引用本文： 張小麗, 沈里柱, 張鑫鋒, 羅華友. 結腸顆粒細胞瘤1例并文獻復習. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(9): 1215-1218. doi: 10.7507/1007-9424.202012037 復制
顆粒細胞瘤（granular cell tumor，GCT）是起源于施旺細胞（Schwann cell）的腫瘤[1]，是一種少見的良性病變，可發展為惡性腫瘤，由 Abrikossoff 教授 1926 年提出。GCT 好發年齡為 30～50 歲，可發生在全身任何部位，最常見于皮膚、舌頭和乳腺，其中 5%～9% 的 GCT 發生在食管、升結腸和盲腸[2-3]，有 10%～15% 的患者其 GCT 可能發生在多個部位[4]。胃腸道 GCT 一般是直徑小于 2 cm 的黏膜下病變，由正常黏膜覆蓋，一般在體檢時經內鏡檢查偶然發現，表現為小而圓的黏膜下結節[5-6]。雖然 GCT 通常為良性，但血管侵犯在良性 GCT 中并不少見[3]。本文報道的這例結腸 GCT 是目前為止國內外報道的最大轉移性橫結腸 GCT，筆者現結合文獻復習對 GCT 的診斷、影像學改變、臨床表現，病理特點和治療方法予以討論。
1 病例資料
患者女，57 歲，因腹痛 7 d 收入筆者所在醫院胃腸與疝外科。入院前 7 d 患者無明顯誘因出現腹痛伴腹脹，為持續性脹痛，疼痛劇烈時持續 4～5 min，伴出汗、乏力，自覺腹部有包塊，約 6 cm×8 cm 大；無惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等消化道癥狀。患者至盤龍區人民醫院就診，行腹部 CT 檢查，提示橫結腸不規則軟組織腫塊并腹腔內少量積液，包塊 6.5 cm×10.7 cm 大，性質待定；行彩超檢查，提示右中上腹不均質稍低回聲、性質待查。患者入院后行腹部 CT 檢查提示：① 右中腹軟組織密度腫塊，鄰近腹腔淋巴結腫大，腫塊 6.3 cm×10.1 cm×6.1 cm 大，右側盆腔等密度結節，以上考慮腫瘤性病變，傾向惡性；② 盆腔積血，右側盆腔病灶所致可能（圖 1a、1b）。腫瘤標志物 CA125 51.4 U/mL（正常值≤25.0 U/mL），血生化及血常規無異常。入院后完善術前相關檢查后于全麻下行“橫結腸腫瘤切除術+網膜結節切除術”。術中見腫瘤位于橫結腸，約 11 cm×6 cm×6 cm 大，與周圍網膜粘連嚴重；大網膜可見一結節約 2 cm×2 cm×1 cm 大。將橫結腸腫瘤和大網膜結節予以完整切除并送病理學檢查。術后病理報告：大體觀腸管一段，長 7.0 cm，管徑 2.0 cm，切開未見明確腫物，系膜見一 11.0 cm×6.5 cm×5.0 cm 大腫塊。結腸腫瘤免疫組化染色結果為 CD34（脈管+），CD117（?），DOG-1（?），波形蛋白（+），Ki-67（+，約 5%），結蛋白（?），肌動蛋白（平滑肌）部分（+），肌酸激酶（?），SOX-10（?），抑制素（+），CD56（部分 +），信號轉導及轉錄激活蛋白 6（STAT6，?），黑色素瘤標志物（HMB45，?），Syn（?），CgA（?），S-100（弱+），ER（+），CD99（+），PR（+），MelanA（?）。最終病理診斷：病變支持成人型顆粒細胞瘤（圖 1c、1d）。大網膜結節的免疫組化染色結果同結腸腫瘤，結合免疫組化檢查結果，病變支持成人型顆粒細胞瘤。
圖1
示結腸 GCT 患者術前腹部 CT 平掃（a）及增強掃描（b），發現橫結腸巨大包塊；術后橫結腸包塊（c）及大網膜結節（d）的病理學改變（HE ×100），診斷為成人型顆粒細胞瘤，網膜結節為轉移灶
2 文獻復習
2.1 文獻檢索方法
以“顆粒細胞瘤”“結腸顆粒細胞瘤”“直腸顆粒細胞瘤”“granular cell tumor”“colonic granular cell tumor”和“ rectal granular cell tumor”為中英文檢索詞分別檢索 CNKI 數據庫、萬方數據庫和 PubMed 數據庫 1981–2020 年收錄的相關文獻，選取資料完整的中文文獻 5 篇[7-11]和英文文獻 24 篇[4,6,12-33]報道的 109 例腸道 GCT，結合本例共 110 例，對其臨床資料進行分析。
2.2 結果
110 例腸道 GCT 中最多見的發生部位是盲腸（30 例），其后依次為升結腸和直腸（各 20 例）、橫結腸（10 例）、乙狀結腸（9 例）和降結腸（8 例），另外部位不明確 13 例。發病年齡為（49±10）歲，其中女 38 例（34.5%），男 72 例（65.5%）。38 例（34.5%）患者有胃腸道癥狀，包括腹痛、腹瀉、便秘、血便，可能歸因于 GCT。經術后病檢評估腫瘤直徑最大為 15 cm，最小為 0.2 cm，中位腫瘤直徑為 0.8 cm（P25 0.5 cm，P75 1.23 cm）。無論是行內鏡下腫瘤切除或者是開腹手術切除，所有患者均無出血、穿孔或狹窄等相關并發癥的報道。關于影像學表現以及隨訪結果文獻資料中均沒有提及。110 例腸道 GCT 患者的具體情況見表 1。
表1
110 例結腸 GCT 患者的臨床資料
3 討論
GCT 的發病機制尚不清楚。Pareja 等[34]發現，在 72% 的 GCT 中發現 ATP 酶 H+轉運溶酶體輔蛋白 1或 2（ ATP6AP1 或 ATP6AP2） 基因突變。GCT 可能繼發于慢性炎癥或者創傷。Mobarki 等[35]研究發現，大約 13%的 GCT 與創傷或慢性炎癥有關。也有研究[36]發現，CD8+CD45+RO+淋巴細胞可能參與 GCT 的發生發展。
GCT 的超聲表現包括局限性腫塊、實性腫塊和低回聲腫塊，偶爾會有不規則的邊緣，并表現出各種后部增強或陰影的聲學模式[37]。GCT 通常起源于黏膜下層，超聲內鏡檢查可以提示腫瘤是否累及或起源于固有肌層[38]。
其鑒別診斷包括脂肪瘤、平滑肌瘤、囊性病變、類癌或間質瘤、錯構瘤，甚至轉移性惡性腫瘤[39]。最終確診有賴于病理學檢查結果，但對于病理學檢查，關鍵是獲取準確的 GCT 組織。位于黏膜的 GCT 可從活檢中獲益。但對于局限于黏膜下區域的病灶，不推薦行內鏡下鉗夾活檢。超聲內鏡引導下細針穿刺對病理診斷有重要價值。但獲取的活檢組織大小有限，可能會遺漏惡性部位，導致誤診。完全切除是獲取黏膜下腫瘤標本的最佳方法[40]。GCT 組織的特征性病理學改變包括：① 細胞呈巢狀生長，胞漿嗜酸性，豐滿的組織細胞樣、外觀平淡的腫瘤細胞，PAS 陽性，抗淀粉酶顆粒的嗜酸性細胞質；② 小而均勻的細胞核，其中無核分裂圖形；③ 神經標志物包括 S-100 蛋白或神經元特異性烯醇化酶（NSE） 均有表達[6，41]。不過有研究[42]報道大多數 GCT 是神經型的，表達 S-100，但亞類為非神經型的小部分腫瘤不表達 S-100。除 S-100 蛋白，其他潛在的陽性反應蛋白包括波形蛋白、巢蛋白、SOX10、抑制素 a、鈣調蛋白、CD57、CD56、突觸素、蛋白質基因產物 9.5（PGP 9.5）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）[35]、生長相關蛋白-43（Gap43）[43]等。
GCT 惡性變異的病死率為 40%，并且有很高的轉移和復發傾向[44]。GCT 通常是良性腫瘤，不過也有 1%～2% 的病例報道為惡性腫瘤[33]。惡性 GCT 在流行病學上與良性腫瘤相似，兩者在女性中的發病率是男性的 2 倍，并且在絕經前的女性中最常見[45]。GCT 的惡性行為與其大小相關，60% 以上的轉移性 GCT 其直徑大于 4 cm[46]。惡性 GCT 的組織學特征包括：壞死、紡錘形、囊泡狀大核仁、增加的有絲分裂活性（在 200 放大倍數下> 2 個有絲分裂/10 個高倍視野）、高核漿（N∶C）比率和多態性[47]。惡性 GCT 往往預后不良。Fanburg-Smith 等[47]報道 39% 惡性 GCT 患者在 3 年內死亡，50% 患者發生轉移，32% 患者出現局部復發。一般而言，區域淋巴結、肺、肝和骨骼是最常見的轉移部位[48]。消化道惡性 GCT 主要發生部位在食管[49-50]。
此前有案例[51]報道，帕唑帕尼單一治療復發性無法切除的惡性 GCT 患者有反應；也有研究[52]指出全身多處轉移性 GCT 患者，對吉西他濱加紫杉醇方案反應良好。另有研究[53-55]表明，惡性 GCT 對帕唑帕尼呈陽性反應。由于帕唑帕尼是一種多激酶抑制劑，在惡性腫瘤中可以看到多基因的過表達，因此很難確定導致腫瘤呈陽性反應的真正機制[51]。GCT 本身罕見，惡性 GCT 占比不多，加之缺乏隨機對照試驗和標準的治療方案，雖已嘗試幾種化療方案，但沒有能夠顯示出持續的臨床反應[52]。對于復發或轉移的 GCT，放療和化療可能不能治愈，但它們可以延緩疾病進展，延長患者的生存時間[56]。所以目前為止化療和放療不是惡性 GCT 的治療標準選擇[23]。盡管目前還沒有標準的治療指南，手術切除仍然是治療 GCT 的一線方案[51]。Take 等[21]建議對直徑小于 2 cm 的腫瘤可行內鏡黏膜切除術（EMR）、內鏡黏膜下剝離（ESD）或息肉切除術。Chen 等[40]研究發現，直徑在 3～5 cm 局限于黏膜下層的病變可以通過內鏡完全切除，沒有出血或穿孔。如果存在多發性腫瘤或惡性腫瘤的風險，在切除后進行后續結腸鏡檢查是必要的[39]。
筆者報道的該例結腸 GCT 雖有網膜種植轉移，但是考慮到手術過程中發現僅此一處轉移灶，區域淋巴結未見轉移，且手術完整切除，加之目前尚無有效的臨床證據支持 GCT 患者術后放化療可獲益，所以未對患者行手術后放化療。囑患者定期返院復查腹部影像和監測腫瘤標志物，但該患者出院后依從性不佳，未來院復查。
4 結論
GCT 通常無臨床表現，多數患者在體檢行腸鏡檢查時偶然發現，GCT 難以與結腸息肉、間質瘤等鑒別，最終確診依賴術后病理免疫組化檢查。治療方式選擇應該依據醫生的手術操作水平，但是多數 GCT 均可在內鏡下切除。因其罕見性使得很難以制定標準的治療方案。惡性 GCT 是一種相對化學耐藥的腫瘤，根治性切除是治愈的保障。表觀遺傳學可以幫助醫生制定個性化治療方案。今后的研究方向應進一步明確化療藥物在 GCT 中的益處，以為患者確定最佳治療方案為目標。
重要聲明
利益沖突：本文作者全部閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張小麗主要負責文章的撰寫，張鑫鋒和沈里柱負責患者病例資料的收集與整理，羅華友主要負責論文的校對。
倫理聲明：本文報道病例通過了昆明醫科大學第一附屬醫院的倫理審批。
顆粒細胞瘤（granular cell tumor，GCT）是起源于施旺細胞（Schwann cell）的腫瘤[1]，是一種少見的良性病變，可發展為惡性腫瘤，由 Abrikossoff 教授 1926 年提出。GCT 好發年齡為 30～50 歲，可發生在全身任何部位，最常見于皮膚、舌頭和乳腺，其中 5%～9% 的 GCT 發生在食管、升結腸和盲腸[2-3]，有 10%～15% 的患者其 GCT 可能發生在多個部位[4]。胃腸道 GCT 一般是直徑小于 2 cm 的黏膜下病變，由正常黏膜覆蓋，一般在體檢時經內鏡檢查偶然發現，表現為小而圓的黏膜下結節[5-6]。雖然 GCT 通常為良性，但血管侵犯在良性 GCT 中并不少見[3]。本文報道的這例結腸 GCT 是目前為止國內外報道的最大轉移性橫結腸 GCT，筆者現結合文獻復習對 GCT 的診斷、影像學改變、臨床表現，病理特點和治療方法予以討論。
1 病例資料
患者女，57 歲，因腹痛 7 d 收入筆者所在醫院胃腸與疝外科。入院前 7 d 患者無明顯誘因出現腹痛伴腹脹，為持續性脹痛，疼痛劇烈時持續 4～5 min，伴出汗、乏力，自覺腹部有包塊，約 6 cm×8 cm 大；無惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等消化道癥狀。患者至盤龍區人民醫院就診，行腹部 CT 檢查，提示橫結腸不規則軟組織腫塊并腹腔內少量積液，包塊 6.5 cm×10.7 cm 大，性質待定；行彩超檢查，提示右中上腹不均質稍低回聲、性質待查。患者入院后行腹部 CT 檢查提示：① 右中腹軟組織密度腫塊，鄰近腹腔淋巴結腫大，腫塊 6.3 cm×10.1 cm×6.1 cm 大，右側盆腔等密度結節，以上考慮腫瘤性病變，傾向惡性；② 盆腔積血，右側盆腔病灶所致可能（圖 1a、1b）。腫瘤標志物 CA125 51.4 U/mL（正常值≤25.0 U/mL），血生化及血常規無異常。入院后完善術前相關檢查后于全麻下行“橫結腸腫瘤切除術+網膜結節切除術”。術中見腫瘤位于橫結腸，約 11 cm×6 cm×6 cm 大，與周圍網膜粘連嚴重；大網膜可見一結節約 2 cm×2 cm×1 cm 大。將橫結腸腫瘤和大網膜結節予以完整切除并送病理學檢查。術后病理報告：大體觀腸管一段，長 7.0 cm，管徑 2.0 cm，切開未見明確腫物，系膜見一 11.0 cm×6.5 cm×5.0 cm 大腫塊。結腸腫瘤免疫組化染色結果為 CD34（脈管+），CD117（?），DOG-1（?），波形蛋白（+），Ki-67（+，約 5%），結蛋白（?），肌動蛋白（平滑肌）部分（+），肌酸激酶（?），SOX-10（?），抑制素（+），CD56（部分 +），信號轉導及轉錄激活蛋白 6（STAT6，?），黑色素瘤標志物（HMB45，?），Syn（?），CgA（?），S-100（弱+），ER（+），CD99（+），PR（+），MelanA（?）。最終病理診斷：病變支持成人型顆粒細胞瘤（圖 1c、1d）。大網膜結節的免疫組化染色結果同結腸腫瘤，結合免疫組化檢查結果，病變支持成人型顆粒細胞瘤。
圖1
示結腸 GCT 患者術前腹部 CT 平掃（a）及增強掃描（b），發現橫結腸巨大包塊；術后橫結腸包塊（c）及大網膜結節（d）的病理學改變（HE ×100），診斷為成人型顆粒細胞瘤，網膜結節為轉移灶
2 文獻復習
2.1 文獻檢索方法
以“顆粒細胞瘤”“結腸顆粒細胞瘤”“直腸顆粒細胞瘤”“granular cell tumor”“colonic granular cell tumor”和“ rectal granular cell tumor”為中英文檢索詞分別檢索 CNKI 數據庫、萬方數據庫和 PubMed 數據庫 1981–2020 年收錄的相關文獻，選取資料完整的中文文獻 5 篇[7-11]和英文文獻 24 篇[4,6,12-33]報道的 109 例腸道 GCT，結合本例共 110 例，對其臨床資料進行分析。
2.2 結果
110 例腸道 GCT 中最多見的發生部位是盲腸（30 例），其后依次為升結腸和直腸（各 20 例）、橫結腸（10 例）、乙狀結腸（9 例）和降結腸（8 例），另外部位不明確 13 例。發病年齡為（49±10）歲，其中女 38 例（34.5%），男 72 例（65.5%）。38 例（34.5%）患者有胃腸道癥狀，包括腹痛、腹瀉、便秘、血便，可能歸因于 GCT。經術后病檢評估腫瘤直徑最大為 15 cm，最小為 0.2 cm，中位腫瘤直徑為 0.8 cm（P25 0.5 cm，P75 1.23 cm）。無論是行內鏡下腫瘤切除或者是開腹手術切除，所有患者均無出血、穿孔或狹窄等相關并發癥的報道。關于影像學表現以及隨訪結果文獻資料中均沒有提及。110 例腸道 GCT 患者的具體情況見表 1。
表1
110 例結腸 GCT 患者的臨床資料
3 討論
GCT 的發病機制尚不清楚。Pareja 等[34]發現，在 72% 的 GCT 中發現 ATP 酶 H+轉運溶酶體輔蛋白 1或 2（ ATP6AP1 或 ATP6AP2） 基因突變。GCT 可能繼發于慢性炎癥或者創傷。Mobarki 等[35]研究發現，大約 13%的 GCT 與創傷或慢性炎癥有關。也有研究[36]發現，CD8+CD45+RO+淋巴細胞可能參與 GCT 的發生發展。
GCT 的超聲表現包括局限性腫塊、實性腫塊和低回聲腫塊，偶爾會有不規則的邊緣，并表現出各種后部增強或陰影的聲學模式[37]。GCT 通常起源于黏膜下層，超聲內鏡檢查可以提示腫瘤是否累及或起源于固有肌層[38]。
其鑒別診斷包括脂肪瘤、平滑肌瘤、囊性病變、類癌或間質瘤、錯構瘤，甚至轉移性惡性腫瘤[39]。最終確診有賴于病理學檢查結果，但對于病理學檢查，關鍵是獲取準確的 GCT 組織。位于黏膜的 GCT 可從活檢中獲益。但對于局限于黏膜下區域的病灶，不推薦行內鏡下鉗夾活檢。超聲內鏡引導下細針穿刺對病理診斷有重要價值。但獲取的活檢組織大小有限，可能會遺漏惡性部位，導致誤診。完全切除是獲取黏膜下腫瘤標本的最佳方法[40]。GCT 組織的特征性病理學改變包括：① 細胞呈巢狀生長，胞漿嗜酸性，豐滿的組織細胞樣、外觀平淡的腫瘤細胞，PAS 陽性，抗淀粉酶顆粒的嗜酸性細胞質；② 小而均勻的細胞核，其中無核分裂圖形；③ 神經標志物包括 S-100 蛋白或神經元特異性烯醇化酶（NSE） 均有表達[6，41]。不過有研究[42]報道大多數 GCT 是神經型的，表達 S-100，但亞類為非神經型的小部分腫瘤不表達 S-100。除 S-100 蛋白，其他潛在的陽性反應蛋白包括波形蛋白、巢蛋白、SOX10、抑制素 a、鈣調蛋白、CD57、CD56、突觸素、蛋白質基因產物 9.5（PGP 9.5）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）[35]、生長相關蛋白-43（Gap43）[43]等。
GCT 惡性變異的病死率為 40%，并且有很高的轉移和復發傾向[44]。GCT 通常是良性腫瘤，不過也有 1%～2% 的病例報道為惡性腫瘤[33]。惡性 GCT 在流行病學上與良性腫瘤相似，兩者在女性中的發病率是男性的 2 倍，并且在絕經前的女性中最常見[45]。GCT 的惡性行為與其大小相關，60% 以上的轉移性 GCT 其直徑大于 4 cm[46]。惡性 GCT 的組織學特征包括：壞死、紡錘形、囊泡狀大核仁、增加的有絲分裂活性（在 200 放大倍數下> 2 個有絲分裂/10 個高倍視野）、高核漿（N∶C）比率和多態性[47]。惡性 GCT 往往預后不良。Fanburg-Smith 等[47]報道 39% 惡性 GCT 患者在 3 年內死亡，50% 患者發生轉移，32% 患者出現局部復發。一般而言，區域淋巴結、肺、肝和骨骼是最常見的轉移部位[48]。消化道惡性 GCT 主要發生部位在食管[49-50]。
此前有案例[51]報道，帕唑帕尼單一治療復發性無法切除的惡性 GCT 患者有反應；也有研究[52]指出全身多處轉移性 GCT 患者，對吉西他濱加紫杉醇方案反應良好。另有研究[53-55]表明，惡性 GCT 對帕唑帕尼呈陽性反應。由于帕唑帕尼是一種多激酶抑制劑，在惡性腫瘤中可以看到多基因的過表達，因此很難確定導致腫瘤呈陽性反應的真正機制[51]。GCT 本身罕見，惡性 GCT 占比不多，加之缺乏隨機對照試驗和標準的治療方案，雖已嘗試幾種化療方案，但沒有能夠顯示出持續的臨床反應[52]。對于復發或轉移的 GCT，放療和化療可能不能治愈，但它們可以延緩疾病進展，延長患者的生存時間[56]。所以目前為止化療和放療不是惡性 GCT 的治療標準選擇[23]。盡管目前還沒有標準的治療指南，手術切除仍然是治療 GCT 的一線方案[51]。Take 等[21]建議對直徑小于 2 cm 的腫瘤可行內鏡黏膜切除術（EMR）、內鏡黏膜下剝離（ESD）或息肉切除術。Chen 等[40]研究發現，直徑在 3～5 cm 局限于黏膜下層的病變可以通過內鏡完全切除，沒有出血或穿孔。如果存在多發性腫瘤或惡性腫瘤的風險，在切除后進行后續結腸鏡檢查是必要的[39]。
筆者報道的該例結腸 GCT 雖有網膜種植轉移，但是考慮到手術過程中發現僅此一處轉移灶，區域淋巴結未見轉移，且手術完整切除，加之目前尚無有效的臨床證據支持 GCT 患者術后放化療可獲益，所以未對患者行手術后放化療。囑患者定期返院復查腹部影像和監測腫瘤標志物，但該患者出院后依從性不佳，未來院復查。
4 結論
GCT 通常無臨床表現，多數患者在體檢行腸鏡檢查時偶然發現，GCT 難以與結腸息肉、間質瘤等鑒別，最終確診依賴術后病理免疫組化檢查。治療方式選擇應該依據醫生的手術操作水平，但是多數 GCT 均可在內鏡下切除。因其罕見性使得很難以制定標準的治療方案。惡性 GCT 是一種相對化學耐藥的腫瘤，根治性切除是治愈的保障。表觀遺傳學可以幫助醫生制定個性化治療方案。今后的研究方向應進一步明確化療藥物在 GCT 中的益處，以為患者確定最佳治療方案為目標。
重要聲明
利益沖突：本文作者全部閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張小麗主要負責文章的撰寫，張鑫鋒和沈里柱負責患者病例資料的收集與整理，羅華友主要負責論文的校對。
倫理聲明：本文報道病例通過了昆明醫科大學第一附屬醫院的倫理審批。
