病理學檢查。當地醫院病理診斷：“網膜惡性間葉源性腫瘤，肝臟病變定性困難，建議送上級醫院會診。 ”
圖1
示該例患者的影像學和組織學特征以及腫瘤免疫組織化學檢測結果
a：增強 CT 示肝臟占位（黃箭），呈稍低密度影，形態不規則；b：增強 CT 示大網膜密度增高呈片狀結節樣改變，伴輕度不均勻強化，壁腹膜增厚（黃箭）；c：MRI T2 加權圖像示肝右前葉多發稍長 T2 信號結節，可見核心模式及“棒棒糖征”（黃箭）；d：肝臟病灶廣泛玻變、膠原化伴鈣化，其內細胞稀少，周圍可見肝組織（HE ×100）；e：肝臟病灶內圓形至長梭形的異型腫瘤細胞，少量細胞具空泡樣胞質，個別空泡中可見紅細胞（白箭，HE ×400）；f：網膜處腫瘤細胞呈巢團狀生長，細胞異型性明顯，部分胞質內可見空泡（HE ×400）；g：網膜處腫瘤巢團中心廣泛凝固性壞死，局灶伴膠原樣基質（黃箭，HE ×100）；h：網膜處梭形腫瘤細胞密集排列、異型性明顯（HE ×400）；i：瘤巨細胞（白箭，HE ×400）；j：核分裂象（白箭，HE ×400）；k：腫瘤細胞 CD31 陽性（EnVision ×200）；l：腫瘤細胞 CAMTA1 陽性（EnVision ×200）
1.3 我院病理會診情況
肝臟活檢組織最大徑約 1.5 cm，為廣泛玻變、膠原化的結節狀病灶，邊界清楚，無包膜，其周圍可見少許肝組織（圖 1d）。結節內細胞稀少，灶區見少許異型細胞，核圓形至長梭形、濃染、扭曲，胞質邊界不清。散在細胞具空泡樣胞質、類似印戒細胞，個別空泡中可見紅細胞（圖 1e）。未見核分裂象。結節內可見鈣化。網膜活檢組織最大徑約1.0 cm，主要為脂肪組織，邊緣可見少量腫瘤組織。腫瘤細胞呈上皮樣或長梭形，異型性明顯，細胞核大小、形態不一，部分核濃染、扭曲，部分細胞核呈泡狀。上皮樣腫瘤細胞呈巢團狀生長，細胞密集排列、灶性細胞間見黏液樣基質；部分細胞胞質豐富、紅染，核位于中央，邊界較清，呈蛻膜細胞樣外觀，部分細胞核偏位、胞質內見空泡、具印戒細胞樣外觀（圖 1f）。多數巢團中心見廣泛凝固性壞死，個別可見膠原樣基質（圖 1g）。長梭形細胞在腫瘤巢團間脂肪組織內呈帶狀浸潤性生長（圖 1h）。另可見瘤巨細胞（圖 1i）。核分裂象 2～5 個/2 mm2（圖 1j）。免疫組織化學染色結果：肝臟和網膜樣本腫瘤細胞 CD31（圖 1k）、CD34、鈣調蛋白結合轉錄激活因子 1（CAMTA1，圖 1l）、ETS 轉錄因子（ERG）、CK8/18 陽性，上皮膜抗原（EMA）、轉錄因子 E3（TFE3）陰性。同時網膜樣本腫瘤細胞 PCK 部分陽性，S-100、WT-1、鈣視網膜蛋白（CR）陰性。病理診斷：肝臟及網膜 EHE。
1.4 治療及隨訪
原單位診治醫師經討論后明確患者無手術指征，且 EHE 對放療、化療不敏感，建議患者試用阿帕替尼或貝伐單抗等抗腫瘤血管生成靶向藥物治療。最終患者選擇使用“紫杉醇+順鉑”的傳統化療方案。治療期間，患者腹部 CT 檢查示：“肝內病灶未見縮小，右后葉下段處最大病灶長徑增大為 3.6 cm。 ” 化療 4 個療程后患者放棄治療，于活檢術后 10 個月因此病而死亡。
2 討論
EHE 由 Dail 等[1]于 1975 年首次報道，1982 年 Weiss 等[2]將其命名為 EHE。EHE的生物學行為介于傳統的血管內皮細胞瘤（交界性腫瘤）與經典的血管肉瘤之間，世界衛生組織自 2002 年起將其歸類為惡性血管源性腫瘤（ICD-O 編碼9133/3）。EHE 可累及全身各部位，常見于肢體軟組織、肝、肺、骨等[3-4]。各年齡段均可發生，以中青年多見，中位年齡 36～54 歲。除發生于骨的 EHE 男女相當或男性稍多外[5]，包括肝臟在內的其他部位女性稍多[6-7]。近 10 年研究發現，超過90% 的 EHE 存在 WWTR1-CAMTA1 融合[3, 5]，少數 EHE 存在 YAP1-TFE3 融合[8]。WWTR1 與 YAP1 均為 Hippo 通路（腫瘤抑制通路）的下游因子，研究[3, 5]發現，WWTR1-CAMTA1 和 YAP1-TFE3 的融合產物均可導致 Hippo 通路的腫瘤抑制功能失調而引起腫瘤發生。
2.1 臨床特征
肝臟 EHE 發病率低于百萬分之一[9]，多由體檢偶然發現，部分患者可伴有疼痛、體重減輕、黃疸、腹水等表現[7]，少數患者可出現 CA19-9、CEA 或 CA125 輕度升高[10-11]。超過 75% 的肝臟 EHE 表現為肝內多發病灶，少數患者為孤立性病灶[7]。部分肝臟 EHE 患者同時伴有肺、骨、腦等部位受累，約 18% 的 EHE 同時累及肝和肺[12]。肝臟 EHE 同時伴有腹膜受累者罕見[10, 13]，中英文文獻僅有個案報道，且部分病例未行 CAMTA1 和 TFE3 免疫組織化學檢測證實，筆者閱讀其病理形態描述后認為部分病例需重新歸類。較大宗肝臟 EHE 的研究[14]報道顯示約 6.1% 的患者存在腹膜受累并將其歸類為肝臟 EHE 轉移。有研究[15]使用 WWTR1-CAMTA1 斷裂點分析發現多病灶 EHE 為單克隆起源，提示此類病例由轉移形成而非多中心原發。本病例診斷為肝多發性 EHE 伴廣泛腹膜轉移，胸部 CT 提示雙肺散在微小結節，雖然影像學考慮雙肺微小結節為良性病變，但尚不能完全排除 EHE 累及雙肺。患者后期治療中未再復查雙肺情況，筆者認為對此類病例在診治過程中應同時關注肺部病變發展情況。
2.2 影像學特征
近年研究顯示，肝臟 EHE 較為特征性的 CT 或 MRI 影像學表現包括：①“肝包膜回縮征”，可與肝轉移性腫瘤出現的肝包膜局限性膨突的特點鑒別；② EHE 病灶中心類圓形高信號的“核心模式”，可與轉移性腫瘤中心壞死不規則的特點鑒別；③ 靜脈血管延病灶邊緣走行或穿行于病灶內的“棒棒糖征”，可與肝細胞癌動態增強掃描時“快進快出”的特點鑒別[11]。本例原影像學診斷未考慮 EHE，但回顧 CT 或 MRI 圖像，可見“棒棒糖征”及“核心模式”兩種肝臟 EHE 較為特征性的改變，提示影像及臨床醫師可多關注此類少見疾病的影像學特點。
2.3 HE 染色組織學特征
組織學上，本例肝臟病變缺乏經典 EHE 中常見的中央細胞稀少、外周富于細胞的結節狀構象特點，無腫瘤細胞呈簇狀或條索樣分布于特征性的黏液或玻變的間質的經典形態；也未見到肝臟 EHE 中常可見到腫瘤細胞與殘存的肝細胞、小膽管相互混雜、肝竇內腫瘤細胞呈乳頭狀生長等特點。本例肝臟病變為廣泛玻變、膠原化的結節伴鈣化，其內細胞稀少，是 EHE 陳舊性病灶的形態學表現，在日常病理診斷工作中易被忽視。若取樣僅為此類病變，易被誤診為良性。本例初診“定性困難”及文獻中肝臟 EHE 首次活檢被診斷為“良性病變可能”的報道[13]，提示此類形態的 EHE 具有診斷難度。本例經仔細尋找后查見灶性異型細胞，其中個別細胞胞質空泡內含紅細胞，為 EHE 的診斷線索。部分EHE具不典型組織學形態，表現為出現腫瘤性壞死、實性或梭形細胞區、中度以上核異型性及核分裂象活躍[16-17]，少數病例可呈高級別惡性腫瘤組織學形態，如本例網膜處病變，不易考慮到EHE。但本例個別腫瘤巢團內可見膠原樣基質、灶性細胞間見黏液樣基質、含空泡胞質的腫瘤細胞及同時存在肝臟病變是其診斷線索。
2.4 免疫組織化學染色特征
EHE 腫瘤細胞表達 CD31、CD34、ERG、FLi-1 等血管內皮細胞標志物，也可表達 D2-40。CAMTA1 或 TFE3 是鑒別 EHE 與其他血管源性腫瘤的特異性標志物。需要注意的是，部分 EHE 可表達 PCK、CK7、CK8/18、EMA 等上皮性標志物，其陽性并不能排除 EHE 的診斷，如本例。
2.5 鑒別診斷
EHE 需與多種腫瘤鑒別。本例術前結合影像學等特點，臨床考慮肝臟原發腫瘤伴腹膜轉移或轉移性腫瘤累及肝臟和腹膜。本例肝臟及網膜標本組織學差異極大，且均與典型 EHE 組織學形態不同，易被誤診為不同的疾病。若未考慮同種病變可能，肝臟病變易被誤診為良性。網膜處上皮和梭形腫瘤細胞具惡性形態，可見含空泡的印戒樣細胞，并可見中心廣泛壞死，需考慮的診斷包括：雙相型惡性間皮瘤，含印戒細胞成分的低分化癌、轉移性上皮樣肉瘤等。本例腫瘤細胞PCK、CK8/18 陽性，結合組織學形態易誤診為癌及間皮瘤，且 EHE 和間皮瘤均可表達 D2-40，曾有文獻[18]報道 5 例發生在胸膜的 EHE，其中 3 例因上述特點被誤診為間皮瘤。但癌和間皮瘤均不表達 CD31、CD34 等血管內皮標志物和 CAMTA1或TFE3，EHE 不表達 WT-1、CR、HEME-1 等間皮標志物可鑒別。本例腹膜病變組織學形態及 PCK、CD34 的陽性表達與上皮樣肉瘤重疊，但后者不表達 CD31 和 CAMTA1或TFE3，且 INI1 多表達缺失，同時結合臨床病史等可相鑒別。此外，結合本例高度惡性的組織學形態和多種血管內皮標志物陽性，易誤診為血管肉瘤，但經仔細觀察，可見 EHE 的一些特征性診斷線索，結合兩處病變組織學形態及腫瘤細胞表達 CAMTA1，最終明確診斷。
2.6 治療與預后
肝臟及其他部位 EHE 的治療首選手術切除。當肝臟廣泛受累時可采用肝臟移植術。部分肝臟切除術后的肝臟 EHE 病例 5 年生存率約 55%[19]；肝移植術后 5、10 年生存率分別為 83%、74%，復發率分別為 18%、36%[19]。國內報道肝移植術治療肝臟 EHE 的病例較少，有 1 例病例隨訪 2 年無復發[20]。我院有 1 例肝臟 EHE 患者行肝移植術后 60 個月復發。EHE 對放、化療不敏感[21]，化療藥物包括紫杉醇、順鉑、絲裂霉素 C、5-氟尿嘧啶等。近年有使用靶向藥物治療 EHE 的報道，多采用貝伐單抗等抗腫瘤血管生成藥物[12, 20]。EHE 總體死亡率為 7.1%～65%[22-23]。一項隨訪至少 4 年的研究[24]結果顯示，肺、肝臟、軟組織 EHE 的病死率分別為 65%、35% 和 13%。20%～30% 的肝臟 EHE 可發生遠處轉移[7]。總體預后不良因素包括：多器官受累[25]、存在明顯臨床癥狀或體征[12, 21]、腫瘤直徑>3 cm 等[22-23]。不典型組織學形態為軟組織和肺、胸膜處 EHE 的不良預后因素[5, 26]，但目前未見肝臟 EHE 預后與組織學的相關性[7]。
綜上，肝臟 EHE 少見，影像學對診斷肝 EHE 有提示作用，最終需根據特征性的組織學形態，結合免疫組織化學染色包括 CAMTA1 或 TFE3 和血管內皮細胞標志物陽性可明確診斷。EHE 首選手術切除，對放、化療均不敏感，近年有使用抗腫瘤血管生成的靶向藥物治療 EHE 的報道。EHE 預后需收集更多病例資料進行深入、系統的研究和分析。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周冉收集病例資料并撰寫論文；陳卉嬌審核資料及修改論文；何鑫、邱琰修改論文；張紅英診斷病例、審核資料并指導論文寫作。
