引用本文： 王亞軍, 康驊, 趙菁, 蔡偉. 術中冰凍病理對甲狀腺微小乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的評估價值及中央區淋巴結轉移危險因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(5): 619-624. doi: 10.7507/1007-9424.202008003 復制
近年來，甲狀腺癌的發病率在世界范圍內呈上升趨勢。近 30 年甲狀腺癌已經成為美國發病率增長速度最快的惡性腫瘤，發病率由十萬分之 4.9 上升至十萬分之 14.7，其中主要增長的是甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）[1-3]。在中國，甲狀腺癌居女性惡性腫瘤的第 5 位，其中甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）占新增甲狀腺癌的 50% 以上[4-6]。PTMC 與 PTC 一樣具有侵犯包膜和淋巴結轉移的生物學特性，而中央區淋巴結是最易轉移的部位[7-8]。因受解剖位置的特殊性和 B 超檢查技術的限制，中央區淋巴結是否受累很難在術前進行診斷。有研究[9]報道，彩色多普勒超聲對中央區淋巴結的檢出率僅達 35.6%。國內外指南中，PTMC 術中是否進行中央區淋巴結清掃目前仍存在爭議。一項 meta 分析研究顯示，PTMC 中央區淋巴結轉移率達 29.3%～64.1%[10]，國內指南建議 PTMC 患者應行預防性中央區淋巴結清掃[11]，而美國甲狀腺協會強調術前懷疑淋巴結轉移者行淋巴結清掃術[12]。此外，中華醫學會推薦對于 PTMC 沒有淋巴結轉移的患者可以行單側腺葉+峽部切除，否則需要全切除[11]。因此，淋巴結狀態決定了淋巴結清掃與否和甲狀腺切除范圍，臨床中亟需一種能檢測中央區淋巴結是否轉移及評估淋巴結轉移風險的方法。本研究團隊在臨床實踐中發現，中央區淋巴結轉移的特點具有一定特征性，進行選擇性淋巴結術中冰凍病理檢查對中央區淋巴結是否轉移具有一定的提示作用。本研究對 481例 PTMC 患者的臨床資料進行了回顧性分析，希望為臨床 PTMC 患者的個性化手術治療提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象入選標準：① 患者為初次手術；② 年齡 16～80 歲；③ 術前臨床診斷為甲狀腺癌，術后病理證實為 PTMC（最大直徑≤1 cm），并行甲狀腺癌根治術（一側腺葉及峽部切除，或甲狀腺全切除，并行區域性淋巴結清掃術）。排除標準：① 多發 PTC 中有單個腫瘤直徑大于 1 cm；② 甲狀腺癌合并其他頭頸部惡性腫瘤；③ 既往頭頸部放療史患者。
依據術前臨床資料、術后病理結果以及納入和排除標準，本研究選擇 2015 年 1 月至 2019 年 6 月期間就診于首都醫科大學宣武醫院的 625 例 PTC 患者中，明確診斷為 PTMC 的 481 例（77.0%）患者作為研究對象。其中，男 125 例（26.0%），女 356 例（74.0%），男∶女為 1.00∶2.85；年齡 16～80 歲，中位年齡為 46 歲；腫瘤最大徑 0.2～1.0 cm，中位數為 0.7 cm；單發 330 例（68.6%），多發 151 例（31.4%）；被膜受累 323 例（67.2%）；伴中央區淋巴結轉移 207 例（43.0%），其中 192 例行術中選擇性淋巴結冰凍病理檢查（因手術時間的原因，如下班時間進行手術，沒有送冰凍病理的條件，15 例患者未行術中冰凍病理檢查）；合并甲狀腺腺瘤 19 例（4.0%），合并橋本甲狀腺炎 114 例（23.7%），合并結節性甲狀腺炎 110 例（22.9%），合并甲狀腺腺瘤和結節性甲狀腺炎 9 例（1.9%），合并結節性甲狀腺炎和橋本甲狀腺炎 4 例（0.8%），合并甲狀腺腺瘤和橋本甲狀腺炎 2 例（0.4%），無合并癥者 223 例（46.4%）。232 例行患側腺葉加峽部切除以及患側中央區淋巴結清掃術，118 例行甲狀腺全切除及患側中央區淋巴結清掃術，94 例行甲狀腺全切除加雙側中央區淋巴結清掃術，37 例行甲狀腺全切除、患側中央區及頸側區淋巴結清掃術。
1.2 手術方法
所有患者均行全麻手術。443 例（92.1%）患者術前行甲狀腺細針穿刺，診斷為或高度疑診為 PTC。手術方法：常規方法暴露雙側甲狀腺，被膜下多點注射納米碳懸浮液，總量 0.2～0.3 mL，充分按摩腺體表面，5 min 后開始手術。首先切除喉前藍染的淋巴結 0～5 枚，再取氣管前和腫瘤側氣管旁淋巴結 1～5 枚，送術中冰凍病理學檢查（若未能取出淋巴結則相應部位術中冰凍病理缺如）。接著行腫瘤側甲狀腺腺葉及峽部切除，加同側中央區淋巴結清掃術。若術中中央區淋巴結冰凍病理結果為陽性，且淋巴結陽性數量較多（大于 3 枚），則行對側腺體及中央區淋巴結切除術；反之，則保留對側腺體及中央區淋巴結。中央區淋巴結清掃范圍：內側至氣管食管溝，外側至頸血管鞘前方，上至甲狀軟骨，下至胸腺后方平面，后方至喉返神經背面，包括氣管前、氣管旁、喉前（Delphian）淋巴結等。若術前超聲提示頸側部可疑轉移淋巴結或細針穿刺提示有轉移，則行功能保留患側頸淋巴結清掃術。術前細針穿刺可疑 PTMC 的患者，則術中將腫瘤組織送冰凍快速病理進一步診斷后，確定切除范圍。
1.3 隨訪
所有患者術后均行左旋甲狀腺素片替代及抑制促甲狀腺激素（TSH）治療。有高危因素（除所有癌灶均<1 cm 且無腺外浸潤、無淋巴結和遠處轉移的分化型甲狀腺癌外）的患者可行術后 131I 治療。術后規范隨訪 6～48 個月，每 3～6 個月行頸部超聲檢查及甲狀腺功能檢查。
1.4 統計學方法
本研究采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計數資料采用例（百分比）描述，計量資料采用中位數（上下四分位數）描述。一致性分析采用 Kappa 檢驗。淋巴結轉移的單因素分析應用成組χ2 檢驗，多因素分析采用二分類 logistic 回歸分析。為了便于結果解釋，自變量按照分組均轉變為二分類變量（根據因素特點而分類）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 各中央區淋巴結分區術中冰凍病理結果與術后病理結果的一致性分析
481 例 PTMC 患者中 207 例患者頸部中央區淋巴結陽性。481 例患者頸部中央區淋巴結切除數量的中位數為 11 枚（4～21 枚），陽性淋巴結的中位數為 3 枚（1～6 枚）；術中送檢喉前淋巴結的中位數為 2 枚（1～8 枚），陽性淋巴結的中位數為 1 枚（1～2 枚）；術中送檢氣管旁淋巴結的中位數為3 枚（1～10 枚），陽性淋巴結的中位數為 2 枚（1～3 枚）；術中送檢氣管前淋巴結的中位數為 3 枚（1～6 枚），陽性淋巴結的中位數為 2 枚（1～3 枚）；將術中喉前、氣管前和氣管旁淋巴結冰凍病理結果與術后中央區淋巴結石蠟病理結果進行比較，結果如表1–4，可見氣管前淋巴結和氣管旁淋巴結的靈敏度都超過 50%（靈敏度為該區域送檢冰凍陽性淋巴結數量與該區域送檢陽性淋巴結總數量的百分比），其中氣管旁淋巴結靈敏度最高達到 61.4%（70/114）。術中冰凍病理結果與術后石蠟病理結果的一致性分析可見：喉前淋巴結、氣管旁淋巴結、氣管前淋巴結以及中央區淋巴結總和的 Kappa 系數分別為 0.300、0.643、0.560 以及 0.755（P<0.001）。這一結果提示：喉前淋巴結的結果一致性一般，氣管前淋巴結的結果一致性中等，氣管旁淋巴結的結果一致性較強，中央區淋巴結總和的一致性最強，表明中央區 3 個解剖部位淋巴結同時術中送檢對于判斷淋巴結是否有轉移具有較高的準確性。
表1
喉前淋巴結的術中冰凍與術后病理結果（例）
表4
中央區淋巴結的術中冰凍與術后病理結果（例）
淋巴結冰凍病理結果中，任意一組為陽性者共 139 例（72.4%，139/192），3 組均為陰性者 53 例（27.6%，53/192），可見術中冰凍送檢淋巴結的靈敏度達到 72.4%，假陰性率為 27.6%（假陰性為淋巴結術中冰凍結果為陰性而術后石蠟病理結果為陽性）。本研究進一步對淋巴結送檢冰凍病理檢查的數量進行分組分析（以中位數 5 枚作為分界），并將術中冰凍病理結果與術后石蠟病理結果進行一致性檢驗，可見淋巴結數量< 5 枚時，Kappa 系數為 0.690（P<0.001），≥ 5 枚時，Kappa 系數為 0.816（P<0.001），具有強一致性。這一結果提示，中央區淋巴結送檢 5 枚以上時對判斷淋巴結是否有轉移的準確性更高（表5 和表6），且即使術中選擇性切除較少數量淋巴結進行術中冰凍病理檢查也是有臨床指導意義的。
表2
氣管旁淋巴結的術中冰凍與術后病理結果（例）
表3
氣管前淋巴結的術中冰凍與術后病理結果（例）
表5
中央區淋巴結送檢冰凍淋巴結數量<5 枚的術中冰凍與術后病理結果（例）
表6
中央區淋巴結送檢冰凍淋巴結數量≥5 枚的術中冰凍與術后病理結果（例）
2.2 中央區淋巴結轉移的危險因素分析
PTMC 總淋巴結轉移率為 43.0%，其中，中央區淋巴結轉移 189 例，中央區及頸側區轉移 18 例。481 例 PTMC 患者中 37 例行中央區及頸側區淋巴結清掃，頸側區淋巴結轉移靈敏度為 48.6%（18/37）。
將性別、年齡、腫瘤最大徑、腫瘤數量、被膜受累情況、合并甲狀腺良性疾病（橋本甲狀腺炎、結節性甲狀腺炎和甲狀腺腺瘤）等與淋巴結轉移進行相關性分析，結果提示，淋巴結轉移與性別和合并甲狀腺其他良性疾病情況無關（P>0.05），而年齡、腫瘤總直徑、腫瘤最大徑、腫瘤數量和甲狀腺被膜受累與淋巴結轉移相關（P<0.05）。淋巴結轉移組的腫瘤總直徑、腫瘤最大徑和腫瘤數量均高于淋巴結未轉移組（P<0.05），見表7。這一結果提示，PTMC 腫瘤個數越多、腫瘤最大徑及腫瘤總直徑越大，中央區淋巴結轉移率越高。多因素分析結果表明，腫瘤最大徑、腫瘤數量和甲狀腺被膜受累與淋巴結轉移相關（P<0.05），而患者年齡與淋巴結轉移的相關性不大（P=0.871），見表8。
表7
PTMC 中央區淋巴結轉移的單因素分析結果
表8
PTMC 中央區淋巴結轉移的多因素分析
3 討論
隨著甲狀腺微小癌研究的不斷深入，越來越多的研究顯示，頸部淋巴結轉移是 PTMC 的主要轉移方式，而其主要發生于中央區淋巴結[13]。頸部淋巴結的高轉移率對 PTMC 術后腫瘤復發和遠期生存率都有重要影響[14-16]。由于術前判斷中央區淋巴結是否有轉移還沒有可靠的方法，因而術中前哨淋巴結的檢測有效性還有待進一步的研究[17-19]。本研究結果顯示，PTMC 患者中有 43.0% 的患者伴中央區淋巴結轉移，這一結果提示 PTMC 患者術中進行預防性中央區淋巴結清掃是必要的。本研究進一步分析了選擇性中央區淋巴結清掃病例的術中冰凍病理結果與術后病理結果的一致性，結果喉前淋巴結、氣管旁淋巴結、氣管前淋巴結以及中央區淋巴結總和的 Kappa 系數分別為 0.300、0.643、0.560 和 0.755，表明選擇氣管前、氣管旁區域以及中央區淋巴結進行冰凍病理檢查，對中央區淋巴結是否受累有很好的提示作用，對是否需要進行對側甲狀腺腺葉切除也有指導作用，以便更好地選擇術后是否進行碘放射治療。另外，對淋巴結送檢數量的分析結果顯示，淋巴結數量大于等于 5 枚時，術中冰凍病理結果與術后石蠟病理結果一致性檢驗的 Kappa 系數可高達 0.816，具有很強的一致性。這一結果說明，術中冰凍病理檢查若增加氣管前、氣管旁和喉前區域的淋巴結送檢數量，可提高診斷的準確性，更利于對中央區淋巴結是否受累進行判斷。需要強調的是，術中送檢以上區域的淋巴結并不會延長手術時間，切取喉前淋巴結就是游離錐狀葉，也是手術的一部分，氣管前和氣管旁淋巴結的挑取切除也可在短時間內完成。同時，在等待術中冰凍回報的過程中可以繼續常規同側腺葉切除的手術，當結果回報后，可決策下一步手術方案，實施精準的手術治療，因此術中選擇性送檢中央區淋巴結具有臨床實用性。
本研究中 PTMC 中央區淋巴結轉移的單因素分析結果顯示，患者年齡、腫瘤最大徑、腫瘤數量、甲狀腺被膜受累等因素與中央區淋巴結轉移相關，這一結果與 PTC 頸部淋巴結轉移的相關研究結果是一致的[20-22]。多因素分析結果提示，患者年齡與中央區淋巴結轉移無相關性，腫瘤最大徑、腫瘤數量和被膜受累都是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素，與以往研究結論相同[23]。其中，年齡< 45 歲患者的淋巴結轉移率高達 54.6%，可能與腫瘤部位、被膜侵犯等因素有關，與既往文獻存在一定的差異[24-25]，提示年輕 PTMC 患者的侵襲性較為顯著[26]。另外，PTMC 合并其他甲狀腺良性疾病，如橋本甲狀腺炎或甲狀腺腺瘤，并不會增加中央區淋巴結轉移率，不是淋巴結轉移的危險因素。而 PTMC 為多發腫瘤、腫瘤數量較多、腫瘤最大徑及腫瘤總直徑較大者則中央區淋巴結轉移率較高，需進行中央區淋巴結清掃以改善預后。本研究中行頸側區淋巴結清掃患者的數量較少，因此本組研究資料不能分析頸側區淋巴結轉移的相關因素，但本組患者中未出現跳躍性頸側區淋巴結轉移的現象，與非 PTMC 有所不同，這一結果提示，PTMC 的淋巴結轉移途徑為先中央區淋巴結再頸側區淋巴結。
綜上所述，PTMC 中央區淋巴結轉移的影響因素包括腫瘤最大徑、腫瘤數量和甲狀腺被膜受累，PTMC 為多發腫瘤、腫瘤數量較多、腫瘤最大徑及腫瘤總直徑較大者則中央區淋巴結轉移率較高。將 PTMC 淋巴結轉移的危險因素與喉前淋巴結、氣管前淋巴結和氣管旁淋巴結術中冰凍快速病理結果相結合，可做出是否需要進行中央區淋巴結清掃的判斷，從而可更加精準地確定手術切除范圍，減少手術并發癥，改善預后。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王亞軍負責統計數據、撰寫論文；康驊負責病例診治、分析指導；趙菁和蔡偉參與病例診治。
倫理聲明：本研究已通過首都醫科大學宣武醫院的倫理審核批準（批文編號：臨研文審［2020］009 號）。
近年來，甲狀腺癌的發病率在世界范圍內呈上升趨勢。近 30 年甲狀腺癌已經成為美國發病率增長速度最快的惡性腫瘤，發病率由十萬分之 4.9 上升至十萬分之 14.7，其中主要增長的是甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）[1-3]。在中國，甲狀腺癌居女性惡性腫瘤的第 5 位，其中甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）占新增甲狀腺癌的 50% 以上[4-6]。PTMC 與 PTC 一樣具有侵犯包膜和淋巴結轉移的生物學特性，而中央區淋巴結是最易轉移的部位[7-8]。因受解剖位置的特殊性和 B 超檢查技術的限制，中央區淋巴結是否受累很難在術前進行診斷。有研究[9]報道，彩色多普勒超聲對中央區淋巴結的檢出率僅達 35.6%。國內外指南中，PTMC 術中是否進行中央區淋巴結清掃目前仍存在爭議。一項 meta 分析研究顯示，PTMC 中央區淋巴結轉移率達 29.3%～64.1%[10]，國內指南建議 PTMC 患者應行預防性中央區淋巴結清掃[11]，而美國甲狀腺協會強調術前懷疑淋巴結轉移者行淋巴結清掃術[12]。此外，中華醫學會推薦對于 PTMC 沒有淋巴結轉移的患者可以行單側腺葉+峽部切除，否則需要全切除[11]。因此，淋巴結狀態決定了淋巴結清掃與否和甲狀腺切除范圍，臨床中亟需一種能檢測中央區淋巴結是否轉移及評估淋巴結轉移風險的方法。本研究團隊在臨床實踐中發現，中央區淋巴結轉移的特點具有一定特征性，進行選擇性淋巴結術中冰凍病理檢查對中央區淋巴結是否轉移具有一定的提示作用。本研究對 481例 PTMC 患者的臨床資料進行了回顧性分析，希望為臨床 PTMC 患者的個性化手術治療提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
研究對象入選標準：① 患者為初次手術；② 年齡 16～80 歲；③ 術前臨床診斷為甲狀腺癌，術后病理證實為 PTMC（最大直徑≤1 cm），并行甲狀腺癌根治術（一側腺葉及峽部切除，或甲狀腺全切除，并行區域性淋巴結清掃術）。排除標準：① 多發 PTC 中有單個腫瘤直徑大于 1 cm；② 甲狀腺癌合并其他頭頸部惡性腫瘤；③ 既往頭頸部放療史患者。
依據術前臨床資料、術后病理結果以及納入和排除標準，本研究選擇 2015 年 1 月至 2019 年 6 月期間就診于首都醫科大學宣武醫院的 625 例 PTC 患者中，明確診斷為 PTMC 的 481 例（77.0%）患者作為研究對象。其中，男 125 例（26.0%），女 356 例（74.0%），男∶女為 1.00∶2.85；年齡 16～80 歲，中位年齡為 46 歲；腫瘤最大徑 0.2～1.0 cm，中位數為 0.7 cm；單發 330 例（68.6%），多發 151 例（31.4%）；被膜受累 323 例（67.2%）；伴中央區淋巴結轉移 207 例（43.0%），其中 192 例行術中選擇性淋巴結冰凍病理檢查（因手術時間的原因，如下班時間進行手術，沒有送冰凍病理的條件，15 例患者未行術中冰凍病理檢查）；合并甲狀腺腺瘤 19 例（4.0%），合并橋本甲狀腺炎 114 例（23.7%），合并結節性甲狀腺炎 110 例（22.9%），合并甲狀腺腺瘤和結節性甲狀腺炎 9 例（1.9%），合并結節性甲狀腺炎和橋本甲狀腺炎 4 例（0.8%），合并甲狀腺腺瘤和橋本甲狀腺炎 2 例（0.4%），無合并癥者 223 例（46.4%）。232 例行患側腺葉加峽部切除以及患側中央區淋巴結清掃術，118 例行甲狀腺全切除及患側中央區淋巴結清掃術，94 例行甲狀腺全切除加雙側中央區淋巴結清掃術，37 例行甲狀腺全切除、患側中央區及頸側區淋巴結清掃術。
1.2 手術方法
所有患者均行全麻手術。443 例（92.1%）患者術前行甲狀腺細針穿刺，診斷為或高度疑診為 PTC。手術方法：常規方法暴露雙側甲狀腺，被膜下多點注射納米碳懸浮液，總量 0.2～0.3 mL，充分按摩腺體表面，5 min 后開始手術。首先切除喉前藍染的淋巴結 0～5 枚，再取氣管前和腫瘤側氣管旁淋巴結 1～5 枚，送術中冰凍病理學檢查（若未能取出淋巴結則相應部位術中冰凍病理缺如）。接著行腫瘤側甲狀腺腺葉及峽部切除，加同側中央區淋巴結清掃術。若術中中央區淋巴結冰凍病理結果為陽性，且淋巴結陽性數量較多（大于 3 枚），則行對側腺體及中央區淋巴結切除術；反之，則保留對側腺體及中央區淋巴結。中央區淋巴結清掃范圍：內側至氣管食管溝，外側至頸血管鞘前方，上至甲狀軟骨，下至胸腺后方平面，后方至喉返神經背面，包括氣管前、氣管旁、喉前（Delphian）淋巴結等。若術前超聲提示頸側部可疑轉移淋巴結或細針穿刺提示有轉移，則行功能保留患側頸淋巴結清掃術。術前細針穿刺可疑 PTMC 的患者，則術中將腫瘤組織送冰凍快速病理進一步診斷后，確定切除范圍。
1.3 隨訪
所有患者術后均行左旋甲狀腺素片替代及抑制促甲狀腺激素（TSH）治療。有高危因素（除所有癌灶均<1 cm 且無腺外浸潤、無淋巴結和遠處轉移的分化型甲狀腺癌外）的患者可行術后 131I 治療。術后規范隨訪 6～48 個月，每 3～6 個月行頸部超聲檢查及甲狀腺功能檢查。
1.4 統計學方法
本研究采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計數資料采用例（百分比）描述，計量資料采用中位數（上下四分位數）描述。一致性分析采用 Kappa 檢驗。淋巴結轉移的單因素分析應用成組χ2 檢驗，多因素分析采用二分類 logistic 回歸分析。為了便于結果解釋，自變量按照分組均轉變為二分類變量（根據因素特點而分類）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 各中央區淋巴結分區術中冰凍病理結果與術后病理結果的一致性分析
481 例 PTMC 患者中 207 例患者頸部中央區淋巴結陽性。481 例患者頸部中央區淋巴結切除數量的中位數為 11 枚（4～21 枚），陽性淋巴結的中位數為 3 枚（1～6 枚）；術中送檢喉前淋巴結的中位數為 2 枚（1～8 枚），陽性淋巴結的中位數為 1 枚（1～2 枚）；術中送檢氣管旁淋巴結的中位數為3 枚（1～10 枚），陽性淋巴結的中位數為 2 枚（1～3 枚）；術中送檢氣管前淋巴結的中位數為 3 枚（1～6 枚），陽性淋巴結的中位數為 2 枚（1～3 枚）；將術中喉前、氣管前和氣管旁淋巴結冰凍病理結果與術后中央區淋巴結石蠟病理結果進行比較，結果如表1–4，可見氣管前淋巴結和氣管旁淋巴結的靈敏度都超過 50%（靈敏度為該區域送檢冰凍陽性淋巴結數量與該區域送檢陽性淋巴結總數量的百分比），其中氣管旁淋巴結靈敏度最高達到 61.4%（70/114）。術中冰凍病理結果與術后石蠟病理結果的一致性分析可見：喉前淋巴結、氣管旁淋巴結、氣管前淋巴結以及中央區淋巴結總和的 Kappa 系數分別為 0.300、0.643、0.560 以及 0.755（P<0.001）。這一結果提示：喉前淋巴結的結果一致性一般，氣管前淋巴結的結果一致性中等，氣管旁淋巴結的結果一致性較強，中央區淋巴結總和的一致性最強，表明中央區 3 個解剖部位淋巴結同時術中送檢對于判斷淋巴結是否有轉移具有較高的準確性。
表1
喉前淋巴結的術中冰凍與術后病理結果（例）
表4
中央區淋巴結的術中冰凍與術后病理結果（例）
淋巴結冰凍病理結果中，任意一組為陽性者共 139 例（72.4%，139/192），3 組均為陰性者 53 例（27.6%，53/192），可見術中冰凍送檢淋巴結的靈敏度達到 72.4%，假陰性率為 27.6%（假陰性為淋巴結術中冰凍結果為陰性而術后石蠟病理結果為陽性）。本研究進一步對淋巴結送檢冰凍病理檢查的數量進行分組分析（以中位數 5 枚作為分界），并將術中冰凍病理結果與術后石蠟病理結果進行一致性檢驗，可見淋巴結數量< 5 枚時，Kappa 系數為 0.690（P<0.001），≥ 5 枚時，Kappa 系數為 0.816（P<0.001），具有強一致性。這一結果提示，中央區淋巴結送檢 5 枚以上時對判斷淋巴結是否有轉移的準確性更高（表5 和表6），且即使術中選擇性切除較少數量淋巴結進行術中冰凍病理檢查也是有臨床指導意義的。
表2
氣管旁淋巴結的術中冰凍與術后病理結果（例）
表3
氣管前淋巴結的術中冰凍與術后病理結果（例）
表5
中央區淋巴結送檢冰凍淋巴結數量<5 枚的術中冰凍與術后病理結果（例）
表6
中央區淋巴結送檢冰凍淋巴結數量≥5 枚的術中冰凍與術后病理結果（例）
2.2 中央區淋巴結轉移的危險因素分析
PTMC 總淋巴結轉移率為 43.0%，其中，中央區淋巴結轉移 189 例，中央區及頸側區轉移 18 例。481 例 PTMC 患者中 37 例行中央區及頸側區淋巴結清掃，頸側區淋巴結轉移靈敏度為 48.6%（18/37）。
將性別、年齡、腫瘤最大徑、腫瘤數量、被膜受累情況、合并甲狀腺良性疾病（橋本甲狀腺炎、結節性甲狀腺炎和甲狀腺腺瘤）等與淋巴結轉移進行相關性分析，結果提示，淋巴結轉移與性別和合并甲狀腺其他良性疾病情況無關（P>0.05），而年齡、腫瘤總直徑、腫瘤最大徑、腫瘤數量和甲狀腺被膜受累與淋巴結轉移相關（P<0.05）。淋巴結轉移組的腫瘤總直徑、腫瘤最大徑和腫瘤數量均高于淋巴結未轉移組（P<0.05），見表7。這一結果提示，PTMC 腫瘤個數越多、腫瘤最大徑及腫瘤總直徑越大，中央區淋巴結轉移率越高。多因素分析結果表明，腫瘤最大徑、腫瘤數量和甲狀腺被膜受累與淋巴結轉移相關（P<0.05），而患者年齡與淋巴結轉移的相關性不大（P=0.871），見表8。
表7
PTMC 中央區淋巴結轉移的單因素分析結果
表8
PTMC 中央區淋巴結轉移的多因素分析
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隨著甲狀腺微小癌研究的不斷深入，越來越多的研究顯示，頸部淋巴結轉移是 PTMC 的主要轉移方式，而其主要發生于中央區淋巴結[13]。頸部淋巴結的高轉移率對 PTMC 術后腫瘤復發和遠期生存率都有重要影響[14-16]。由于術前判斷中央區淋巴結是否有轉移還沒有可靠的方法，因而術中前哨淋巴結的檢測有效性還有待進一步的研究[17-19]。本研究結果顯示，PTMC 患者中有 43.0% 的患者伴中央區淋巴結轉移，這一結果提示 PTMC 患者術中進行預防性中央區淋巴結清掃是必要的。本研究進一步分析了選擇性中央區淋巴結清掃病例的術中冰凍病理結果與術后病理結果的一致性，結果喉前淋巴結、氣管旁淋巴結、氣管前淋巴結以及中央區淋巴結總和的 Kappa 系數分別為 0.300、0.643、0.560 和 0.755，表明選擇氣管前、氣管旁區域以及中央區淋巴結進行冰凍病理檢查，對中央區淋巴結是否受累有很好的提示作用，對是否需要進行對側甲狀腺腺葉切除也有指導作用，以便更好地選擇術后是否進行碘放射治療。另外，對淋巴結送檢數量的分析結果顯示，淋巴結數量大于等于 5 枚時，術中冰凍病理結果與術后石蠟病理結果一致性檢驗的 Kappa 系數可高達 0.816，具有很強的一致性。這一結果說明，術中冰凍病理檢查若增加氣管前、氣管旁和喉前區域的淋巴結送檢數量，可提高診斷的準確性，更利于對中央區淋巴結是否受累進行判斷。需要強調的是，術中送檢以上區域的淋巴結并不會延長手術時間，切取喉前淋巴結就是游離錐狀葉，也是手術的一部分，氣管前和氣管旁淋巴結的挑取切除也可在短時間內完成。同時，在等待術中冰凍回報的過程中可以繼續常規同側腺葉切除的手術，當結果回報后，可決策下一步手術方案，實施精準的手術治療，因此術中選擇性送檢中央區淋巴結具有臨床實用性。
本研究中 PTMC 中央區淋巴結轉移的單因素分析結果顯示，患者年齡、腫瘤最大徑、腫瘤數量、甲狀腺被膜受累等因素與中央區淋巴結轉移相關，這一結果與 PTC 頸部淋巴結轉移的相關研究結果是一致的[20-22]。多因素分析結果提示，患者年齡與中央區淋巴結轉移無相關性，腫瘤最大徑、腫瘤數量和被膜受累都是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素，與以往研究結論相同[23]。其中，年齡< 45 歲患者的淋巴結轉移率高達 54.6%，可能與腫瘤部位、被膜侵犯等因素有關，與既往文獻存在一定的差異[24-25]，提示年輕 PTMC 患者的侵襲性較為顯著[26]。另外，PTMC 合并其他甲狀腺良性疾病，如橋本甲狀腺炎或甲狀腺腺瘤，并不會增加中央區淋巴結轉移率，不是淋巴結轉移的危險因素。而 PTMC 為多發腫瘤、腫瘤數量較多、腫瘤最大徑及腫瘤總直徑較大者則中央區淋巴結轉移率較高，需進行中央區淋巴結清掃以改善預后。本研究中行頸側區淋巴結清掃患者的數量較少，因此本組研究資料不能分析頸側區淋巴結轉移的相關因素，但本組患者中未出現跳躍性頸側區淋巴結轉移的現象，與非 PTMC 有所不同，這一結果提示，PTMC 的淋巴結轉移途徑為先中央區淋巴結再頸側區淋巴結。
綜上所述，PTMC 中央區淋巴結轉移的影響因素包括腫瘤最大徑、腫瘤數量和甲狀腺被膜受累，PTMC 為多發腫瘤、腫瘤數量較多、腫瘤最大徑及腫瘤總直徑較大者則中央區淋巴結轉移率較高。將 PTMC 淋巴結轉移的危險因素與喉前淋巴結、氣管前淋巴結和氣管旁淋巴結術中冰凍快速病理結果相結合，可做出是否需要進行中央區淋巴結清掃的判斷，從而可更加精準地確定手術切除范圍，減少手術并發癥，改善預后。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：王亞軍負責統計數據、撰寫論文；康驊負責病例診治、分析指導；趙菁和蔡偉參與病例診治。
倫理聲明：本研究已通過首都醫科大學宣武醫院的倫理審核批準（批文編號：臨研文審［2020］009 號）。
