引用本文： 趙輝, 鄭海濤, 韋樹建, 林湘峰, 郭雅文, 張珂. 多發性內分泌腺瘤病 1 型伴基因新突變1 例 MDT 討論. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(1): 99-103. doi: 10.7507/1007-9424.202007099 復制
多發性內分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）是指有兩種或兩種以上內分泌腺體同時或先后出現增生或腫瘤，導致其相應激素分泌過多并引起臨床癥狀的一種疾病[1]。MEN 可分為 MEN-1 型和 MEN-2 型，其中 MEN-1 型又稱 Wermer 綜合征，發病率為 1/50 000～1/30 000[2]，受累腺體廣泛，以甲狀旁腺、胰腺、垂體和腎上腺居多。目前認為，MEN-1 型為常染色體顯性遺傳病，致病基因為 MEN-1 基因，該基因突變后無法正常編碼含有 610 個氨基酸的 MEN 蛋白，該蛋白的主要功能是通過與其他蛋白相互作用而影響靶細胞的轉錄調控以及調控其生長周期[3]。目前國內關于 MEN-1 型的研究較少，青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院（以下簡稱“我院”）收治了 1 例 MEN-1 型患者，現就其相關診療過程進行總結并分析，以幫助臨床醫師在臨床工作中提高對該病的認識。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，女，73 歲，以“腹痛、腹瀉”4 d 就診于我院消化內科。腹瀉次數 8～10 次/d，為黃色稀水便。既往“2 型糖尿病”30 余年，血糖控制不佳。門診以“急性腸胃炎？2 型糖尿病”收入我院消化內科病房。入院后完善相關檢驗檢查，考慮甲狀旁腺腺瘤伴甲狀旁腺功能亢進，遂轉入我院甲狀腺外科繼續治療。
1.2 專科查體
患者肥胖體型，貧血貌，面部無明顯多血質。全腹膨隆，輕壓痛，未見紫紋。雙側頸部均可觸及一大小約 2 cm×2 cm 腫物，質韌，邊界清楚，活動度可，可隨吞咽上下活動。
1.3 實驗室檢查
于我院消化內科病房完善實驗室檢查，血電解質：血鈣 3.12 mmol/L，血鉀 2.24 mmol/L；C 肽 4.01 μg/L；空腹血糖 15.7 mmol/L；甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）1 908 ng/L（參考值：15.0～65.0 ng/L）；垂體泌乳素 47.28 μg/L（參考值：6.0～29.9 μg/L）；皮質醇節律：皮質醇 0 時 525.4 nmol/L，皮質醇 8 時 502.2 nmol/L（參考值：172.0～497.0 nmol/L），皮質醇 16 時 323.0 nmol/L（參考值：74.1～286.0 nmol/L）；腎素活性 5.9 ng/（mL·h）［參考值：0.15～2.33 ng/（mL·h）］；25 羥基維生素 D 57.8 nmol/L。其中入院后 8 d 內血鉀、血鈣變化情況見表 1。
表1
入院后 8 d 內血鉀、血鈣變化情況
1.4 影像學檢查
① 甲狀腺超聲示左側上極探及一約 2.3 cm×0.9 cm 大低回聲結節，與甲狀腺分界欠清（圖 1a），考慮甲狀腺旁腺來源。② 腹部 CT 示胰腺大部分脂肪化，實質內可見多發軟組織密度影，較大者位于胰尾部，直徑約 3.3 cm；雙側腎上腺體積增大，局部可見結節影。③ 胰腺核磁共振示胰腺廣泛脂肪浸潤，其內多發大小不等結節樣信號，大者位于胰頭部，大小約 1.5 cm×1.8 cm×5.7 cm（圖 1b）；脾下見一大小約 3.5 cm×5.4 cm×2.8 cm 團塊，邊界清，增強掃描呈不均勻強化。④ 腎上腺核磁共振示雙側腎上腺多發結節，考慮腎上腺腺瘤（圖 1c）。⑤ 垂體核磁共振示垂體大小形態基本正常，其內未見明顯異常信號影（圖 1d）。
圖1
示患者輔助檢查結果及 MEN-1 基因檢測結果
a：甲狀腺超聲；b：胰腺核磁共振示胰頭結節狀、環形強化低信號影（黃箭）；c：腎上腺核磁共振示右側腎上腺（黃箭），其內見結節狀 T2 壓脂低信號；d：垂體核磁共振；e：胃體息肉；f：胃鏡病理檢測結果（HE染色 ×400）；g：直腸息肉；h：腸鏡病理檢測結果（HE染色 ×200）；i：先證者峰圖；j：先證者女兒峰圖；k：家系圖
1.5 其他檢查
① 胃鏡檢查示黏膜充血水腫，胃體見直徑約 0.4 cm 黃白色結節樣隆起（圖 1e），取活檢，其病理結果提示胃黏膜組織慢性炎，腺上皮輕度腸化，間質泡沫細胞增生并灶性浸潤（圖 1f）。② 結腸鏡檢查示距肛門 10 cm 見一大小約 0.8 cm×0.6 cm 息肉樣隆起，表面光滑（圖 1g），切除息肉送病理檢測，其結果提示（直腸）炎性息肉（圖 1h）。
2 多學科協作團隊（MDT）討論
2.1 影像科
我院影像科王洪波主任醫師認為，患者雙側甲狀腺及周圍見多發結節樣影，右葉后方、左葉上極均可見，結合病史及實驗室檢查，考慮甲狀腺旁腺瘤可能性大；雙側腎上腺多發結節影，患者無其他惡性腫瘤史，暫不考慮轉移灶，考慮腎上腺腺瘤可能大；胰腺萎縮脂肪化，胰尾及脾周可見腫物，建議進一步行腹部增強 CT，明確腫物性質，協助診斷胃泌素瘤。
2.2 核醫學科
我院核醫學科林樂軍副主任醫師認為，患者 ECT 示雙側甲狀腺上極及左葉甲狀腺下極區域見異常放射性濃聚區，不除外合并甲狀旁腺疾病可能，建議術中探查。
2.3 消化內科
我院消化內科許英副主任醫師認為，患者腹瀉原因尚不明確，急性胃腸炎不能排除。建議繼續當前止瀉、抑酸、補液、補鉀等治療。建議行腹部增強 CT 明確胰腺腫物性質，條件允許可行小腸鏡檢查排除小腸病變。
2.4 老年醫學科
我院老年醫學科孫麗葉副主任醫師認為，經綜合評估：① 同意目前治療。② 患者 73 歲，所患慢性病有 2 型糖尿病及老年綜合征（衰弱、營養不良、電解質紊亂）。③ 心肺功能檢查提示：肺功能尚可；心電圖提示 PR 間期延長，室內傳導延遲，ST 段改變，QTc 延長，警惕惡性心律失常事件發生。④ 術前評估顯示有多種導致術后譫妄危險因素，存在營養不良風險，機體功能狀態受損，日常生活高度依賴，有跌倒風險，處于衰弱狀態，有高度術后卒中風險。⑤ 綜合評估患者手術風險相對較大，術前需關注患者營養不良、衰弱、日常生活照護等問題，充分術前溝通，減少手術相關不良事件發生。
2.5 內分泌科
我院內分泌科唐與曉主任醫師認為，患者因“腹瀉”于我院就診，實驗室檢查發現血鈣、PTH 增高，考慮原發性甲狀旁腺功能亢進。后通過影像學檢查見胰腺、腎上腺、甲狀旁腺占位，且下午 4 時皮質醇明顯升高，懷疑患者為 MEN-1 型。后續處理：① 復查皮質醇節律、促腎上腺皮質激素，若節律異常，可行隔夜地塞米松試驗，隨機腎素、血管緊張素、醛固酮測定；② 患者持續水樣瀉、低鉀、酸中毒，不排除胰血管活性腸肽瘤，可術后病理確診；③ 繼續降鈣、補鉀、止瀉等對癥治療。
2.6 肝膽外科
我院肝膽外科黃慶先副主任醫師認為，患者近 1 個月腹瀉明顯，呈水樣瀉，實驗室檢查見高血鈣、低血鉀，生長抑素治療后腹瀉、低鉀迅速改善，高度懷疑為胰血管活性腸肽瘤。因目前我院無法完善血清血管活性腸肽測定，建議上級醫院進一步診治；同時可于我院進一步完善胰腺增強磁共振排除其他轉移瘤。
2.7 泌尿外科
我院泌尿外科林春華副主任醫師認為，患者腹部 CT 可見雙側腎上腺體積增大，局部可見結節影，下午 4 時皮質醇明顯升高，考慮腎上腺內分泌腫瘤。建議完善相關術前檢查，手術切除。
2.8 甲狀腺外科
我院甲狀腺外科鄭海濤主任醫師認為，患者合并甲狀旁腺腺瘤伴甲狀旁腺功能亢進、腎上腺內分泌腫瘤、胰血管活性腸肽瘤？不排除 MEN-1 型可能，建議先行相關基因檢測輔助診斷，下一步繼續完善腹部相關檢查，明確腹瀉原因。若腹瀉癥狀與內分泌腫瘤相關，可考慮手術切除病變組織或腺體；若排除相關內分泌腫瘤可能，繼續對癥保守治療，待病情穩定后擇期手術治療甲狀旁腺等疾病。
3 治療及結果
經 MDT 討論后，行胰腺、腎上腺、垂體核磁共振及內鏡檢查，進一步明確腹瀉原因。另將患者及其親屬外周血送至上海內分泌代謝病研究所行 MEN-1 基因檢測，檢測結果顯示，先證者及其女兒存在 MEN-1 基因第 10 號外顯子 c.1401 位核苷酸胞嘧啶缺失（圖 1i、1j），該變異導致 p.E468R fs 移碼突變，故確診為 MEN-1 型。依據基因檢測結果及病史，繪制家系圖（圖 1k）。根據 2015 年美國醫學遺傳學與基因組學會（ACMG）評分考慮為致病變異。與患者家屬交待病情后，家屬決定采用對癥保守治療，治療 5 d 后，患者家屬要求出院，出院后 1 個月時隨訪，患者于出院后半個月時死亡。
4 討論
MEN 于 1954 年由 Wermer 首次報道[4]，其確診主要依靠臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及基因檢測結果，由于病變腺體較多，不同腺體發病時間不一致，導致其臨床表現多樣，又因發病率低，因此，該病極易被漏診。MEN 分為 MEN-1 型和 MEN-2 型，本研究中為 MEN-1 型，現將其臨床表現、發病機制及治療進行分析。
4.1 MEN-1 型的臨床表現
MEN-1 型的臨床表現以甲狀旁腺功能亢進和胃腸胰腺內分泌瘤、垂體瘤、腎上腺腺瘤引起的相關癥狀最為常見，也可包括其他類型腫瘤[5]。甲狀旁腺病變在 MEN-1 型患者中發生率超過 90%，是最早且最常出現的一種臨床表現[6]，主要表現為高血鈣和高 PTH 血癥，病變多為良性腫瘤。與其他甲狀旁腺腺瘤不同的是，MEN-1 型常累及 2～4 個甲狀旁腺。MEN-1 型患者出現胃腸胰腺內分泌瘤及相關癥狀的幾率為 30%～75%，垂體瘤的發生率為 10%～60% 且多為泌乳素瘤和無功能腫瘤，少數為生長激素瘤、垂體促甲狀腺激素瘤等[4]。本研究中先證者首發的臨床癥狀考慮為胰血管活性腸肽瘤導致的腹瀉，又因同時存在甲狀旁腺功能亢進與腎上腺腺瘤，符合 MEN-1 型臨床表現，后行基因檢測，存在 MEN-1 型基因第 10 號外顯子 c.1401 位核苷酸胞嘧啶缺失導致 p.E468Rfs 移碼突變，故確診為 MEN-1 型。
4.2 MEN-1 型的發病機制
MEN-1 基因位于 11 號常染色體長臂 1 區 3 帶，全長 9 kb，包括 10 個外顯子。其中 2～10 號外顯子為編碼區，其常見的突變方式有無義突變、移碼缺失、錯義突變、全基因或特異性基因缺失等。目前認為“二次打擊”是該病發生的主要分子機制，即胚系突變為第一次打擊，內分泌腺體中的體細胞突變為第二次打擊。當患者出生時，MEN-1 基因的一個等位基因在生殖細胞水平已發生突變，后期內分泌腺中體細胞水平另一等位基因也發生突變，最終導致 MEN-1 基因的兩個等位基因全部失活而致病。據統計，MEN-1 型有 70%～95% 的患者存在基因突變[7]且外顯率較高。當 MEM-1 基因發生突變后，編碼蛋白功能的喪失使相關內分泌腺體中的神經內分泌細胞過度增生，進而形成腫瘤并引起相關臨床表現。本研究中先證者 2～9 號外顯子編碼區未發現異常，第 10 號外顯子內存在堿基缺失，為 c.1401 位胞嘧啶丟失，導致 p.E468Rfs 移碼突變，進而影響了編碼蛋白的功能，或許是本研究中患者的主要致病基礎。對于 MEN-1 基因突變的類型與臨床表現是否存在關聯目前還不明確。但有研究[8]匯總分析了 1 336 例 MEN-1 基因突變所致的 MEN-1 型患者，發現在同一家系中，即使攜帶相同突變基因的家系成員，MEN-1 基因的突變類型與臨床表型之間也沒有相關性。由于此突變既往未有病例報道以及 MEN-1 基因突變的多樣性，該突變基因是否是導致該病例發病的直接原因目前也無法證實。Cardinal 等[9]對 150 例 MEN-1 型患者進行了 MEN-1 基因序列分析，結果發現，150 例患者中有 55 例（37%）發生了基因突變，其中 42 例（28%）的突變類型均不相同，且該研究還發現患有家族性甲狀旁腺功能亢進的 MEN 患者中基因突變的發生率高達 84%（41/49），并且所有具有 MEN-1 型家族史且發生了 MEN-1 基因突變的患者均患有家族性甲狀旁腺功能亢進癥。本研究中患者女兒發生了與患者相同的基因改變，根據 Cardinal 等[9]的研究可大膽推斷，患者女兒或許也患有甲狀旁腺功能亢進癥，遺憾的是因患者女兒拒絕來我院行相關檢驗檢查而無法證實此推論。
4.3 MEN-1 型的治療
MEN-1 型的臨床表現不同，治療上也無法一概而論。一般來說，與 MEN-1 型相關的內分泌腫瘤的治療通常和發生在非 MEN-1 型患者中的單發內分泌腫瘤治療是相似的[10]，但治療效果卻不如單發內分泌腫瘤。
甲狀旁腺腺瘤及甲狀旁腺功能亢進癥首選治療方式為手術切除，但切除旁腺數量及手術時機存在爭議。大多數較保守，建議保留 0.5 個甲狀旁腺，但有報道 40%～60% 的 MEN-1 型患者在行甲狀旁腺次全切除術后的 10～12 年內發現有持續性或復發的高鈣血癥[11]，所以也有少數主張行甲狀旁腺全部切除[10]。值得注意的是，在其他非 MEN-1 型患者中使用相同術式治療后高鈣血癥的發生率僅為 4%[12]，這就要求臨床醫師對行甲狀旁腺切除術后的 MEN-1 型患者要制定更加嚴格、規范的隨訪方案。至于手術時機，是出現相關癥狀后再行手術治療，還是無論有無癥狀均盡早手術，目前還沒有統一的定論。
胃腸胰腺內分泌腫瘤相關癥狀占 MEN-1 型臨床表現的第 2 位。在國外胃泌素瘤發生率最高，而在我國以多發性、多灶性、發病年齡早為特點的胰島素瘤最為常見[13]。一經確診，主張盡早手術切除腫瘤并對相關淋巴結進行清掃。
與本例患者首發癥狀相似即以低鉀血癥、腹瀉為主要臨床表現的血管活性腸肽瘤在 MEN-1 型患者中較少見，治療方法同樣首選手術切除。
腎上腺腫瘤多為無功能腺瘤，還有少數僅僅表現為不典型的皮質醇增多癥，極少惡變。臨床中多數無功能的腎上腺腫瘤可以被認為是良性腫瘤，目前對其處理方式還存在爭議。但對于滿足以下任意條件者均建議行外科手術治療：① 瘤體直徑>4 cm；② 影像學檢查有可疑惡性的影像學特征；③ 6 個月內腫瘤明顯增大。MEN-1 型患者中有功能的腎上腺腫瘤的治療與非 MEN-1 型患者類似[14]。
對于垂體瘤的治療，若垂體瘤較大且臨床出現壓迫癥狀或為功能性垂體腫瘤均應手術切除，術后建議輔以放射治療；對瘤體較小且未出現壓迫癥狀的無功能腺垂體瘤，建議定期隨訪。但是 MEN-1 型患者若合并其他顱內腫瘤（如松果體瘤）均建議手術治療。
總之，MEN-1 型是罕見的常染色體顯性遺傳病，又因不同病例的基因突變類型、不同腺體發病時間和順序不盡相同，導致其臨床表現多樣，從而使該病極易漏診、誤診，這就要求廣大臨床工作者加強對 MEN-1 型的認識，警惕與 MEN-1 型相關腺體出現的異常指標，爭取做到早診斷、早治療，同時對確診及治療后的 MEN-1 型患者及其親屬也應做到密切隨訪，必要時可對確診患者的親屬行基因檢測，以減少漏診率，降低病死率。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙輝主要撰寫文章；鄭海濤參與 MDT 討論并負責文章的審核；韋樹建負責病例資料的收集和文章寫作指導；林湘峰和張珂負責文章圖片的處理；郭雅文負責文章的修改。
倫理聲明：本研究通過了煙臺毓璜頂醫院倫理委員會審批（批文編號：【2018】256 號）。
志謝：在此對參加本次 MDT 討論的青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院影像科王洪波主任醫師、核醫學科林樂軍副主任醫師、消化內科許英副主任醫師、老年醫學科孫麗葉副主任醫師、內分泌科唐與曉主任醫師、肝膽外科黃慶先副主任醫師、泌尿外科林春華副主任醫師表示感謝，感謝他們參加了此次 MDT 討論并提出了寶貴意見，幫助我們加深了對該病的認識。
多發性內分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）是指有兩種或兩種以上內分泌腺體同時或先后出現增生或腫瘤，導致其相應激素分泌過多并引起臨床癥狀的一種疾病[1]。MEN 可分為 MEN-1 型和 MEN-2 型，其中 MEN-1 型又稱 Wermer 綜合征，發病率為 1/50 000～1/30 000[2]，受累腺體廣泛，以甲狀旁腺、胰腺、垂體和腎上腺居多。目前認為，MEN-1 型為常染色體顯性遺傳病，致病基因為 MEN-1 基因，該基因突變后無法正常編碼含有 610 個氨基酸的 MEN 蛋白，該蛋白的主要功能是通過與其他蛋白相互作用而影響靶細胞的轉錄調控以及調控其生長周期[3]。目前國內關于 MEN-1 型的研究較少，青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院（以下簡稱“我院”）收治了 1 例 MEN-1 型患者，現就其相關診療過程進行總結并分析，以幫助臨床醫師在臨床工作中提高對該病的認識。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，女，73 歲，以“腹痛、腹瀉”4 d 就診于我院消化內科。腹瀉次數 8～10 次/d，為黃色稀水便。既往“2 型糖尿病”30 余年，血糖控制不佳。門診以“急性腸胃炎？2 型糖尿病”收入我院消化內科病房。入院后完善相關檢驗檢查，考慮甲狀旁腺腺瘤伴甲狀旁腺功能亢進，遂轉入我院甲狀腺外科繼續治療。
1.2 專科查體
患者肥胖體型，貧血貌，面部無明顯多血質。全腹膨隆，輕壓痛，未見紫紋。雙側頸部均可觸及一大小約 2 cm×2 cm 腫物，質韌，邊界清楚，活動度可，可隨吞咽上下活動。
1.3 實驗室檢查
于我院消化內科病房完善實驗室檢查，血電解質：血鈣 3.12 mmol/L，血鉀 2.24 mmol/L；C 肽 4.01 μg/L；空腹血糖 15.7 mmol/L；甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）1 908 ng/L（參考值：15.0～65.0 ng/L）；垂體泌乳素 47.28 μg/L（參考值：6.0～29.9 μg/L）；皮質醇節律：皮質醇 0 時 525.4 nmol/L，皮質醇 8 時 502.2 nmol/L（參考值：172.0～497.0 nmol/L），皮質醇 16 時 323.0 nmol/L（參考值：74.1～286.0 nmol/L）；腎素活性 5.9 ng/（mL·h）［參考值：0.15～2.33 ng/（mL·h）］；25 羥基維生素 D 57.8 nmol/L。其中入院后 8 d 內血鉀、血鈣變化情況見表 1。
表1
入院后 8 d 內血鉀、血鈣變化情況
1.4 影像學檢查
① 甲狀腺超聲示左側上極探及一約 2.3 cm×0.9 cm 大低回聲結節，與甲狀腺分界欠清（圖 1a），考慮甲狀腺旁腺來源。② 腹部 CT 示胰腺大部分脂肪化，實質內可見多發軟組織密度影，較大者位于胰尾部，直徑約 3.3 cm；雙側腎上腺體積增大，局部可見結節影。③ 胰腺核磁共振示胰腺廣泛脂肪浸潤，其內多發大小不等結節樣信號，大者位于胰頭部，大小約 1.5 cm×1.8 cm×5.7 cm（圖 1b）；脾下見一大小約 3.5 cm×5.4 cm×2.8 cm 團塊，邊界清，增強掃描呈不均勻強化。④ 腎上腺核磁共振示雙側腎上腺多發結節，考慮腎上腺腺瘤（圖 1c）。⑤ 垂體核磁共振示垂體大小形態基本正常，其內未見明顯異常信號影（圖 1d）。
圖1
示患者輔助檢查結果及 MEN-1 基因檢測結果
a：甲狀腺超聲；b：胰腺核磁共振示胰頭結節狀、環形強化低信號影（黃箭）；c：腎上腺核磁共振示右側腎上腺（黃箭），其內見結節狀 T2 壓脂低信號；d：垂體核磁共振；e：胃體息肉；f：胃鏡病理檢測結果（HE染色 ×400）；g：直腸息肉；h：腸鏡病理檢測結果（HE染色 ×200）；i：先證者峰圖；j：先證者女兒峰圖；k：家系圖
1.5 其他檢查
① 胃鏡檢查示黏膜充血水腫，胃體見直徑約 0.4 cm 黃白色結節樣隆起（圖 1e），取活檢，其病理結果提示胃黏膜組織慢性炎，腺上皮輕度腸化，間質泡沫細胞增生并灶性浸潤（圖 1f）。② 結腸鏡檢查示距肛門 10 cm 見一大小約 0.8 cm×0.6 cm 息肉樣隆起，表面光滑（圖 1g），切除息肉送病理檢測，其結果提示（直腸）炎性息肉（圖 1h）。
2 多學科協作團隊（MDT）討論
2.1 影像科
我院影像科王洪波主任醫師認為，患者雙側甲狀腺及周圍見多發結節樣影，右葉后方、左葉上極均可見，結合病史及實驗室檢查，考慮甲狀腺旁腺瘤可能性大；雙側腎上腺多發結節影，患者無其他惡性腫瘤史，暫不考慮轉移灶，考慮腎上腺腺瘤可能大；胰腺萎縮脂肪化，胰尾及脾周可見腫物，建議進一步行腹部增強 CT，明確腫物性質，協助診斷胃泌素瘤。
2.2 核醫學科
我院核醫學科林樂軍副主任醫師認為，患者 ECT 示雙側甲狀腺上極及左葉甲狀腺下極區域見異常放射性濃聚區，不除外合并甲狀旁腺疾病可能，建議術中探查。
2.3 消化內科
我院消化內科許英副主任醫師認為，患者腹瀉原因尚不明確，急性胃腸炎不能排除。建議繼續當前止瀉、抑酸、補液、補鉀等治療。建議行腹部增強 CT 明確胰腺腫物性質，條件允許可行小腸鏡檢查排除小腸病變。
2.4 老年醫學科
我院老年醫學科孫麗葉副主任醫師認為，經綜合評估：① 同意目前治療。② 患者 73 歲，所患慢性病有 2 型糖尿病及老年綜合征（衰弱、營養不良、電解質紊亂）。③ 心肺功能檢查提示：肺功能尚可；心電圖提示 PR 間期延長，室內傳導延遲，ST 段改變，QTc 延長，警惕惡性心律失常事件發生。④ 術前評估顯示有多種導致術后譫妄危險因素，存在營養不良風險，機體功能狀態受損，日常生活高度依賴，有跌倒風險，處于衰弱狀態，有高度術后卒中風險。⑤ 綜合評估患者手術風險相對較大，術前需關注患者營養不良、衰弱、日常生活照護等問題，充分術前溝通，減少手術相關不良事件發生。
2.5 內分泌科
我院內分泌科唐與曉主任醫師認為，患者因“腹瀉”于我院就診，實驗室檢查發現血鈣、PTH 增高，考慮原發性甲狀旁腺功能亢進。后通過影像學檢查見胰腺、腎上腺、甲狀旁腺占位，且下午 4 時皮質醇明顯升高，懷疑患者為 MEN-1 型。后續處理：① 復查皮質醇節律、促腎上腺皮質激素，若節律異常，可行隔夜地塞米松試驗，隨機腎素、血管緊張素、醛固酮測定；② 患者持續水樣瀉、低鉀、酸中毒，不排除胰血管活性腸肽瘤，可術后病理確診；③ 繼續降鈣、補鉀、止瀉等對癥治療。
2.6 肝膽外科
我院肝膽外科黃慶先副主任醫師認為，患者近 1 個月腹瀉明顯，呈水樣瀉，實驗室檢查見高血鈣、低血鉀，生長抑素治療后腹瀉、低鉀迅速改善，高度懷疑為胰血管活性腸肽瘤。因目前我院無法完善血清血管活性腸肽測定，建議上級醫院進一步診治；同時可于我院進一步完善胰腺增強磁共振排除其他轉移瘤。
2.7 泌尿外科
我院泌尿外科林春華副主任醫師認為，患者腹部 CT 可見雙側腎上腺體積增大，局部可見結節影，下午 4 時皮質醇明顯升高，考慮腎上腺內分泌腫瘤。建議完善相關術前檢查，手術切除。
2.8 甲狀腺外科
我院甲狀腺外科鄭海濤主任醫師認為，患者合并甲狀旁腺腺瘤伴甲狀旁腺功能亢進、腎上腺內分泌腫瘤、胰血管活性腸肽瘤？不排除 MEN-1 型可能，建議先行相關基因檢測輔助診斷，下一步繼續完善腹部相關檢查，明確腹瀉原因。若腹瀉癥狀與內分泌腫瘤相關，可考慮手術切除病變組織或腺體；若排除相關內分泌腫瘤可能，繼續對癥保守治療，待病情穩定后擇期手術治療甲狀旁腺等疾病。
3 治療及結果
經 MDT 討論后，行胰腺、腎上腺、垂體核磁共振及內鏡檢查，進一步明確腹瀉原因。另將患者及其親屬外周血送至上海內分泌代謝病研究所行 MEN-1 基因檢測，檢測結果顯示，先證者及其女兒存在 MEN-1 基因第 10 號外顯子 c.1401 位核苷酸胞嘧啶缺失（圖 1i、1j），該變異導致 p.E468R fs 移碼突變，故確診為 MEN-1 型。依據基因檢測結果及病史，繪制家系圖（圖 1k）。根據 2015 年美國醫學遺傳學與基因組學會（ACMG）評分考慮為致病變異。與患者家屬交待病情后，家屬決定采用對癥保守治療，治療 5 d 后，患者家屬要求出院，出院后 1 個月時隨訪，患者于出院后半個月時死亡。
4 討論
MEN 于 1954 年由 Wermer 首次報道[4]，其確診主要依靠臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及基因檢測結果，由于病變腺體較多，不同腺體發病時間不一致，導致其臨床表現多樣，又因發病率低，因此，該病極易被漏診。MEN 分為 MEN-1 型和 MEN-2 型，本研究中為 MEN-1 型，現將其臨床表現、發病機制及治療進行分析。
4.1 MEN-1 型的臨床表現
MEN-1 型的臨床表現以甲狀旁腺功能亢進和胃腸胰腺內分泌瘤、垂體瘤、腎上腺腺瘤引起的相關癥狀最為常見，也可包括其他類型腫瘤[5]。甲狀旁腺病變在 MEN-1 型患者中發生率超過 90%，是最早且最常出現的一種臨床表現[6]，主要表現為高血鈣和高 PTH 血癥，病變多為良性腫瘤。與其他甲狀旁腺腺瘤不同的是，MEN-1 型常累及 2～4 個甲狀旁腺。MEN-1 型患者出現胃腸胰腺內分泌瘤及相關癥狀的幾率為 30%～75%，垂體瘤的發生率為 10%～60% 且多為泌乳素瘤和無功能腫瘤，少數為生長激素瘤、垂體促甲狀腺激素瘤等[4]。本研究中先證者首發的臨床癥狀考慮為胰血管活性腸肽瘤導致的腹瀉，又因同時存在甲狀旁腺功能亢進與腎上腺腺瘤，符合 MEN-1 型臨床表現，后行基因檢測，存在 MEN-1 型基因第 10 號外顯子 c.1401 位核苷酸胞嘧啶缺失導致 p.E468Rfs 移碼突變，故確診為 MEN-1 型。
4.2 MEN-1 型的發病機制
MEN-1 基因位于 11 號常染色體長臂 1 區 3 帶，全長 9 kb，包括 10 個外顯子。其中 2～10 號外顯子為編碼區，其常見的突變方式有無義突變、移碼缺失、錯義突變、全基因或特異性基因缺失等。目前認為“二次打擊”是該病發生的主要分子機制，即胚系突變為第一次打擊，內分泌腺體中的體細胞突變為第二次打擊。當患者出生時，MEN-1 基因的一個等位基因在生殖細胞水平已發生突變，后期內分泌腺中體細胞水平另一等位基因也發生突變，最終導致 MEN-1 基因的兩個等位基因全部失活而致病。據統計，MEN-1 型有 70%～95% 的患者存在基因突變[7]且外顯率較高。當 MEM-1 基因發生突變后，編碼蛋白功能的喪失使相關內分泌腺體中的神經內分泌細胞過度增生，進而形成腫瘤并引起相關臨床表現。本研究中先證者 2～9 號外顯子編碼區未發現異常，第 10 號外顯子內存在堿基缺失，為 c.1401 位胞嘧啶丟失，導致 p.E468Rfs 移碼突變，進而影響了編碼蛋白的功能，或許是本研究中患者的主要致病基礎。對于 MEN-1 基因突變的類型與臨床表現是否存在關聯目前還不明確。但有研究[8]匯總分析了 1 336 例 MEN-1 基因突變所致的 MEN-1 型患者，發現在同一家系中，即使攜帶相同突變基因的家系成員，MEN-1 基因的突變類型與臨床表型之間也沒有相關性。由于此突變既往未有病例報道以及 MEN-1 基因突變的多樣性，該突變基因是否是導致該病例發病的直接原因目前也無法證實。Cardinal 等[9]對 150 例 MEN-1 型患者進行了 MEN-1 基因序列分析，結果發現，150 例患者中有 55 例（37%）發生了基因突變，其中 42 例（28%）的突變類型均不相同，且該研究還發現患有家族性甲狀旁腺功能亢進的 MEN 患者中基因突變的發生率高達 84%（41/49），并且所有具有 MEN-1 型家族史且發生了 MEN-1 基因突變的患者均患有家族性甲狀旁腺功能亢進癥。本研究中患者女兒發生了與患者相同的基因改變，根據 Cardinal 等[9]的研究可大膽推斷，患者女兒或許也患有甲狀旁腺功能亢進癥，遺憾的是因患者女兒拒絕來我院行相關檢驗檢查而無法證實此推論。
4.3 MEN-1 型的治療
MEN-1 型的臨床表現不同，治療上也無法一概而論。一般來說，與 MEN-1 型相關的內分泌腫瘤的治療通常和發生在非 MEN-1 型患者中的單發內分泌腫瘤治療是相似的[10]，但治療效果卻不如單發內分泌腫瘤。
甲狀旁腺腺瘤及甲狀旁腺功能亢進癥首選治療方式為手術切除，但切除旁腺數量及手術時機存在爭議。大多數較保守，建議保留 0.5 個甲狀旁腺，但有報道 40%～60% 的 MEN-1 型患者在行甲狀旁腺次全切除術后的 10～12 年內發現有持續性或復發的高鈣血癥[11]，所以也有少數主張行甲狀旁腺全部切除[10]。值得注意的是，在其他非 MEN-1 型患者中使用相同術式治療后高鈣血癥的發生率僅為 4%[12]，這就要求臨床醫師對行甲狀旁腺切除術后的 MEN-1 型患者要制定更加嚴格、規范的隨訪方案。至于手術時機，是出現相關癥狀后再行手術治療，還是無論有無癥狀均盡早手術，目前還沒有統一的定論。
胃腸胰腺內分泌腫瘤相關癥狀占 MEN-1 型臨床表現的第 2 位。在國外胃泌素瘤發生率最高，而在我國以多發性、多灶性、發病年齡早為特點的胰島素瘤最為常見[13]。一經確診，主張盡早手術切除腫瘤并對相關淋巴結進行清掃。
與本例患者首發癥狀相似即以低鉀血癥、腹瀉為主要臨床表現的血管活性腸肽瘤在 MEN-1 型患者中較少見，治療方法同樣首選手術切除。
腎上腺腫瘤多為無功能腺瘤，還有少數僅僅表現為不典型的皮質醇增多癥，極少惡變。臨床中多數無功能的腎上腺腫瘤可以被認為是良性腫瘤，目前對其處理方式還存在爭議。但對于滿足以下任意條件者均建議行外科手術治療：① 瘤體直徑>4 cm；② 影像學檢查有可疑惡性的影像學特征；③ 6 個月內腫瘤明顯增大。MEN-1 型患者中有功能的腎上腺腫瘤的治療與非 MEN-1 型患者類似[14]。
對于垂體瘤的治療，若垂體瘤較大且臨床出現壓迫癥狀或為功能性垂體腫瘤均應手術切除，術后建議輔以放射治療；對瘤體較小且未出現壓迫癥狀的無功能腺垂體瘤，建議定期隨訪。但是 MEN-1 型患者若合并其他顱內腫瘤（如松果體瘤）均建議手術治療。
總之，MEN-1 型是罕見的常染色體顯性遺傳病，又因不同病例的基因突變類型、不同腺體發病時間和順序不盡相同，導致其臨床表現多樣，從而使該病極易漏診、誤診，這就要求廣大臨床工作者加強對 MEN-1 型的認識，警惕與 MEN-1 型相關腺體出現的異常指標，爭取做到早診斷、早治療，同時對確診及治療后的 MEN-1 型患者及其親屬也應做到密切隨訪，必要時可對確診患者的親屬行基因檢測，以減少漏診率，降低病死率。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：趙輝主要撰寫文章；鄭海濤參與 MDT 討論并負責文章的審核；韋樹建負責病例資料的收集和文章寫作指導；林湘峰和張珂負責文章圖片的處理；郭雅文負責文章的修改。
倫理聲明：本研究通過了煙臺毓璜頂醫院倫理委員會審批（批文編號：【2018】256 號）。
志謝：在此對參加本次 MDT 討論的青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院影像科王洪波主任醫師、核醫學科林樂軍副主任醫師、消化內科許英副主任醫師、老年醫學科孫麗葉副主任醫師、內分泌科唐與曉主任醫師、肝膽外科黃慶先副主任醫師、泌尿外科林春華副主任醫師表示感謝，感謝他們參加了此次 MDT 討論并提出了寶貴意見，幫助我們加深了對該病的認識。
