引用本文： 譚一非, 章蔚, 楊家印, 嚴律南. 人工智能在肝癌診治中的應用進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(9): 1057-1061. doi: 10.7507/1007-9424.202008023 復制
肝癌在全球范圍內是引起死亡病例數第二高的腫瘤，且其發病率仍有上升趨勢[1]。近年來發展迅速的人工智能（artificial intelligence，AI）已被用于包括肝癌在內的多種腫瘤的診治中，尤其在影像學領域表現突出，但由于肝臟形態和內部解剖結構在個體間差異較大，且肝癌在分子學和病理學上表現出高度異質性[2]，這都為 AI 機器學習帶來了挑戰。近年來，逐漸進入學者視野的深度學習[3]、放射組學[4]等以更高階的算法并借助硬件設施的進步，為 AI 在肝癌診治中的應用注入了新血液，現將近年來 AI 在肝癌管理中的應用研究情況做一綜述。
1 AI 在肝癌診斷中的應用
影像學手段在肝臟外科的診治中具有極其重要的地位，是診斷疾病、制定手術等治療方案的核心依據之一。在傳統模式下，主要依靠放射科或外科醫師手動對器官進行描繪，其缺陷是耗時、具有主觀性且可重復性差，而 AI 引入則彌補了這些缺陷。
1.1 深度學習用于肝癌診斷
1.1.1 傳統機器學習
斷層掃描圖像中的器官定位和分割是機器輔助診斷、腫瘤界定、腫瘤分期等的關鍵預處理。機器學習作為 AI 與統計學的結合產物，其在圖像中對肝臟的定位和分割已較為成熟，傳統機器學習多是通過建立形狀模型和概率圖譜來捕獲目標器官的解剖學信息，如 Okada 等[5]開發的一種包括肝臟在內的上腹部多器官通用的自動分割框架，主要依靠融合不同器官間的相互關系來構建和應用個體特異的形狀-位置先驗；類似地，詞典學習技術[6]則采用區域局部圖譜策略來生成個體特異的先驗。值得注意的是，這些方法在訓練和測試過程中高度依賴于先驗模型的初始化和定位，運算量較大；且由于數據有限，很難建立適用于變異度較大的肝臟通用模型；此外，由于肝臟與周圍器官（如腎、脾臟等）具有相似信號強度，同時因豐富的軟組織包裹而邊界模糊[7]，給肝臟的自動定位和分割帶來了挑戰。其后雖也有學者[8]提出了針對肝臟的半自動分割法，但仍需用戶預先完成肝臟三維（3D）模型的初始化并需后期的手動校正以獲得滿意的分割。
1.1.2 卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）深度學習
傳統機器學習的算法需在學習之前從圖像中提取特征，而卷積層的應用則允許在學習過程中直接使用圖像本身，這使得 CNN 進行深度學習可以使用圖像中包含的所有信息。近年來，利用 CNN 進行深度學習對圖像的模式識別已受到廣泛關注。神經網絡是用于機器學習的方法之一，深度學習中的神經網絡具有多層結構。在卷積層，圖像經不同類型的過濾器處理，能有效進行圖像的模式識別，而 CNN 可以捕獲輸入和輸出之間的復雜非線性映射[9]。Fu 等[10]提出了基于 MRI 圖像的深度學習模型并完成多種器官的自動分割，以 120 例患者的圖像資料進行包含校正網絡的模型訓練，其校正網絡通過分割過程中學習和實施隱式解剖約束來提高 CNN 按體素標記的準確性，該模型在測試中能精準快速地完成多種器官的自動分割，其中肝臟分割的 Dice 系數為 95.3，借助模型提供的初始輪廓可將手工繪制輪廓速度提高 4 倍。Yasaka 等[3]通過使用超過 5 萬幅專注于肝臟腫塊的 CT 三期圖像（平掃、動脈和延遲期及其組合圖像）作為輸入數據，然后通過 CNN 進行有監督的深度學習，隨后以該 CNN 模型對 5 類肝臟腫塊進行診斷測試，其診斷準確率中位數為 0.84，區分連個性腫塊的受試者操作特征曲線下面積（AUC）中位數為 0.92，顯示 CNN 深度學習模型在肝臟腫塊中具有高診斷性能。耶魯大學和柏林大學等機構[9]共同開發了基于概念驗證的深度學習系統，通過迭代優化網絡架構和案例訓練的 CNN 在多相 MRI 上分析肝臟病灶，完成訓練的 CNN 模型對病灶的分類診斷僅需 5.6 ms，對 6 種常見肝臟腫塊的診斷敏感度和特異度平均分別為 92% 和 98%，其中對肝細胞肝癌診斷的敏感度和特異度分別為 94% 和 98%，高于參與測試的兩名高年資放射科醫師。隨后該研究團隊[11]繼續研發出一種概念驗證的可解釋系統，通過對放射學特征進行內部分析來證明其決策的各個方面，但該系統僅對較為簡單的增強模式具有較高的精度，在更為復雜的情況下表現較差，如難以識別結節性和浸潤性表現，敏感度分別為 60.8% 和 45.0%。近期，浙江大學邵逸夫醫院[1]也通過 CNN 開發了用于肝臟腫瘤診斷的深度學習系統，該系統除學習超過 3 萬幅的 MRI 圖像外，還融入了患者的臨床數據（病歷、檢查結果等），在隨后的診斷測試中，該系統對 7 種肝臟腫塊的診斷性能可與 3 位經驗豐富的放射科醫師匹敵，并且該系統在僅依據平掃圖像的診斷中表現出色，對原發性肝癌、轉移性肝癌及其他原發性肝癌的 AUC 分別為 0.985、0.998 和 0.963，與最終病理結果的符合率達 92%。
1.2 放射組學用于肝癌診斷
實際臨床中，肝臟腫塊的診斷需同時考慮患者病史、影像學、實驗室檢查等信息，而放射組學則是醫學數據與 AI 結合所產生的另一種機器學習，首先由荷蘭學者[12]于 2012 年提出，這是一種通過數據表征算法從醫學放射圖像中提取并處理大量特征的方法，以輔助疾病診斷和預測治療反應。Jiang 等[13]聯合具有 10 倍交叉驗證的最小絕對收縮和選擇算子模型以及多元邏輯回歸分析構建了基于多序列的 3D 全腫瘤放射學特征模型，該模型在診斷測試中，與肝臟成像報告和數據系統及歐洲肝臟研究協會（EASL）標準具有相似的 AUC（分別為 0.810、0.811 和 0.841）。Mokrane 等[4]則基于 CT 圖像的定量特征建立放射組學模型，重點關注依據 EASL 定義為“不確定”的肝結節，從患者隊列中提取了上萬個定量圖像特征，旨在輔助臨床決策。另外，放射組學在術前影像中難以診斷的微血管浸潤也有所突破，可以預測術后腫瘤復發風險和長期生存[14]。
總之，AI 在影像學的應用中逐漸實現了肝臟腫瘤高效的自動化分析，尤其在結合臨床信息的情況下使診斷更為精確。
2 AI 在肝癌治療中的應用
與影像學診斷中的計算任務相比，AI 應用于更為復雜的治療環境中面臨著更大的挑戰，如對動態環境的即時處理、對潛在風險的規避。有研究[15]顯示，AI 可通過對患者實時電子病歷數據的學習，在傳染病環境中實現準確而高度客觀的臨床實踐指導，改善了患者預后并控制了醫療費用。但在肝臟外科領域，AI 對臨床決策的支持還鮮有報道。四川大學華西醫院肝臟外科與上海華山醫院、清華大學、第三軍醫大學合作，通過 CNN 建立預測模型，開發并公布了“AI 肝癌臨床決策支持系統”和“AI 肝移植臨床決策系統”，推動了肝癌管理的標準化、智能化。臨床醫生只需將肝癌患者的臨床檢驗數據、影像學數據等輸入“AI 肝癌臨床決策支持系統”，經該系統計算后可立即給出包括手術切除、肝移植、局部消融、介入治療、放療、靶向治療、免疫生物治療的方案以供參考選擇。
2.1 外科手術
外科手術（切除或移植）仍是肝癌的一線治療[16]，但目前 AI 在干預手術過程中仍有較大難度，僅在如神經外科[17]等因固定剛性骨結構而具有相對靜態手術環境的領域應用較多。盡管如此，肝臟手術依然在 AI 技術的影響下經歷著新一輪的革命。
基于 CT 掃描運用 3D 技術實現肝癌診斷和治療模型的 3D 可視化代替傳統的 2D 可視化模式，為制定個體化手術方案，尤其對于難以評估的復雜腫瘤或伴有解剖變異者有明顯優勢。如 Hu 等[18]在右后葉聯合部分Ⅴ、Ⅷ段肝切除術前采用 3D 可視化評估腫瘤及周圍血管的空間關系，為多數右肝多發或較大腫瘤的手術提供指導。近期中國發布的指南[19]也推薦使用 3D 可視化技術進行精準肝切除的術前指導，復雜的肝切除還可采用 3D 打印以提供更為直觀的物理模型。在活體肝移植中，3D 重建可以準確有效地評估肝臟血管及膽管系統、供受體的體積關系，模擬手術則可以輔助制定手術路線并為血管和膽管系統重建提供決策支持[20]。
在手術中，吲哚菁綠熒光成像技術和介入放射學被用于腹腔鏡肝切除，通過動脈造影引導吲哚菁綠注入，借助近紅外成像系統持續顯示擬切除邊界[21]，同時還能提高微小病灶的檢測敏感度[22]，成為精準肝切除的得力助手。而在開放性肝切除中，德國團隊[23]利用混合現實技術實現了外科醫生視野與 3D 重建模型的疊加，混合現實技術可改善術中實際所見和 3D 模型的空間-視覺近似性，外科醫生通過頭戴式設備獲取手術區域附近腫瘤和肝臟血管系統的紋理映射，并可進行圖像縮放或旋轉或移動到手術區域旁邊，使術前圖像更有效地整合到手術流程中。
一直以來，諸如出血等術中不良事件是影響手術效果和預后的重要因素，但往往難以預測，主要依靠術前評估和事件發生后的處理來減少危害。可解釋 AI[24]技術可根據患者和術中數據自動估算風險，向外科醫生發出有關即將發生的術中事件（如出血）的預警，并從患者和手術因素方面解釋這種風險，而外科醫生則可依據可解釋 AI 提供的解釋來決定是否采取改變手術方法等措施。
2.2 射頻消融（radiofrequency ablation，AF）
AF 被認為是小于 3 cm 且不適宜手術的肝臟腫瘤的標準治療，也可與其他治療聯合作為等待移植時的腫瘤降期手段[25]。但 AF 的應用受到如腫瘤位置、術中成像質量等因素的限制。融合成像[26]是一種新興 AI 技術，在肝癌 AF 治療中，融合成像可通過電磁等追蹤方法將增強 CT/MRI 圖像融入到實時超聲成像中，以并排或重疊視圖的形式顯示實時超聲與同步的 CT/MR 的耦合圖像，從而能夠精確定位目標病變。有前瞻性研究[27]也證實了融合成像的腫瘤可見度和技術可行性優于傳統超聲引導；另也有研究[28]報道，對于多中心腫瘤和距離大血管、膽管等重要結構在 5 cm 以內的高風險腫瘤，融合成像引導組患者 2 年內的腫瘤進展率則比單純超聲引導者明顯改善。值得注意的是，融合成像在小概率情況下也可能出現定位錯誤，這主要出現在腫瘤微小、周圍存在與病灶成像相似的結節或腫瘤位于肝包膜下等情況[29]。此外，基于 AI 的機器人還可協助規劃手術流程，放置消融針到指定位置，并且能在偏離掃描平面的情況下實現精確的放置[26]。
2.3 經動脈化療栓塞（TACE）
肝癌在診斷時有相當一部分已錯過手術時機，TACE 是這部分患者中應用最廣泛的治療方法。盡管介入治療流程相似，但即使同一分期的腫瘤，對首次 TACE 的反應敏感性仍顯示出較大差異且難以預測，這種差異也被證實與后續其他治療的反應及生存率相關[30]。機器學習可基于患者的臨床、影像學等數據預測患者對 TACE 的反應，主要通過將數據解析為離散的特征用于建立預測模型[31]。但傳統機器學習需手動從每個患者中獲取特征，而 Liu 等[32]通過回顧性數據建立基于放射組學的超聲造影動態深度學習模型來預測腫瘤對首次 TACE 治療反應，其作為預測模型的 AUC 可達 0.93，有望成為較生物標志物、MRI 等更為準確的預測方式。
2.4 放射治療
放射治療同樣在失去手術指征的肝癌管理中具有重要地位，但受限于肝臟對射線耐受度低且周圍的危及器官易受損傷。立體定向放射療法可通過多次迭代精準給予腫瘤大劑量照射，但隨著劑量增大，危及器官仍受到威脅，而傳統的評估模型難以探索劑量與毒性的最佳平衡。Ibragimov 等[33]通過立體定向放射療法的病例數據庫訓練 3D CNN，建立毒性預測的深度學習模型并映射具有肝膽毒性表現的數字化預處理特征，完成訓練的 CNN 融合了危及器官固有的功能或生理異質性，能夠以 0.79 的 AUC 實現肝膽毒性預測，而將 CNN 用于 3D 劑量計劃分析和完全連接的神經網絡進行數值特征分析相結合，AUC 可達 0.85。隨后，將 3D 劑量計劃和治療特征分析相結合的機器學習策略也被提出，可作為放療后腫瘤進展的預測參考[34]。
3 AI 用于病理分析
病理分析作為肝癌診斷的金標準，同時為后續治療及預后提供關鍵參考信息。傳統模式下，主要依靠在高倍鏡下人工識別及解釋腫瘤復雜的病理學形態，耗時費力。近年來 AI 的應用使得病理切片的分析更加快速準確，且能識別一些肉眼難以辨別的細節和特征紋理[35]。肝癌的分級至關重要，近年來學者們已經開發了多種機器學習的診斷模型用于腫瘤自動分類分級，主要涉及核分割、特征提取和分類器設計。如 Li 等[36]提出了具有多個完全連接的 CNN 極限學習機的肝癌細胞核自動分級框架，并在涉及低中高分化的細胞核中證實該框架提高了分級效果。四川大學華西醫院研究團隊[37]則以數字化的全切片圖像建立了基于 CNN 的肝癌病理診斷平臺，其圖像由癌癥基因組圖譜數據集以及肝細胞肝癌組織微陣列構成，該 CNN 最高能以 1.00 的 AUC 自動將腫瘤與周圍正常組織區分開，并可用于體細胞突變的預測，后者被認為與肝癌的組織學亞型相關[2]。
4 AI 用于肝移植管理
肝移植被認為是終末期肝病的最佳治療方式，但一直面臨著供肝緊缺等問題，如何利用有限的供肝資源獲得最大生存獲益一直是研究重點。目前主要基于終末期肝病模型（MELD）進行器官分配，可減少等待移植期間的死亡，但這僅考慮了受體的疾病嚴重程度，而忽略了供受體間的聯系，難以規避潛在風險。傳統醫學模式中風險預測主要依靠回歸模型，而機器學習尤其深度學習建模更為靈活，如 Ayllón 等[38]建立的人工神經網絡模型對術后生存預測的準確性顯著高于 MELD 和風險平衡分數；另一方面，為在不改變現有分配政策前提下提供更好的決策支持，如西班牙和英國聯合使用機器學習構建了用于預測移植物存活率的 AI 系統[39]，并創造性地將器官生存期以 15、90 及 365 d 為時間點序數分類，結合序數人工神經網絡和序數過采樣技術控制數據集的不平衡性，提高了預測能力。而后 Ershoff 等[40]基于美國器官共享聯合網絡對超過 5 萬例移植受者和供體數據集建立深度學習模型，其中表現最佳的模型使用 202 個原始特征集和輸入特征的預處理，該模型在上萬例病例集測試中表現出較現有的風險平衡分數和肝移植后生存結果分數更高的預測性能。此外，AI 也被用于供肝脂肪變的評估[41]，其被證實與原發性移植物失功能高度相關，盡管其評估精度還有待提高，但未來有希望實現精確而無創的供肝分析。
5 AI 輔助預后判斷
AI 在肝癌預后判斷中的應用基本涵蓋了肝移植[40, 42]、肝切除[43]、AF[44]、介入[32]、放療[34]等主要治療方式。除前面所述外，Molinari 等[42]通過機器學習開發了加權評分系統，能高性能判斷術后 90 d 內死亡率超過 10% 的患者（AUC 為 0.952），且受者術后 5 年生存率與該評分密切相關。對肝癌患者，移植后復發是影響預后最關鍵的因素。國內學者[43]從 CT 圖像中提取與肝細胞肝癌復發相關的穩定放射學特征，結合臨床因素建立放射組學模型，在測試中表現出對移植后腫瘤復發的良好預測性能。對肝切除術，Shan 等[44]提出了一新的機器學習算法，依據臨床易獲取的患者信息構建隨機森林模型，能較準確地預測肝切除后的早期復發（AUC 為 0.788）。
6 小結
飛速發展的 AI 已應用于肝癌診療各個環節，尤其是近幾年蓬勃發展的放射組學和深度學習，能夠提供較傳統醫學模式更為精確、快速而自動化的診斷和治療指導。相對而言，AI 在治療決策支持以及復雜的外科手術領域發展較為緩慢；此外，絕大多數 AI 模型依靠回顧性數據建立，未來還需前瞻性的大樣本研究進行開發驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊家印、嚴律南提出概念；譚一非、楊家印提供方法學；譚一非、章蔚原稿撰寫；嚴律南修改指導。
肝癌在全球范圍內是引起死亡病例數第二高的腫瘤，且其發病率仍有上升趨勢[1]。近年來發展迅速的人工智能（artificial intelligence，AI）已被用于包括肝癌在內的多種腫瘤的診治中，尤其在影像學領域表現突出，但由于肝臟形態和內部解剖結構在個體間差異較大，且肝癌在分子學和病理學上表現出高度異質性[2]，這都為 AI 機器學習帶來了挑戰。近年來，逐漸進入學者視野的深度學習[3]、放射組學[4]等以更高階的算法并借助硬件設施的進步，為 AI 在肝癌診治中的應用注入了新血液，現將近年來 AI 在肝癌管理中的應用研究情況做一綜述。
1 AI 在肝癌診斷中的應用
影像學手段在肝臟外科的診治中具有極其重要的地位，是診斷疾病、制定手術等治療方案的核心依據之一。在傳統模式下，主要依靠放射科或外科醫師手動對器官進行描繪，其缺陷是耗時、具有主觀性且可重復性差，而 AI 引入則彌補了這些缺陷。
1.1 深度學習用于肝癌診斷
1.1.1 傳統機器學習
斷層掃描圖像中的器官定位和分割是機器輔助診斷、腫瘤界定、腫瘤分期等的關鍵預處理。機器學習作為 AI 與統計學的結合產物，其在圖像中對肝臟的定位和分割已較為成熟，傳統機器學習多是通過建立形狀模型和概率圖譜來捕獲目標器官的解剖學信息，如 Okada 等[5]開發的一種包括肝臟在內的上腹部多器官通用的自動分割框架，主要依靠融合不同器官間的相互關系來構建和應用個體特異的形狀-位置先驗；類似地，詞典學習技術[6]則采用區域局部圖譜策略來生成個體特異的先驗。值得注意的是，這些方法在訓練和測試過程中高度依賴于先驗模型的初始化和定位，運算量較大；且由于數據有限，很難建立適用于變異度較大的肝臟通用模型；此外，由于肝臟與周圍器官（如腎、脾臟等）具有相似信號強度，同時因豐富的軟組織包裹而邊界模糊[7]，給肝臟的自動定位和分割帶來了挑戰。其后雖也有學者[8]提出了針對肝臟的半自動分割法，但仍需用戶預先完成肝臟三維（3D）模型的初始化并需后期的手動校正以獲得滿意的分割。
1.1.2 卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）深度學習
傳統機器學習的算法需在學習之前從圖像中提取特征，而卷積層的應用則允許在學習過程中直接使用圖像本身，這使得 CNN 進行深度學習可以使用圖像中包含的所有信息。近年來，利用 CNN 進行深度學習對圖像的模式識別已受到廣泛關注。神經網絡是用于機器學習的方法之一，深度學習中的神經網絡具有多層結構。在卷積層，圖像經不同類型的過濾器處理，能有效進行圖像的模式識別，而 CNN 可以捕獲輸入和輸出之間的復雜非線性映射[9]。Fu 等[10]提出了基于 MRI 圖像的深度學習模型并完成多種器官的自動分割，以 120 例患者的圖像資料進行包含校正網絡的模型訓練，其校正網絡通過分割過程中學習和實施隱式解剖約束來提高 CNN 按體素標記的準確性，該模型在測試中能精準快速地完成多種器官的自動分割，其中肝臟分割的 Dice 系數為 95.3，借助模型提供的初始輪廓可將手工繪制輪廓速度提高 4 倍。Yasaka 等[3]通過使用超過 5 萬幅專注于肝臟腫塊的 CT 三期圖像（平掃、動脈和延遲期及其組合圖像）作為輸入數據，然后通過 CNN 進行有監督的深度學習，隨后以該 CNN 模型對 5 類肝臟腫塊進行診斷測試，其診斷準確率中位數為 0.84，區分連個性腫塊的受試者操作特征曲線下面積（AUC）中位數為 0.92，顯示 CNN 深度學習模型在肝臟腫塊中具有高診斷性能。耶魯大學和柏林大學等機構[9]共同開發了基于概念驗證的深度學習系統，通過迭代優化網絡架構和案例訓練的 CNN 在多相 MRI 上分析肝臟病灶，完成訓練的 CNN 模型對病灶的分類診斷僅需 5.6 ms，對 6 種常見肝臟腫塊的診斷敏感度和特異度平均分別為 92% 和 98%，其中對肝細胞肝癌診斷的敏感度和特異度分別為 94% 和 98%，高于參與測試的兩名高年資放射科醫師。隨后該研究團隊[11]繼續研發出一種概念驗證的可解釋系統，通過對放射學特征進行內部分析來證明其決策的各個方面，但該系統僅對較為簡單的增強模式具有較高的精度，在更為復雜的情況下表現較差，如難以識別結節性和浸潤性表現，敏感度分別為 60.8% 和 45.0%。近期，浙江大學邵逸夫醫院[1]也通過 CNN 開發了用于肝臟腫瘤診斷的深度學習系統，該系統除學習超過 3 萬幅的 MRI 圖像外，還融入了患者的臨床數據（病歷、檢查結果等），在隨后的診斷測試中，該系統對 7 種肝臟腫塊的診斷性能可與 3 位經驗豐富的放射科醫師匹敵，并且該系統在僅依據平掃圖像的診斷中表現出色，對原發性肝癌、轉移性肝癌及其他原發性肝癌的 AUC 分別為 0.985、0.998 和 0.963，與最終病理結果的符合率達 92%。
1.2 放射組學用于肝癌診斷
實際臨床中，肝臟腫塊的診斷需同時考慮患者病史、影像學、實驗室檢查等信息，而放射組學則是醫學數據與 AI 結合所產生的另一種機器學習，首先由荷蘭學者[12]于 2012 年提出，這是一種通過數據表征算法從醫學放射圖像中提取并處理大量特征的方法，以輔助疾病診斷和預測治療反應。Jiang 等[13]聯合具有 10 倍交叉驗證的最小絕對收縮和選擇算子模型以及多元邏輯回歸分析構建了基于多序列的 3D 全腫瘤放射學特征模型，該模型在診斷測試中，與肝臟成像報告和數據系統及歐洲肝臟研究協會（EASL）標準具有相似的 AUC（分別為 0.810、0.811 和 0.841）。Mokrane 等[4]則基于 CT 圖像的定量特征建立放射組學模型，重點關注依據 EASL 定義為“不確定”的肝結節，從患者隊列中提取了上萬個定量圖像特征，旨在輔助臨床決策。另外，放射組學在術前影像中難以診斷的微血管浸潤也有所突破，可以預測術后腫瘤復發風險和長期生存[14]。
總之，AI 在影像學的應用中逐漸實現了肝臟腫瘤高效的自動化分析，尤其在結合臨床信息的情況下使診斷更為精確。
2 AI 在肝癌治療中的應用
與影像學診斷中的計算任務相比，AI 應用于更為復雜的治療環境中面臨著更大的挑戰，如對動態環境的即時處理、對潛在風險的規避。有研究[15]顯示，AI 可通過對患者實時電子病歷數據的學習，在傳染病環境中實現準確而高度客觀的臨床實踐指導，改善了患者預后并控制了醫療費用。但在肝臟外科領域，AI 對臨床決策的支持還鮮有報道。四川大學華西醫院肝臟外科與上海華山醫院、清華大學、第三軍醫大學合作，通過 CNN 建立預測模型，開發并公布了“AI 肝癌臨床決策支持系統”和“AI 肝移植臨床決策系統”，推動了肝癌管理的標準化、智能化。臨床醫生只需將肝癌患者的臨床檢驗數據、影像學數據等輸入“AI 肝癌臨床決策支持系統”，經該系統計算后可立即給出包括手術切除、肝移植、局部消融、介入治療、放療、靶向治療、免疫生物治療的方案以供參考選擇。
2.1 外科手術
外科手術（切除或移植）仍是肝癌的一線治療[16]，但目前 AI 在干預手術過程中仍有較大難度，僅在如神經外科[17]等因固定剛性骨結構而具有相對靜態手術環境的領域應用較多。盡管如此，肝臟手術依然在 AI 技術的影響下經歷著新一輪的革命。
基于 CT 掃描運用 3D 技術實現肝癌診斷和治療模型的 3D 可視化代替傳統的 2D 可視化模式，為制定個體化手術方案，尤其對于難以評估的復雜腫瘤或伴有解剖變異者有明顯優勢。如 Hu 等[18]在右后葉聯合部分Ⅴ、Ⅷ段肝切除術前采用 3D 可視化評估腫瘤及周圍血管的空間關系，為多數右肝多發或較大腫瘤的手術提供指導。近期中國發布的指南[19]也推薦使用 3D 可視化技術進行精準肝切除的術前指導，復雜的肝切除還可采用 3D 打印以提供更為直觀的物理模型。在活體肝移植中，3D 重建可以準確有效地評估肝臟血管及膽管系統、供受體的體積關系，模擬手術則可以輔助制定手術路線并為血管和膽管系統重建提供決策支持[20]。
在手術中，吲哚菁綠熒光成像技術和介入放射學被用于腹腔鏡肝切除，通過動脈造影引導吲哚菁綠注入，借助近紅外成像系統持續顯示擬切除邊界[21]，同時還能提高微小病灶的檢測敏感度[22]，成為精準肝切除的得力助手。而在開放性肝切除中，德國團隊[23]利用混合現實技術實現了外科醫生視野與 3D 重建模型的疊加，混合現實技術可改善術中實際所見和 3D 模型的空間-視覺近似性，外科醫生通過頭戴式設備獲取手術區域附近腫瘤和肝臟血管系統的紋理映射，并可進行圖像縮放或旋轉或移動到手術區域旁邊，使術前圖像更有效地整合到手術流程中。
一直以來，諸如出血等術中不良事件是影響手術效果和預后的重要因素，但往往難以預測，主要依靠術前評估和事件發生后的處理來減少危害。可解釋 AI[24]技術可根據患者和術中數據自動估算風險，向外科醫生發出有關即將發生的術中事件（如出血）的預警，并從患者和手術因素方面解釋這種風險，而外科醫生則可依據可解釋 AI 提供的解釋來決定是否采取改變手術方法等措施。
2.2 射頻消融（radiofrequency ablation，AF）
AF 被認為是小于 3 cm 且不適宜手術的肝臟腫瘤的標準治療，也可與其他治療聯合作為等待移植時的腫瘤降期手段[25]。但 AF 的應用受到如腫瘤位置、術中成像質量等因素的限制。融合成像[26]是一種新興 AI 技術，在肝癌 AF 治療中，融合成像可通過電磁等追蹤方法將增強 CT/MRI 圖像融入到實時超聲成像中，以并排或重疊視圖的形式顯示實時超聲與同步的 CT/MR 的耦合圖像，從而能夠精確定位目標病變。有前瞻性研究[27]也證實了融合成像的腫瘤可見度和技術可行性優于傳統超聲引導；另也有研究[28]報道，對于多中心腫瘤和距離大血管、膽管等重要結構在 5 cm 以內的高風險腫瘤，融合成像引導組患者 2 年內的腫瘤進展率則比單純超聲引導者明顯改善。值得注意的是，融合成像在小概率情況下也可能出現定位錯誤，這主要出現在腫瘤微小、周圍存在與病灶成像相似的結節或腫瘤位于肝包膜下等情況[29]。此外，基于 AI 的機器人還可協助規劃手術流程，放置消融針到指定位置，并且能在偏離掃描平面的情況下實現精確的放置[26]。
2.3 經動脈化療栓塞（TACE）
肝癌在診斷時有相當一部分已錯過手術時機，TACE 是這部分患者中應用最廣泛的治療方法。盡管介入治療流程相似，但即使同一分期的腫瘤，對首次 TACE 的反應敏感性仍顯示出較大差異且難以預測，這種差異也被證實與后續其他治療的反應及生存率相關[30]。機器學習可基于患者的臨床、影像學等數據預測患者對 TACE 的反應，主要通過將數據解析為離散的特征用于建立預測模型[31]。但傳統機器學習需手動從每個患者中獲取特征，而 Liu 等[32]通過回顧性數據建立基于放射組學的超聲造影動態深度學習模型來預測腫瘤對首次 TACE 治療反應，其作為預測模型的 AUC 可達 0.93，有望成為較生物標志物、MRI 等更為準確的預測方式。
2.4 放射治療
放射治療同樣在失去手術指征的肝癌管理中具有重要地位，但受限于肝臟對射線耐受度低且周圍的危及器官易受損傷。立體定向放射療法可通過多次迭代精準給予腫瘤大劑量照射，但隨著劑量增大，危及器官仍受到威脅，而傳統的評估模型難以探索劑量與毒性的最佳平衡。Ibragimov 等[33]通過立體定向放射療法的病例數據庫訓練 3D CNN，建立毒性預測的深度學習模型并映射具有肝膽毒性表現的數字化預處理特征，完成訓練的 CNN 融合了危及器官固有的功能或生理異質性，能夠以 0.79 的 AUC 實現肝膽毒性預測，而將 CNN 用于 3D 劑量計劃分析和完全連接的神經網絡進行數值特征分析相結合，AUC 可達 0.85。隨后，將 3D 劑量計劃和治療特征分析相結合的機器學習策略也被提出，可作為放療后腫瘤進展的預測參考[34]。
3 AI 用于病理分析
病理分析作為肝癌診斷的金標準，同時為后續治療及預后提供關鍵參考信息。傳統模式下，主要依靠在高倍鏡下人工識別及解釋腫瘤復雜的病理學形態，耗時費力。近年來 AI 的應用使得病理切片的分析更加快速準確，且能識別一些肉眼難以辨別的細節和特征紋理[35]。肝癌的分級至關重要，近年來學者們已經開發了多種機器學習的診斷模型用于腫瘤自動分類分級，主要涉及核分割、特征提取和分類器設計。如 Li 等[36]提出了具有多個完全連接的 CNN 極限學習機的肝癌細胞核自動分級框架，并在涉及低中高分化的細胞核中證實該框架提高了分級效果。四川大學華西醫院研究團隊[37]則以數字化的全切片圖像建立了基于 CNN 的肝癌病理診斷平臺，其圖像由癌癥基因組圖譜數據集以及肝細胞肝癌組織微陣列構成，該 CNN 最高能以 1.00 的 AUC 自動將腫瘤與周圍正常組織區分開，并可用于體細胞突變的預測，后者被認為與肝癌的組織學亞型相關[2]。
4 AI 用于肝移植管理
肝移植被認為是終末期肝病的最佳治療方式，但一直面臨著供肝緊缺等問題，如何利用有限的供肝資源獲得最大生存獲益一直是研究重點。目前主要基于終末期肝病模型（MELD）進行器官分配，可減少等待移植期間的死亡，但這僅考慮了受體的疾病嚴重程度，而忽略了供受體間的聯系，難以規避潛在風險。傳統醫學模式中風險預測主要依靠回歸模型，而機器學習尤其深度學習建模更為靈活，如 Ayllón 等[38]建立的人工神經網絡模型對術后生存預測的準確性顯著高于 MELD 和風險平衡分數；另一方面，為在不改變現有分配政策前提下提供更好的決策支持，如西班牙和英國聯合使用機器學習構建了用于預測移植物存活率的 AI 系統[39]，并創造性地將器官生存期以 15、90 及 365 d 為時間點序數分類，結合序數人工神經網絡和序數過采樣技術控制數據集的不平衡性，提高了預測能力。而后 Ershoff 等[40]基于美國器官共享聯合網絡對超過 5 萬例移植受者和供體數據集建立深度學習模型，其中表現最佳的模型使用 202 個原始特征集和輸入特征的預處理，該模型在上萬例病例集測試中表現出較現有的風險平衡分數和肝移植后生存結果分數更高的預測性能。此外，AI 也被用于供肝脂肪變的評估[41]，其被證實與原發性移植物失功能高度相關，盡管其評估精度還有待提高，但未來有希望實現精確而無創的供肝分析。
5 AI 輔助預后判斷
AI 在肝癌預后判斷中的應用基本涵蓋了肝移植[40, 42]、肝切除[43]、AF[44]、介入[32]、放療[34]等主要治療方式。除前面所述外，Molinari 等[42]通過機器學習開發了加權評分系統，能高性能判斷術后 90 d 內死亡率超過 10% 的患者（AUC 為 0.952），且受者術后 5 年生存率與該評分密切相關。對肝癌患者，移植后復發是影響預后最關鍵的因素。國內學者[43]從 CT 圖像中提取與肝細胞肝癌復發相關的穩定放射學特征，結合臨床因素建立放射組學模型，在測試中表現出對移植后腫瘤復發的良好預測性能。對肝切除術，Shan 等[44]提出了一新的機器學習算法，依據臨床易獲取的患者信息構建隨機森林模型，能較準確地預測肝切除后的早期復發（AUC 為 0.788）。
6 小結
飛速發展的 AI 已應用于肝癌診療各個環節，尤其是近幾年蓬勃發展的放射組學和深度學習，能夠提供較傳統醫學模式更為精確、快速而自動化的診斷和治療指導。相對而言，AI 在治療決策支持以及復雜的外科手術領域發展較為緩慢；此外，絕大多數 AI 模型依靠回顧性數據建立，未來還需前瞻性的大樣本研究進行開發驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊家印、嚴律南提出概念；譚一非、楊家印提供方法學；譚一非、章蔚原稿撰寫；嚴律南修改指導。