引用本文： 馮磊, 程華, 陳利平. 惡性腫瘤行免疫檢查點抑制劑治療中出現超進展性疾病的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(11): 1516-1523. doi: 10.7507/1007-9424.202101023 復制
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）使許多惡性腫瘤患者的預后得到了前所未有的改善，且具有獨特的作用機制和不良反應[1]。ICIs 通過抑制程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）受體和細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）的活性，重新激活 T 細胞免疫，從而達到抗腫瘤的作用[2]。然而，越來越多的研究表明，部分患者在接受 ICIs 治療后短時間內腫瘤負荷反而迅速增大，導致生存期顯著縮短及嚴重的生存質量下降，該現象被稱為超進展性疾病（hyperprogressive disease，HPD）[3]。HPD 對當前 ICIs 的療效評價體系提出了新的挑戰，本文聚焦 ICIs 所致 HPD 領域的研究現狀和最新進展進行綜述，以期為臨床治療決策和 ICIs 應用研究提供必要的參考依據。
1 HPD 的提出以及定義
HPD 首次被提出是在 2016 年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上，當時一份不太顯眼的壁報以“paradoxical progressive disease”（PPD）來描述這一現象，并使用腫瘤生長速率（tumor growth rate，TGR）>50% 來定義 PPD。隨后 Champiat 團隊[3]明確提出了 HPD 這一概念，此后，很多學者都對 HPD 現象進行了報道，已發表的有關 HPD 的文獻主要包括病例報道和一些回顧性隊列研究[3-18]，見表 1。
表1
部分已發表的有關 HPD 的文獻匯總
2 HPD 的評估
目前，HPD 的評估絕大多數是以 TGR 或者腫瘤的生長動力學（tumor growth kinetics，TGK）為基礎。TGR 的計算則是基于實體瘤評價標準（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）1.1，以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標準，計算不同時間點上靶病灶最大直徑之和的變化，并使用自然對數進行校正[19-20]。針對 HPD 現象，既往研究中涉及了多種不同的評估方式。
Champiat 等[3]將 HPD 定義為治療期間（experimental period，exp）TGR 較治療前（reference period，ref）至少增加 1 倍（TGR-exp/TGR-ref≥2），即免疫治療過程中腫瘤體積每月增加百分比超過之前的 1 倍。TGR 的計算方式較為復雜，不僅合并了每次影像學檢查之間間隔的時間，同時還允許每例患者將 TGR 作為自身對照，定量和動態評估治療中的腫瘤負荷。Kato 等[10]則認為，認定 HPD 需同時滿足以下 3 種條件：在免疫治療中，治療失敗時間（time-to-treatment failure，TTF）短于 2 個月（TTF<2 個月），腫瘤負荷相比于基線期增長超過 50%，免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度的2 倍以上；Saada-Bouzid 等[9]則認為，若治療前腫瘤生長斜率比治療后腫瘤生長斜率（TGKR）至少增大 1 倍（TGKR≥2），則定義為發生 HPD；Singavi 等[21]將 TGR-exp/TGR-ref≥2 以及腫瘤體積增加>50% 定義為 HPD；在一項包含了 406 例接受 ICIs 治療的晚期 NSCLC 患者的回顧性研究中，Ferrara 等[14]比較了患者治療前后的 TGR，并將 HPD 定義為 ICIs 治療期間首次評估存在 RECIST 進展，并且每個月的腫瘤體積增加需比治療前預期增加 50%，按照該評估標準，他們發現共有 13.8%（56/406）的患者表現出了 HPD 現象。
Lo Russo 教授提出了 HPD 的臨床/影像學標準[22]，并將新發病灶及東部腫瘤合作組 （Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分納入了 HPD 的評估：TTF<2 個月；靶病灶最大直徑總和增加≥50%；在基線和第 1 次影像學評估之間已經涉及的器官中新發病灶≥2 個；在基線和第 1 次影像學評估之間發生病灶轉移；在免疫治療開始的前 8 周內，臨床表現急劇惡化，且 ECOG 評分≥2 分。滿足上述條件的至少 3 條，即可判定為 HPD。
隨后，考慮到新發轉移病灶對免疫治療中疾病進展界定的影響，在 2018 年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上，Matos 等[23]建議將 HPD 定義為（需同時滿足）：TTF<2 個月；依據 RECIST 1.1 標準可測量病灶的直徑至少增加 1.0 cm；與基線比較靶病灶負荷增加≥40% 或增加≥20% 同時伴有多個新病灶的出現。有關 HPD 的評估研究[3, 9-10, 14, 21-24]詳見表 2。
表2
HPD 的評估、發生率及預測因素
3 HPD 的發生率
HPD 的發生率在 4%～29% 之間，不同的瘤種和不同研究類型間存在較大差異，同時，也和 HPD 評估方式的不同有關（表 2）。目前已報道的 HPD 現象普遍基于回顧性研究或個案報道。需要指出的是，HPD 并非免疫治療特有的現象，化療、靶向治療等均有可能引起 HPD，但發生率遠低于免疫治療[25-27]。
Ferrara 等[14]分析了 406 例接受免疫治療和化療的 NSCLC 患者，每月統計治療前和治療期間的 TGR，以及 TGR 增加的百分比，同時排除新生病灶和不可測量病灶；HPD 定義為在用藥后第 1 次評估時存在疾病進展，并且 ΔTGR（治療中 TGR 減去治療前 TGR）>50%。該研究結果顯示，普通化療組患者的 HPD 發生率為 5.1%（3/59），ICIs 治療組為 13.8%（56/406），約為前者的 3 倍，表明 HPD 在接受 ICIs 治療的 NSCLC 患者中更為常見。
盡管如此，學術界也有不同聲音。在 2018 年 ESMO 會議上，Gandara 團隊[28]發布了 OAK Ⅲ期臨床研究，該研究納入了經 1～2 線化療的晚期 NSCLC 患者共 850 例，ECOG 評分為 0～1 分，分別接受多西他賽和阿特利珠單抗治療，HPD 的定義為未行療效評估的患者在 12 周內因疾病進展而死亡，或接受治療的患者前 6 周內出現病灶直徑總和增大 50%。結果顯示，接受阿特利珠單抗治療組與接受多西他賽化療治療組出現快速進展 HPD 患者的基線特征及比例相似（10. 4% 比 9.6%）。
由此可見，僅僅通過回顧性分析，可能無法準確地評價 HPD，設計開展大規模、前瞻性的隨機對照臨床研究（randomized controlled trail，RCT）可能是闡明 HPD 的有效途徑。事實上，腫瘤的發生與進展均由多因素導致，不僅受腫瘤類型的影響，還與宿主本身的基礎狀況關系密切，不同個體間差異較大。此外，部分患者在免疫治療之前，往往已經接受過前期治療，治療方式的轉換，尤其是由靶向治療轉為免疫治療均可能導致腫瘤的爆發式（Flare）進展[29]。同時，依據大多數現有的 HPD 評估標準，某些在進行首次影像學評估前即出現病情進展的患者以及免疫治療后出現新生轉移病灶的患者，往往被排除在 HPD 人群之外。與此同時，部分研究所采用的 TGK 則是僅僅測量靶病灶的最大直徑，但腫瘤的生長往往涉及到 3 個維度，故當腫瘤形態不規則時，則不能準確評估腫瘤的實際生長。且上述 HPD 的評估方法僅限于靶病灶，未考慮到非靶病灶的出現和變化。由此可見，HPD 的判斷和解讀極為復雜，臨床醫師在評估 HPD 時應相當審慎。
4 HPD 的預測因子
4.1 臨床及組織病理學特征
4.1.1 年齡與性別
Champiat 等[3]觀察到發生 HPD 患者的中位年齡大于未發生 HPD 者（66 歲比 55 歲，P=0.007），在 36 例年齡大于 65 歲的患者中，HPD 發生率比年輕患者更高（19% 比 5%，P=0.018）。與此同時，Ferrara 團隊[14]通過對 406 例接受 ICIs 治療的晚期 NSCLC 患者的回顧性研究（其中年齡>65 歲者占 46%），亦沒有發現 HPD 與患者年齡之間存在顯著相關性。Kanjanapan 等[24]回顧性分析了 182 例接受 ICIs 單藥治療的患者，發現患者 HPD 的發生率與年齡無關，但更好發于女性患者（P=0.001）。這也是迄今為止發表的唯一一項提示 HPD 的發生與性別相關的研究，具體潛在機制尚不明了。由此可見，年齡與 HPD 之間是否存在確切的相關性，目前仍需進一步研究。
4.1.2 復發及轉移
2018 年，Ferrara 團隊[14]在JAMA Oncology上發表的回顧性研究提示基線合并多個轉移灶的 NSCLC 患者更容易發生 HPD。HPD 患者接受 PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑治療前合并 2 個或以上轉移灶的比例多于非 HPD 患者，分別為 62.5% 和 42.6%（P=0.006）。在治療前 6 周發生 HPD 的患者，總生存期（overall survival，OS）較未發生 HPD 者縮短，中位總生存期（median OS，MOS）分別為 3.4 個月 ［95%CI（2.8，7.5）個月］和 6.2 個月 ［95%CI（5.3，7.9）個月］，風險比（hazard ratio）為 2.18 ［95%CI（1.29，3.69），P=0.003］。Saada-Bouzid 等[9]亦發現，在接受 PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑治療時，合并局部復發的患者的 HPD 發生率是無局部復發患者的 8 倍（50% 比 6.25%）。
4.1.3 ECOG 評分
同樣是來自 OAK 研究[28]，Gandara 團隊對阿特利珠單抗組行組內的分析結果顯示，出現 HPD 的患者，ECOG 評分更低或轉移病灶數更多（≥3 個），據此推測較低的 ECOG 評分及轉移灶≥3 個可能為 HPD 的預測因子。Sasaki 等[30]通過研究接受納武利尤單抗治療的晚期胃癌患者，發現合并肝轉移、在基線時伴有較差的 ECOG 評分以及靶病灶直徑較大者更容易出現 HPD。
4.2 潛在生物標志物和分子病理學特征
最新的下一代基因測序技術（next-generation sequencing，NGS）以及多基因工程小鼠模型（generation of multiple genetically engineered mouse models，GEMMs）的產生，讓科學工作者得以將視野從組織病理學層面進一步深入至單個分子層面及基因層面，以此為基礎的生物信息學分析技術在預測 HPD 的發生中已顯示出初步的實際應用價值。
4.2.1 MDM 家族擴增
Kato 等[10]發現，在 155 例惡性腫瘤患者中，經 PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑單藥治療后，6 例存在 MDM2/MDM4 擴增的患者的 TTF<2 個月，其中 4 例符合 HPD 的患者中，其腫瘤體積增加 55%～258%，進展速度較基線分別增加了 2.3、7.1、7.2 和 42.3 倍，且合并 MDM2/MDM4 擴增患者的 HPD 發生率遠高于未擴增患者。同樣的，Singavi 等[21]亦發現 3 例存在 MDM2/MDM4 擴增的患者接受 ICIs 治療后，有 2 例患者發生了 HPD。
4.2.2 腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）濃集
Lo Russo 等[22]分析了 152 例接受 ICIs 治療的 NSCLC 患者，發現 HPD 患者與非 HPD 患者相比，腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）的濃集程度無顯著差異，而前者的腫瘤細胞周圍濃集了大量的巨噬細胞，進一步使用免疫熒光染色發現，HPD 患者的標本中 CD163+CD33+PD-L1+ 巨噬細胞數量高于非 HPD 患者（P<0.000 1）；組織病理學分析顯示，腫瘤周圍高濃度 CD163+CD33+PD-L1+ 巨噬細胞聚集可作為 HPD 獨特的免疫表型；但是在該研究中，研究者并沒有發現 MDM2/ MDM4 基因擴增與 HPD 之間存在顯著相關性。
4.2.3 染色體數量不穩定（chromosomal number instability，CNI）指數
CNI 是惡性腫瘤的基本特性，Weiss 等[11]借助 NGS 技術檢測了 56 例惡性腫瘤患者血清中的細胞游離 DNA（cell-free DNA，cfDNA）水平，并以此定量分析了患者的 CNI 評分。Weiss 等[11]認為，通過測量不同免疫治療周期內患者的 CNI 評分，可以提前預測 HPD 的發生。此方法在降低醫療費用以及疾病負擔方面存在一定的潛在應用價值，但因納入的樣本量有限，后期仍需要大規模的研究來證實。不過，與以往通過 RECIST 1.1 標準來評估藥物療效不同，這也是第一次有報道試圖通過實時測量 cfDNA 水平以及 CNI 指數來評估免疫治療的療效。
4.2.4 EGFR 基因突變
多項臨床試驗[31-33]顯示合并 EGFR 基因突變的 NSCLC 患者無法從免疫治療中獲益，甚至可能導致 HPD 的發生。EGFR 基因突變主要集中在第 18～20 號外顯子，19 號外顯子的缺失突變以及 21 號外顯子的點突變占所有突變類型的 85% 以上，稱為常見突變，也是對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）最敏感的兩個突變類型[34]。其余突變類型則稱為罕見突變。
Yamada 等[35]報道，在接受 ICIs 治療后，伴有罕見 EGFR 基因突變與伴有常見 EGFR 基因突變的 NSCLC 患者相比，無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為 256 d 和 50 d（P=0.003），中位疾病進展期（median time to progression，MTTP）分別為 256 d 和 48 d（P=0.008），提示伴有罕見 EGFR 基因突變的 NSCLC 患者對 ICIs 有更好的治療反應。Gettinger 等[36]通過對于接受納武利尤單抗的 NSCLC 患者的 5 年隨訪，發現 8 例伴有罕見 EGFR 基因突變的患者中，2 例生存期超過了 5 年（25%）。與此同時，來自 Yoshida 等[37]的研究顯示, NSCLC 患者在接受納武利尤單抗治療后，伴有罕見 EGFR 基因突變的患者較伴有常見 EGFR 基因突變的患者，其 PFS 更長（P<0.05）。
Kato 等[10]通過對于 155 例晚期惡性腫瘤的研究發現，10 例出現 EGFR 基因突變的患者中，8 例患者的 TTF<2 個月，其中 2 例發生了 HPD（與免疫治療前 2 個月相比，腫瘤體積分別增加了 125% 和 53.6%，腫瘤進展速度分別增加了約 42 倍和 36 倍）。Singavi 等[21]亦指出，伴有 EGFR 基因突變的患者 HPD 的發生率為 50%。
4.2.5 11q13 染色體相關基因
同樣是來自 Singavi 等[21]的研究表明，位于 11q13 的 11 號染色體相關基因的變異，如 Cyclin D1 基因、成纖維細胞生長因子基因家族（fibroblast growth factor，FGF）3、FGF4、FGF19 等，可能是 HPD 的預測因子。此外，PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑引發的其他信號旁路異常激活或適應性免疫耐藥也可能是 HPD 的原因，但仍需進一步研究證實。
5 HPD 發生的機制
現大多有關 HPD 的報道均為單臂研究，沒有設置對照組，故 HPD 的發生是否由 ICIs 引起還沒有定論。Ferrara 等[14]的研究雖然設置了化療組，但該研究并非 RCT。在一系列免疫治療對比化療的 RCT 中，如 CheckMate 057（NSCLC）[38]、CheckMate 141（HNSCC）[39]、Keynote 045/IMvigor211（尿路上皮癌）[40]等研究發現，在開始治療后，免疫治療組和常規化療組的生存曲線在治療早期（3～6 個月）常常出現交叉，這種現象提示常規化療可能起效更快，同時也意味著免疫治療組中的部分人群在治療早期即出現較高的疾病進展率和死亡率。
HPD 的發生涉及到腫瘤本身及腫瘤微環境如腫瘤相關抗原表達的缺失、免疫抑制細胞的浸潤等多種因素。此外，表達 PD-1 的調節性 T 細胞（regulatory T cells，Tregs）的大量擴增也是 HPD 的潛在機制之一。與腫瘤細胞類似，Tregs 表面同樣表達免疫檢查點（CTLA-4、PD-1）以及其共刺激受體，當 PD-1/PD-L1 被抑制后，引起 Tregs 的反饋性擴增，進而抑制機體的免疫功能，導致 HPD 的發生。Champiat 等[41]總結了 HPD 的幾種假說：阻斷 PD-1/PD-L1 通路可能刺激 Tregs 增殖，在腫瘤局部造成免疫抑制微環境；阻斷 PD-1/PD-Ll 后，替代檢查點的代償性上調可能增加 T 細胞耗竭；阻斷 PD-1/PD-L1 通路可能影響免疫抑制細胞亞群的極化，導致免疫抑制細胞因子或可溶性介質的分泌上調；PD-1/PD-L1 阻斷可能引發不受控制的 Th1 和 Th17 細胞介導的炎癥反應，這種反應有利于腫瘤免疫逃逸和加速腫瘤生長；PD-1/PD-L1 阻斷可能通過激活原癌基因信號通路，進而直接影響腫瘤細胞的生長。
有關 ICIs 抵抗的生物學機制已經在許多研究中被描述過，對 ICIs 治療的反應似乎取決于被激活的 T 細胞對于腫瘤細胞的浸潤。腫瘤內缺乏 TILs 浸潤的腫瘤，亦稱“冷腫瘤（cold tumors）”，往往對 ICIs 的治療反應性較差甚至無應答[42-44]。腫瘤組織中免疫抑制細胞的存在，如 Tregs，或其他骨髓來源的抑制細胞也可能改變抗腫瘤免疫[45]。同時，因腫瘤抗原缺乏免疫原性導致無法有效激活 T 細胞，或者腫瘤發展的機制損害抗原呈遞，如主要組織相容性復合物下調等，亦可能導致患者對于 ICIs 治療的抵抗。
6 有關 HPD 的爭議
目前學術界已經普遍將 HPD 視為免疫治療中一種新的反應類型，不同的研究由于采取了不同的 HPD 評估方法，故其發生率亦有較大差別（4%～29%）[3, 9-10, 14, 22-24]。Champiat 等[3]及 Ferrara 等[14]認為 HPD 的實際發生率被低估了，因為在他們各自的研究中，部分入組患者在接受免疫治療后病情迅速進展，但因為無法行 CT 檢查，故無法評估是否達到 HPD 標準，因此未被判定為 HPD。
有關 HPD 的確切定義目前仍較模糊，有學者單純使用影像學標準，基于腫瘤 3 個維度的變化[3, 14, 24]或者單維測量腫瘤負荷隨時間的變化，以評估免疫治療開始前后的腫瘤生長速率（TGR 和 TGK）[9]。這些研究并未使用同樣的標準來判斷腫瘤生長量的增加并進而定義 HPD（TGR-exp/TGR-ref≥2[3, 24]或 ΔTGR>50%[14]），此外這些定義的缺點也是顯而易見的。
首先，如果要在接受免疫治療之前計算 TGR 及 TGK，需要行 2 次 CT 掃描，對于部分患者來說，這并不容易實現。同時，部分患者由于臨床惡化迅速，亦不能接受 CT 掃描，也就意味著部分實際上發生了 HPD 的患者，并沒有被納入統計。最后，僅僅通過影像學評估往往會導致對反應類型的錯誤分類。Ferrara 等[14]報道，在隊列中觀察到的近 10% 的 HPD 患者進一步被重新歸類為假性進展（pseudoprogression）。另一方面，部分學者同時使用影像學標準和臨床指標來評估 HPD[10, 22-23]，將 HPD 定義為 TTF<2 個月（包括疾病進展、死亡或者因為其他原因導致的治療中斷），并結合了影像學及臨床特征（表 2）。但是，即使這些定義包括臨床標準，它們都要求至少包含了 1 項影像學指標，并且需要在接受免疫治療后進行至少 1 次 CT 掃描，這限制了它們在臨床實踐中的應用，并可能低估了 HPD 的實際發生率。
為了進一步明確 HPD 到底是免疫治療特有的現象，還是僅僅是惡性腫瘤患者在未接受任何治療時發生的自然進展，Ferrara 等[14]對比分析了晚期 NSCLC 患者在接受化療與免疫治療后不同的反應模式。59 例采用鉑類藥物治療失敗的患者接受單一化療治療，納入對照隊列，與 406 例接受免疫治療的患者使用相同的評價標準，并比較新化療方案開始前后的 TGR。結果顯示，接受化療與免疫治療的患者中，分別有 3 例患者及 56 例患者發生了 HPD（5.1% 比 13.8%），這意味著 HPD 并非免疫治療特有的現象，只不過在免疫治療中更為常見。
目前已有研究報道了 HPD 的臨床和生物學預測因素，但結果往往相互矛盾。已報道的預測因素包括年齡>65 歲[3]、轉移灶>2 個[14]、女性患者[24]、腫瘤細胞 PD-L1 低表達、腫瘤內 TAM 濃度升高[23]以及 HNSCC 患者的局部復發[9]。Kato 等[10]亦發現伴有 EGFR 與 MDM2/MDM4 基因擴增的患者在接受免疫治療后，其 TTF 較不伴有突變的患者更短。
7 PD-1 還是 PD-L1
近期，中美學者發表在JAMA Oncology的一項系統評價和 meta 分析[46]再次對 PD-1 抑制劑與PD-L1 抑制劑用于癌癥患者的安全性和有效性展開比較。該 meta 分析納入了 19 項 RCT 臨床試驗，包括 11 379 例患者。總體來說，與 PD-L1 抑制劑相比，接受 PD-1 抑制劑治療的患者的 OS 和 PFS 更有優勢，但安全性無明顯差異。綜合分析表明，與 PD-L1 抑制劑相比，PD-1 抑制劑的生存結局更佳，安全性相當[46]。該結果或可為臨床醫生明智決策提供有用的信息。但是遺憾的是，該研究亦未探明 PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑與 HPD 發生率之間是否存在顯著的相關性，也沒有發現 HPD 的發生率在接受 PD-1 抑制劑或 PD-L1 抑制劑的患者中有差異。
8 HPD 與假性進展
一部分接受 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者在治療后的前幾周內出現一過性的腫瘤增大或病灶數量的增加，但隨后出現腫瘤客觀緩解或較長時間的疾病穩定（stable disease，SD），稱為假性進展，通常在初次給藥時發生[47]。
假性進展表現為先發生病灶的增大或新病灶的產生，可能被判定為疾病進展，但隨著免疫治療的繼續，靶病灶和新病灶可能會縮小。假性進展比較罕見，大部分出現疾病進展的患者都是真性進展。在出現疾病進展后，如果經充分觀察發現患者有臨床獲益且無嚴重不良反應，才能考慮判定為假性進展。假性進展目前尚無快速有效的鑒別方式，在判斷是否為假性進展的過程中，可能需要采用免疫治療專用評估標準和模式。
假性進展和 HPD 為免疫治療中的兩種特殊反應模式，由于兩者的病情轉歸和治療策略截然不同，假性進展可以從繼續 ICIs 治療中獲益，預后良好；而 HPD 則需要及時改變治療藥物，預后差，故在使用 ICIs 治療后、第 1 次評估時如果影像學觀察到腫瘤增大，臨床醫生需要進行鑒別。實體腫瘤免疫療效評價（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）標準有助于判斷假性進展，臨床上發生難以辨明的疾病進展時，建議對增大的病灶進行再次活檢以鑒別假性進展與 HPD。
9 風險監控及臨床決策
時至今日，仍缺乏一個評估 HPD 風險的統一標準。臨床上如何區別假性進展、HPD 與惡性腫瘤的自然進展，仍是一個亟待解決的問題。臨床醫生在使用 ICIs 治療前，以下幾點必不可少。
首先，也是最重要的一點，即知情告知。接受免疫治療的患者有權利知曉在用藥后可能導致的各類風險，如假性進展、HPD、治療無應答等。患者有權知曉 HPD 可能是免疫治療的不良反應之一并可能導致嚴重的不良后果，對即將應用 ICIs 的患者需提前告知 HPD 風險，征得患方的書面同意；其次，在初始治療階段，目前常用的療效評價方法，如免疫相關響應標準（immune-related response criteria，irRC)、免疫相關實體瘤的療效評價標準（immune-related response-evaluation criteria in solid tumors，irRECIST）或 iRECIST 等，由于本身的局限性，有可能造成對 HPD 的判斷延遲，因此如有條件，在臨床應用 ICIs 之前爭取進行基因檢測，充分評估 HPD 發生的風險；再次，在免疫治療過程中，尤其是在免疫治療開始后的前 6～8 周，需要密切關注患者情況，尤其是對>65 歲的人群，并積極地輔以動態監控和療效評價，必要時進行靶病灶穿刺活檢，明確是假性進展、HPD 或者真性進展，從而判斷下一步治療策略；最后，一旦確認 HPD，必須立即停止免疫治療，同時給予其他對癥輔助治療，維持患者的基本生命體征，重者可用免疫抑制劑。待情況穩定后，可考慮其他抗腫瘤方案治療方案。
10 小結與展望
迄今為止，關于 HPD 的研究類型分散，樣本數量有限，幾乎全部為回顧性研究及個案報道，同時對 HPD 的界定標準不一，缺乏前瞻性驗證研究。未來，基于外周血單個核細胞的免疫狀態監測或 NGS 技術可能在一定程度上彌補影像學檢查的不足，用于 HPD 和治療反應的實時監測，而 HPD 發生的預警評估和分子機制將成為免疫治療下一步研究的重點。HPD 的發現并不會使人們放棄 PD-1/PD-L1 抑制劑的臨床實踐，反而讓我們更加關注免疫治療的細節問題，從而為更多患者的精準治療提供指導。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馮磊參與了論文的主要構思，文獻收集及綜述的書寫工作，程華對于部分值得商榷的地方提出了建議和補充，陳利平教授審閱并校正了全文。
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）使許多惡性腫瘤患者的預后得到了前所未有的改善，且具有獨特的作用機制和不良反應[1]。ICIs 通過抑制程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）受體和細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）的活性，重新激活 T 細胞免疫，從而達到抗腫瘤的作用[2]。然而，越來越多的研究表明，部分患者在接受 ICIs 治療后短時間內腫瘤負荷反而迅速增大，導致生存期顯著縮短及嚴重的生存質量下降，該現象被稱為超進展性疾病（hyperprogressive disease，HPD）[3]。HPD 對當前 ICIs 的療效評價體系提出了新的挑戰，本文聚焦 ICIs 所致 HPD 領域的研究現狀和最新進展進行綜述，以期為臨床治療決策和 ICIs 應用研究提供必要的參考依據。
1 HPD 的提出以及定義
HPD 首次被提出是在 2016 年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上，當時一份不太顯眼的壁報以“paradoxical progressive disease”（PPD）來描述這一現象，并使用腫瘤生長速率（tumor growth rate，TGR）>50% 來定義 PPD。隨后 Champiat 團隊[3]明確提出了 HPD 這一概念，此后，很多學者都對 HPD 現象進行了報道，已發表的有關 HPD 的文獻主要包括病例報道和一些回顧性隊列研究[3-18]，見表 1。
表1
部分已發表的有關 HPD 的文獻匯總
2 HPD 的評估
目前，HPD 的評估絕大多數是以 TGR 或者腫瘤的生長動力學（tumor growth kinetics，TGK）為基礎。TGR 的計算則是基于實體瘤評價標準（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）1.1，以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標準，計算不同時間點上靶病灶最大直徑之和的變化，并使用自然對數進行校正[19-20]。針對 HPD 現象，既往研究中涉及了多種不同的評估方式。
Champiat 等[3]將 HPD 定義為治療期間（experimental period，exp）TGR 較治療前（reference period，ref）至少增加 1 倍（TGR-exp/TGR-ref≥2），即免疫治療過程中腫瘤體積每月增加百分比超過之前的 1 倍。TGR 的計算方式較為復雜，不僅合并了每次影像學檢查之間間隔的時間，同時還允許每例患者將 TGR 作為自身對照，定量和動態評估治療中的腫瘤負荷。Kato 等[10]則認為，認定 HPD 需同時滿足以下 3 種條件：在免疫治療中，治療失敗時間（time-to-treatment failure，TTF）短于 2 個月（TTF<2 個月），腫瘤負荷相比于基線期增長超過 50%，免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度的2 倍以上；Saada-Bouzid 等[9]則認為，若治療前腫瘤生長斜率比治療后腫瘤生長斜率（TGKR）至少增大 1 倍（TGKR≥2），則定義為發生 HPD；Singavi 等[21]將 TGR-exp/TGR-ref≥2 以及腫瘤體積增加>50% 定義為 HPD；在一項包含了 406 例接受 ICIs 治療的晚期 NSCLC 患者的回顧性研究中，Ferrara 等[14]比較了患者治療前后的 TGR，并將 HPD 定義為 ICIs 治療期間首次評估存在 RECIST 進展，并且每個月的腫瘤體積增加需比治療前預期增加 50%，按照該評估標準，他們發現共有 13.8%（56/406）的患者表現出了 HPD 現象。
Lo Russo 教授提出了 HPD 的臨床/影像學標準[22]，并將新發病灶及東部腫瘤合作組 （Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分納入了 HPD 的評估：TTF<2 個月；靶病灶最大直徑總和增加≥50%；在基線和第 1 次影像學評估之間已經涉及的器官中新發病灶≥2 個；在基線和第 1 次影像學評估之間發生病灶轉移；在免疫治療開始的前 8 周內，臨床表現急劇惡化，且 ECOG 評分≥2 分。滿足上述條件的至少 3 條，即可判定為 HPD。
隨后，考慮到新發轉移病灶對免疫治療中疾病進展界定的影響，在 2018 年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上，Matos 等[23]建議將 HPD 定義為（需同時滿足）：TTF<2 個月；依據 RECIST 1.1 標準可測量病灶的直徑至少增加 1.0 cm；與基線比較靶病灶負荷增加≥40% 或增加≥20% 同時伴有多個新病灶的出現。有關 HPD 的評估研究[3, 9-10, 14, 21-24]詳見表 2。
表2
HPD 的評估、發生率及預測因素
3 HPD 的發生率
HPD 的發生率在 4%～29% 之間，不同的瘤種和不同研究類型間存在較大差異，同時，也和 HPD 評估方式的不同有關（表 2）。目前已報道的 HPD 現象普遍基于回顧性研究或個案報道。需要指出的是，HPD 并非免疫治療特有的現象，化療、靶向治療等均有可能引起 HPD，但發生率遠低于免疫治療[25-27]。
Ferrara 等[14]分析了 406 例接受免疫治療和化療的 NSCLC 患者，每月統計治療前和治療期間的 TGR，以及 TGR 增加的百分比，同時排除新生病灶和不可測量病灶；HPD 定義為在用藥后第 1 次評估時存在疾病進展，并且 ΔTGR（治療中 TGR 減去治療前 TGR）>50%。該研究結果顯示，普通化療組患者的 HPD 發生率為 5.1%（3/59），ICIs 治療組為 13.8%（56/406），約為前者的 3 倍，表明 HPD 在接受 ICIs 治療的 NSCLC 患者中更為常見。
盡管如此，學術界也有不同聲音。在 2018 年 ESMO 會議上，Gandara 團隊[28]發布了 OAK Ⅲ期臨床研究，該研究納入了經 1～2 線化療的晚期 NSCLC 患者共 850 例，ECOG 評分為 0～1 分，分別接受多西他賽和阿特利珠單抗治療，HPD 的定義為未行療效評估的患者在 12 周內因疾病進展而死亡，或接受治療的患者前 6 周內出現病灶直徑總和增大 50%。結果顯示，接受阿特利珠單抗治療組與接受多西他賽化療治療組出現快速進展 HPD 患者的基線特征及比例相似（10. 4% 比 9.6%）。
由此可見，僅僅通過回顧性分析，可能無法準確地評價 HPD，設計開展大規模、前瞻性的隨機對照臨床研究（randomized controlled trail，RCT）可能是闡明 HPD 的有效途徑。事實上，腫瘤的發生與進展均由多因素導致，不僅受腫瘤類型的影響，還與宿主本身的基礎狀況關系密切，不同個體間差異較大。此外，部分患者在免疫治療之前，往往已經接受過前期治療，治療方式的轉換，尤其是由靶向治療轉為免疫治療均可能導致腫瘤的爆發式（Flare）進展[29]。同時，依據大多數現有的 HPD 評估標準，某些在進行首次影像學評估前即出現病情進展的患者以及免疫治療后出現新生轉移病灶的患者，往往被排除在 HPD 人群之外。與此同時，部分研究所采用的 TGK 則是僅僅測量靶病灶的最大直徑，但腫瘤的生長往往涉及到 3 個維度，故當腫瘤形態不規則時，則不能準確評估腫瘤的實際生長。且上述 HPD 的評估方法僅限于靶病灶，未考慮到非靶病灶的出現和變化。由此可見，HPD 的判斷和解讀極為復雜，臨床醫師在評估 HPD 時應相當審慎。
4 HPD 的預測因子
4.1 臨床及組織病理學特征
4.1.1 年齡與性別
Champiat 等[3]觀察到發生 HPD 患者的中位年齡大于未發生 HPD 者（66 歲比 55 歲，P=0.007），在 36 例年齡大于 65 歲的患者中，HPD 發生率比年輕患者更高（19% 比 5%，P=0.018）。與此同時，Ferrara 團隊[14]通過對 406 例接受 ICIs 治療的晚期 NSCLC 患者的回顧性研究（其中年齡>65 歲者占 46%），亦沒有發現 HPD 與患者年齡之間存在顯著相關性。Kanjanapan 等[24]回顧性分析了 182 例接受 ICIs 單藥治療的患者，發現患者 HPD 的發生率與年齡無關，但更好發于女性患者（P=0.001）。這也是迄今為止發表的唯一一項提示 HPD 的發生與性別相關的研究，具體潛在機制尚不明了。由此可見，年齡與 HPD 之間是否存在確切的相關性，目前仍需進一步研究。
4.1.2 復發及轉移
2018 年，Ferrara 團隊[14]在JAMA Oncology上發表的回顧性研究提示基線合并多個轉移灶的 NSCLC 患者更容易發生 HPD。HPD 患者接受 PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑治療前合并 2 個或以上轉移灶的比例多于非 HPD 患者，分別為 62.5% 和 42.6%（P=0.006）。在治療前 6 周發生 HPD 的患者，總生存期（overall survival，OS）較未發生 HPD 者縮短，中位總生存期（median OS，MOS）分別為 3.4 個月 ［95%CI（2.8，7.5）個月］和 6.2 個月 ［95%CI（5.3，7.9）個月］，風險比（hazard ratio）為 2.18 ［95%CI（1.29，3.69），P=0.003］。Saada-Bouzid 等[9]亦發現，在接受 PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑治療時，合并局部復發的患者的 HPD 發生率是無局部復發患者的 8 倍（50% 比 6.25%）。
4.1.3 ECOG 評分
同樣是來自 OAK 研究[28]，Gandara 團隊對阿特利珠單抗組行組內的分析結果顯示，出現 HPD 的患者，ECOG 評分更低或轉移病灶數更多（≥3 個），據此推測較低的 ECOG 評分及轉移灶≥3 個可能為 HPD 的預測因子。Sasaki 等[30]通過研究接受納武利尤單抗治療的晚期胃癌患者，發現合并肝轉移、在基線時伴有較差的 ECOG 評分以及靶病灶直徑較大者更容易出現 HPD。
4.2 潛在生物標志物和分子病理學特征
最新的下一代基因測序技術（next-generation sequencing，NGS）以及多基因工程小鼠模型（generation of multiple genetically engineered mouse models，GEMMs）的產生，讓科學工作者得以將視野從組織病理學層面進一步深入至單個分子層面及基因層面，以此為基礎的生物信息學分析技術在預測 HPD 的發生中已顯示出初步的實際應用價值。
4.2.1 MDM 家族擴增
Kato 等[10]發現，在 155 例惡性腫瘤患者中，經 PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑單藥治療后，6 例存在 MDM2/MDM4 擴增的患者的 TTF<2 個月，其中 4 例符合 HPD 的患者中，其腫瘤體積增加 55%～258%，進展速度較基線分別增加了 2.3、7.1、7.2 和 42.3 倍，且合并 MDM2/MDM4 擴增患者的 HPD 發生率遠高于未擴增患者。同樣的，Singavi 等[21]亦發現 3 例存在 MDM2/MDM4 擴增的患者接受 ICIs 治療后，有 2 例患者發生了 HPD。
4.2.2 腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）濃集
Lo Russo 等[22]分析了 152 例接受 ICIs 治療的 NSCLC 患者，發現 HPD 患者與非 HPD 患者相比，腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）的濃集程度無顯著差異，而前者的腫瘤細胞周圍濃集了大量的巨噬細胞，進一步使用免疫熒光染色發現，HPD 患者的標本中 CD163+CD33+PD-L1+ 巨噬細胞數量高于非 HPD 患者（P<0.000 1）；組織病理學分析顯示，腫瘤周圍高濃度 CD163+CD33+PD-L1+ 巨噬細胞聚集可作為 HPD 獨特的免疫表型；但是在該研究中，研究者并沒有發現 MDM2/ MDM4 基因擴增與 HPD 之間存在顯著相關性。
4.2.3 染色體數量不穩定（chromosomal number instability，CNI）指數
CNI 是惡性腫瘤的基本特性，Weiss 等[11]借助 NGS 技術檢測了 56 例惡性腫瘤患者血清中的細胞游離 DNA（cell-free DNA，cfDNA）水平，并以此定量分析了患者的 CNI 評分。Weiss 等[11]認為，通過測量不同免疫治療周期內患者的 CNI 評分，可以提前預測 HPD 的發生。此方法在降低醫療費用以及疾病負擔方面存在一定的潛在應用價值，但因納入的樣本量有限，后期仍需要大規模的研究來證實。不過，與以往通過 RECIST 1.1 標準來評估藥物療效不同，這也是第一次有報道試圖通過實時測量 cfDNA 水平以及 CNI 指數來評估免疫治療的療效。
4.2.4 EGFR 基因突變
多項臨床試驗[31-33]顯示合并 EGFR 基因突變的 NSCLC 患者無法從免疫治療中獲益，甚至可能導致 HPD 的發生。EGFR 基因突變主要集中在第 18～20 號外顯子，19 號外顯子的缺失突變以及 21 號外顯子的點突變占所有突變類型的 85% 以上，稱為常見突變，也是對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）最敏感的兩個突變類型[34]。其余突變類型則稱為罕見突變。
Yamada 等[35]報道，在接受 ICIs 治療后，伴有罕見 EGFR 基因突變與伴有常見 EGFR 基因突變的 NSCLC 患者相比，無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為 256 d 和 50 d（P=0.003），中位疾病進展期（median time to progression，MTTP）分別為 256 d 和 48 d（P=0.008），提示伴有罕見 EGFR 基因突變的 NSCLC 患者對 ICIs 有更好的治療反應。Gettinger 等[36]通過對于接受納武利尤單抗的 NSCLC 患者的 5 年隨訪，發現 8 例伴有罕見 EGFR 基因突變的患者中，2 例生存期超過了 5 年（25%）。與此同時，來自 Yoshida 等[37]的研究顯示, NSCLC 患者在接受納武利尤單抗治療后，伴有罕見 EGFR 基因突變的患者較伴有常見 EGFR 基因突變的患者，其 PFS 更長（P<0.05）。
Kato 等[10]通過對于 155 例晚期惡性腫瘤的研究發現，10 例出現 EGFR 基因突變的患者中，8 例患者的 TTF<2 個月，其中 2 例發生了 HPD（與免疫治療前 2 個月相比，腫瘤體積分別增加了 125% 和 53.6%，腫瘤進展速度分別增加了約 42 倍和 36 倍）。Singavi 等[21]亦指出，伴有 EGFR 基因突變的患者 HPD 的發生率為 50%。
4.2.5 11q13 染色體相關基因
同樣是來自 Singavi 等[21]的研究表明，位于 11q13 的 11 號染色體相關基因的變異，如 Cyclin D1 基因、成纖維細胞生長因子基因家族（fibroblast growth factor，FGF）3、FGF4、FGF19 等，可能是 HPD 的預測因子。此外，PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑引發的其他信號旁路異常激活或適應性免疫耐藥也可能是 HPD 的原因，但仍需進一步研究證實。
5 HPD 發生的機制
現大多有關 HPD 的報道均為單臂研究，沒有設置對照組，故 HPD 的發生是否由 ICIs 引起還沒有定論。Ferrara 等[14]的研究雖然設置了化療組，但該研究并非 RCT。在一系列免疫治療對比化療的 RCT 中，如 CheckMate 057（NSCLC）[38]、CheckMate 141（HNSCC）[39]、Keynote 045/IMvigor211（尿路上皮癌）[40]等研究發現，在開始治療后，免疫治療組和常規化療組的生存曲線在治療早期（3～6 個月）常常出現交叉，這種現象提示常規化療可能起效更快，同時也意味著免疫治療組中的部分人群在治療早期即出現較高的疾病進展率和死亡率。
HPD 的發生涉及到腫瘤本身及腫瘤微環境如腫瘤相關抗原表達的缺失、免疫抑制細胞的浸潤等多種因素。此外，表達 PD-1 的調節性 T 細胞（regulatory T cells，Tregs）的大量擴增也是 HPD 的潛在機制之一。與腫瘤細胞類似，Tregs 表面同樣表達免疫檢查點（CTLA-4、PD-1）以及其共刺激受體，當 PD-1/PD-L1 被抑制后，引起 Tregs 的反饋性擴增，進而抑制機體的免疫功能，導致 HPD 的發生。Champiat 等[41]總結了 HPD 的幾種假說：阻斷 PD-1/PD-L1 通路可能刺激 Tregs 增殖，在腫瘤局部造成免疫抑制微環境；阻斷 PD-1/PD-Ll 后，替代檢查點的代償性上調可能增加 T 細胞耗竭；阻斷 PD-1/PD-L1 通路可能影響免疫抑制細胞亞群的極化，導致免疫抑制細胞因子或可溶性介質的分泌上調；PD-1/PD-L1 阻斷可能引發不受控制的 Th1 和 Th17 細胞介導的炎癥反應，這種反應有利于腫瘤免疫逃逸和加速腫瘤生長；PD-1/PD-L1 阻斷可能通過激活原癌基因信號通路，進而直接影響腫瘤細胞的生長。
有關 ICIs 抵抗的生物學機制已經在許多研究中被描述過，對 ICIs 治療的反應似乎取決于被激活的 T 細胞對于腫瘤細胞的浸潤。腫瘤內缺乏 TILs 浸潤的腫瘤，亦稱“冷腫瘤（cold tumors）”，往往對 ICIs 的治療反應性較差甚至無應答[42-44]。腫瘤組織中免疫抑制細胞的存在，如 Tregs，或其他骨髓來源的抑制細胞也可能改變抗腫瘤免疫[45]。同時，因腫瘤抗原缺乏免疫原性導致無法有效激活 T 細胞，或者腫瘤發展的機制損害抗原呈遞，如主要組織相容性復合物下調等，亦可能導致患者對于 ICIs 治療的抵抗。
6 有關 HPD 的爭議
目前學術界已經普遍將 HPD 視為免疫治療中一種新的反應類型，不同的研究由于采取了不同的 HPD 評估方法，故其發生率亦有較大差別（4%～29%）[3, 9-10, 14, 22-24]。Champiat 等[3]及 Ferrara 等[14]認為 HPD 的實際發生率被低估了，因為在他們各自的研究中，部分入組患者在接受免疫治療后病情迅速進展，但因為無法行 CT 檢查，故無法評估是否達到 HPD 標準，因此未被判定為 HPD。
有關 HPD 的確切定義目前仍較模糊，有學者單純使用影像學標準，基于腫瘤 3 個維度的變化[3, 14, 24]或者單維測量腫瘤負荷隨時間的變化，以評估免疫治療開始前后的腫瘤生長速率（TGR 和 TGK）[9]。這些研究并未使用同樣的標準來判斷腫瘤生長量的增加并進而定義 HPD（TGR-exp/TGR-ref≥2[3, 24]或 ΔTGR>50%[14]），此外這些定義的缺點也是顯而易見的。
首先，如果要在接受免疫治療之前計算 TGR 及 TGK，需要行 2 次 CT 掃描，對于部分患者來說，這并不容易實現。同時，部分患者由于臨床惡化迅速，亦不能接受 CT 掃描，也就意味著部分實際上發生了 HPD 的患者，并沒有被納入統計。最后，僅僅通過影像學評估往往會導致對反應類型的錯誤分類。Ferrara 等[14]報道，在隊列中觀察到的近 10% 的 HPD 患者進一步被重新歸類為假性進展（pseudoprogression）。另一方面，部分學者同時使用影像學標準和臨床指標來評估 HPD[10, 22-23]，將 HPD 定義為 TTF<2 個月（包括疾病進展、死亡或者因為其他原因導致的治療中斷），并結合了影像學及臨床特征（表 2）。但是，即使這些定義包括臨床標準，它們都要求至少包含了 1 項影像學指標，并且需要在接受免疫治療后進行至少 1 次 CT 掃描，這限制了它們在臨床實踐中的應用，并可能低估了 HPD 的實際發生率。
為了進一步明確 HPD 到底是免疫治療特有的現象，還是僅僅是惡性腫瘤患者在未接受任何治療時發生的自然進展，Ferrara 等[14]對比分析了晚期 NSCLC 患者在接受化療與免疫治療后不同的反應模式。59 例采用鉑類藥物治療失敗的患者接受單一化療治療，納入對照隊列，與 406 例接受免疫治療的患者使用相同的評價標準，并比較新化療方案開始前后的 TGR。結果顯示，接受化療與免疫治療的患者中，分別有 3 例患者及 56 例患者發生了 HPD（5.1% 比 13.8%），這意味著 HPD 并非免疫治療特有的現象，只不過在免疫治療中更為常見。
目前已有研究報道了 HPD 的臨床和生物學預測因素，但結果往往相互矛盾。已報道的預測因素包括年齡>65 歲[3]、轉移灶>2 個[14]、女性患者[24]、腫瘤細胞 PD-L1 低表達、腫瘤內 TAM 濃度升高[23]以及 HNSCC 患者的局部復發[9]。Kato 等[10]亦發現伴有 EGFR 與 MDM2/MDM4 基因擴增的患者在接受免疫治療后，其 TTF 較不伴有突變的患者更短。
7 PD-1 還是 PD-L1
近期，中美學者發表在JAMA Oncology的一項系統評價和 meta 分析[46]再次對 PD-1 抑制劑與PD-L1 抑制劑用于癌癥患者的安全性和有效性展開比較。該 meta 分析納入了 19 項 RCT 臨床試驗，包括 11 379 例患者。總體來說，與 PD-L1 抑制劑相比，接受 PD-1 抑制劑治療的患者的 OS 和 PFS 更有優勢，但安全性無明顯差異。綜合分析表明，與 PD-L1 抑制劑相比，PD-1 抑制劑的生存結局更佳，安全性相當[46]。該結果或可為臨床醫生明智決策提供有用的信息。但是遺憾的是，該研究亦未探明 PD-1 抑制劑/PD-L1 抑制劑與 HPD 發生率之間是否存在顯著的相關性，也沒有發現 HPD 的發生率在接受 PD-1 抑制劑或 PD-L1 抑制劑的患者中有差異。
8 HPD 與假性進展
一部分接受 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者在治療后的前幾周內出現一過性的腫瘤增大或病灶數量的增加，但隨后出現腫瘤客觀緩解或較長時間的疾病穩定（stable disease，SD），稱為假性進展，通常在初次給藥時發生[47]。
假性進展表現為先發生病灶的增大或新病灶的產生，可能被判定為疾病進展，但隨著免疫治療的繼續，靶病灶和新病灶可能會縮小。假性進展比較罕見，大部分出現疾病進展的患者都是真性進展。在出現疾病進展后，如果經充分觀察發現患者有臨床獲益且無嚴重不良反應，才能考慮判定為假性進展。假性進展目前尚無快速有效的鑒別方式，在判斷是否為假性進展的過程中，可能需要采用免疫治療專用評估標準和模式。
假性進展和 HPD 為免疫治療中的兩種特殊反應模式，由于兩者的病情轉歸和治療策略截然不同，假性進展可以從繼續 ICIs 治療中獲益，預后良好；而 HPD 則需要及時改變治療藥物，預后差，故在使用 ICIs 治療后、第 1 次評估時如果影像學觀察到腫瘤增大，臨床醫生需要進行鑒別。實體腫瘤免疫療效評價（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）標準有助于判斷假性進展，臨床上發生難以辨明的疾病進展時，建議對增大的病灶進行再次活檢以鑒別假性進展與 HPD。
9 風險監控及臨床決策
時至今日，仍缺乏一個評估 HPD 風險的統一標準。臨床上如何區別假性進展、HPD 與惡性腫瘤的自然進展，仍是一個亟待解決的問題。臨床醫生在使用 ICIs 治療前，以下幾點必不可少。
首先，也是最重要的一點，即知情告知。接受免疫治療的患者有權利知曉在用藥后可能導致的各類風險，如假性進展、HPD、治療無應答等。患者有權知曉 HPD 可能是免疫治療的不良反應之一并可能導致嚴重的不良后果，對即將應用 ICIs 的患者需提前告知 HPD 風險，征得患方的書面同意；其次，在初始治療階段，目前常用的療效評價方法，如免疫相關響應標準（immune-related response criteria，irRC)、免疫相關實體瘤的療效評價標準（immune-related response-evaluation criteria in solid tumors，irRECIST）或 iRECIST 等，由于本身的局限性，有可能造成對 HPD 的判斷延遲，因此如有條件，在臨床應用 ICIs 之前爭取進行基因檢測，充分評估 HPD 發生的風險；再次，在免疫治療過程中，尤其是在免疫治療開始后的前 6～8 周，需要密切關注患者情況，尤其是對>65 歲的人群，并積極地輔以動態監控和療效評價，必要時進行靶病灶穿刺活檢，明確是假性進展、HPD 或者真性進展，從而判斷下一步治療策略；最后，一旦確認 HPD，必須立即停止免疫治療，同時給予其他對癥輔助治療，維持患者的基本生命體征，重者可用免疫抑制劑。待情況穩定后，可考慮其他抗腫瘤方案治療方案。
10 小結與展望
迄今為止，關于 HPD 的研究類型分散，樣本數量有限，幾乎全部為回顧性研究及個案報道，同時對 HPD 的界定標準不一，缺乏前瞻性驗證研究。未來，基于外周血單個核細胞的免疫狀態監測或 NGS 技術可能在一定程度上彌補影像學檢查的不足，用于 HPD 和治療反應的實時監測，而 HPD 發生的預警評估和分子機制將成為免疫治療下一步研究的重點。HPD 的發現并不會使人們放棄 PD-1/PD-L1 抑制劑的臨床實踐，反而讓我們更加關注免疫治療的細節問題，從而為更多患者的精準治療提供指導。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馮磊參與了論文的主要構思，文獻收集及綜述的書寫工作，程華對于部分值得商榷的地方提出了建議和補充，陳利平教授審閱并校正了全文。
