引用本文： 胡建昆, 劉凱. 重視進展期胃癌腹腔熱灌注化療的臨床應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(8): 917-921. doi: 10.7507/1007-9424.202007067 復制
胃癌是一種常見的惡性腫瘤，其腫瘤相關致死率在所有惡性腫瘤中列第 3 位[1-2]。在我國，近 80% 病例處于進展期，因而導致我國胃癌總體生存率不高[2-4]。現階段，以外科手術切除輔以圍手術期輔助放化療治療仍是胃癌的主要治療方式，但仍有近 70% 患者會出現胃癌術后復發轉移，其中腹膜轉移是胃癌一種常見的復發轉移方式[5-7]。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）通過將化療藥物直接注入腹腔同時發揮高溫和化療效應殺滅腹腔內潛在癌細胞，從而達到有效預防胃癌腹膜轉移的目的[8]。前期眾多研究也表明，HIPEC 在預防胃癌腹膜轉移，提高胃癌患者生存率方面存在顯著優勢，HIPEC 也在胃癌的臨床治療中得到進一步應用[9-12]。筆者將針對腹腔熱灌注化療在進展期胃癌中的臨床應用現狀進行述評。
1 HIPEC 在進展期胃癌治療中的應用價值
胃癌的遠處轉移方式除常見的血行轉移、淋巴結轉移和局部浸潤轉移途徑外，腹膜種植轉移也是胃癌常見的遠處轉移方式[9-11]。胃癌合并腹膜種植轉移患者預后極差且較難早期發現，近年來，由于腹腔鏡探查技術的推廣和應用，更多的胃癌合并腹膜種植轉移的患者被發現。筆者單位數據表明，術前 CT 檢查提示腫瘤分期在 T4 期的患者發生腹膜種植轉移比例達 20%[13]。此外，有研究[14-17]指出，胃癌患者術后出現腹膜種植轉移復發的比例高達 35%～50%，是胃癌術后最常見的復發方式。由于術后腹腔內殘存的游離癌細胞（FCC）和微小癌病灶脫落至腹腔成為后續發生腹膜種植轉移的“種子”，而損傷的腹膜漿膜面、裸露出的間皮下結締組織、網膜和腸系膜成為供游離癌細胞轉移生長的“土壤”，從而形成胃癌術后腹膜轉移的先決條件和基礎。因此，如何有效清除術后腹腔 FCC 和微小病灶成為預防術后腹膜轉移發生、提高胃癌根治切除率和術后生存率的關鍵。
HIPEC 對腹膜種植轉移具有良好的預防和治療作用，針對進展期胃癌行根治性手術的患者，若術中未見明確腹膜種植轉移，術后予以預防性的 HIPEC 治療即腫瘤根治術（curative intent surgery，CIS）+HIPEC，以期在高溫和化療藥物共同作用下有效地殺滅腹腔內 FCC 和亞臨床的微小病灶，從而阻斷腹膜種植轉移的發生途徑，達到預防目的。針對術中探查發現明確腹膜轉移的胃癌患者，術后予以治療性的熱灌注化療，可以達到減瘤的目的，可在一定程度上提高患者的術后生存率。Beeharry 等[10]研究表明，與僅行胃癌 D2 根治性手術患者相比，術后行預防性 HIPEC 治療可顯著改善患者 3 年無病生存率（65% 比 93%，P=0.005），并顯著降低術后腹膜轉移復發的發生率（3% 比 23%，P<0.001）。來自一項國內的 meta 分析納入 16 項 RCT 研究的結果[18]顯示，胃癌根治術后行 HIPEC 化療可以顯著改善患者 1 年、3 年、5 年和 9 年期的預后（P<0.001），而且顯著降低術后腫瘤復發風險（P<0.001），該研究還證實術后 HIPEC 治療并不增加術后吻合口漏和胃腸穿孔的風險。這表明對符合指征的進展期胃癌患者術后行預防性 HIPEC 治療是安全可行的，且可以顯著降低術后腫瘤復發率，給患者帶來顯著的生存獲益。但也有研究[19]指出，胃腸腫瘤行 HIPEC 治療需要嚴格的納入排除標準和患者篩選，且 HIPEC 治療獲益少而增加圍手術期費用。
對于術前通過影像學評估、腹腔鏡探查等明確有腹膜種植轉移的晚期胃癌患者，通過 HIPEC 治療加輔助化療可改善患者腹膜轉移情況即胃癌腹膜轉移的轉化治療（conversion + HIPEC），以清除或縮小種植結節，進而改變腫瘤生物學特性，抑制或阻斷癌性腹水生成，為患者提供轉化治療的機會。筆者所在單位該治療模式下也有腹膜轉移明顯好轉甚至轉陰的病例，但是長期的生存結果尚有待于進一步隨訪觀察。對于顯著腹膜種植轉移患者，有單位采用腫瘤減滅術（CRS）+HIPEC 治療模式。有研究[20]表明，CRS+HIPEC 治療模式可以顯著改善患者 5 年總體生存率（19.87% 比 6.43%，P=0.005）和 5 年無復發生存率（19.87% 比 6.43%，P=0.005），降低術后腫瘤復發率（17.05% 比 3.76%，P=0.001），且并不增加相關并發癥發生率；也有研究[12]表明，CRS+HIPEC 在臨床中須謹慎進行患者適應證的篩選，以避免過度治療。因此，對于一般情況良好，腫瘤負荷不高，不同時合并其他遠處轉移因素的患者，CRS+HIPEC 是安全可行且可能給患者帶來遠期生存獲益的治療手段之一。
2 HIPEC 的作用機制
HIPEC 將大量的灌注液（4～6 L）與胃癌化療藥物進行有效混合，并加熱維持恒溫在腹膜腔內循環作用一定的時間，利用熱療、化療協同和大量灌注液清洗可以有效地殺滅腹腔 FCC 和微小癌病灶，達到對胃癌腹膜種植轉移預防和治療的目的。其主要理論基礎是：① 熱療對癌細胞的直接細胞毒性作用；② 提升化療藥物的細胞毒性作用；③ 利用化療藥物腹膜內給藥的藥物代謝動力學優勢。HIPEC 治療將以上三種機制進行整合、協同進而更好地發揮抗腫瘤效應，獲得更好的抗腫瘤效果。
2.1 HIPEC 的熱療效應
研究[21]表明正常人體組組可以耐受 47 ℃ 高溫 1 h，而癌細胞對高溫更加敏感，會在 43 ℃ 持續作用 1 h 就會出現不可逆的損傷，這也為 HIPEC 通過高溫熱療殺死癌細胞提供了前提條件。此外，HIPEC 熱療存在多種綜合協同效應，包括組織水平抑制血管再生、導致癌組織血管血栓形成進而導致癌細胞變性壞死，在細胞層面可以破壞癌細胞自身穩定性，使溶酶體激活殺死 S 期和 M 期細胞、破壞細胞漿和細胞核，在分子層面可以使癌細胞發生膜蛋白變性，干擾蛋白質、DNA 和 RNA 的合成[22-23]。此外，熱療效應可以通過激活熱休克蛋白，誘發自身免疫系統產生一定的抗癌作用[24]。
2.2 HIPEC 的熱療與化療的協同效應
HIPEC 熱療還可以增加癌細胞對化療藥物的敏感性，加強化療藥物的細胞毒性作用，這是由于癌細胞的細胞膜通透性較強，有利于化療藥物的滲透和吸收[25]。HIPEC 過程中腹腔內化療藥濃度顯著高于靜脈化療藥物濃度，有的可達幾十到幾百倍以上；此外，高溫降低了藥物排泄率，也在一定程度上增加了化療藥物作用濃度，高濃度的化療藥物對腹腔內 FCC 和微小癌病灶的殺傷作用更強，且由于血-腹膜屏障存在，高濃度的化療藥不會入血，保證了 HIPEC 的安全性[26-27]。
2.3 HIPEC 腹腔灌注的液體對細胞的物理殺傷效應
HIPEC 治療過程中液體沖刷和液體流動產生的剪切力可直接殺死癌細胞，同時也可使癌細胞發生失巢凋亡[28]。
3 HIPEC 在進展期胃癌中應用的適應證和禁忌證
發揮 HIPEC 在進展期胃癌中的治療價值，關鍵取決于臨床中對可能受益人群的篩選，雖然 HIPEC 治療安全可行、改善患者預后，但也可能會帶來嚴重并發癥，因此嚴格掌握 HIPEC 臨床治療的適應證和禁忌證是保證 HIPEC 在治療進展期胃癌安全有效的重點，根據筆者單位經驗，現將胃癌 HIPEC 的適應證和禁忌證總結如下。
3.1 進展期胃癌 HIPEC 適應證
進展期胃癌 HIPEC 適應證包括：① 胃癌侵及漿膜層、侵出漿膜層、累及周圍網膜、被膜或鄰近器官，伴或不伴有腹腔內明顯腫大淋巴結，行胃癌手術切除者；② 術中胃癌 T 分期為 T3 且伴有腹腔內存在明顯腫大淋巴結，行胃癌手術切除患者；③ 腹腔鏡探查證實腹腔內存在散在腹膜種植轉移灶且不合并其他遠處轉移因素；④ 胃癌術后腹腔復發轉移的患者；⑤ 術中腹腔內脫落細胞學檢查陽性，證實腹腔內存在 FCC 的患者。
3.2 進展期胃癌 HIPEC 禁忌證
進展期胃癌 HIPEC 禁忌證包括：① 年齡大于 75 歲；② 患者伴有嚴重合并癥，尤其包括呼吸、循環和神經系統疾病，合并肝腎功能障礙和泌尿系統疾病；③ 患者合并腹腔轉移外的其他遠處轉移因素（如肝轉移、肺轉移、骨轉移等）；④ 嚴重營養不良患者，白蛋白水平≤20 g/L；⑤ 白細胞重度低下；⑥ 發熱，體溫在 38.5 ℃ 以上的患者；⑦ 腹腔有炎癥的患者；⑧ 患者合并嚴重凝血功能障礙；⑨ 腹腔內廣泛粘連的患者；⑩ 合并完全性腸梗阻的患者；?合并大量腹水或終末期惡液質患者。
4 進展期胃癌 HIPEC 的時機選擇
4.1 術前 HIPEC 治療
進展期胃癌的術前 HIPEC，主要適用于術前行腹腔鏡探查證實患者合并腹膜種植轉移和（或）腹腔脫落細胞學檢查陽性的患者，術前可通過 HIPEC 或腹腔化療聯合術前化療以期達到殺滅腹腔脫落細胞和清除腹膜轉移病灶的目的，為患者提供臨床轉化的機會。
4.2 術中 HIPEC 治療
進展期胃癌術中 HIPEC 治療的最大優勢在于可以及時有效地殺滅因為手術操作引起的脫落癌細胞，及時預防和阻斷微小癌病灶的發生、發展，降低術后腹腔轉移復發率[29]。此外，術中 HIPEC 操作方便，且在可視條件下進行以避免損傷腸管，且可以根據腹腔灌注情況及時調整，最大限度保證灌注到所有角落、間隙。術中行 HIPEC 還可以有效避免術后早期粘連的影響。但是，術中 HIPEC 也導致手術和麻醉時間延長，增加了術后肺部感染等并發癥發生的風險，術中 HIPEC 在開放過程中進行，控溫較困難，容易影響術中灌注效果[30]。
4.3 術后 HIPEC 治療
術后 HIPEC 優勢在于術后早期預防腹膜種植轉移的發生，由于原發腫瘤移除后，M0 期細胞轉入增殖期，此是轉移腫瘤生長迅速的階段，加之患者術后應激狀態，免疫力低下，術后早期也是腫瘤復發轉移的高風險期，且此時腫瘤負荷較小，及時的 HIPEC 治療可以獲得較好的效果[7]。建議在胃癌術后第 1 天和第 3 天進行 2 次 HIPEC，以早期預防和控制轉移復發。術后 HIPEC 治療需留置熱灌注套管，置管方式主要有兩種：開腹手術置管和腹腔鏡直視下置管。筆者單位的經驗通常安置 4 根灌注管，取腋前線水平置管，2 根入水管分別置于對側髂窩上方，2 根出水管右側置于肝右葉表面膈肌下方，左側置于結腸脾曲上方，管道均從對側腹壁戳孔引出。置管時須將管道置于腸管和系膜表面，盡量避開吻合口和手術創面以免術后灌注液沖洗導致吻合口漏和創面出血；安置脾曲灌注管時須避開脾臟，以避免對其造成沖擊。術后在患者情況允許條件下應盡早進行 HIPEC，以防時間延長引起管道堵塞，進而影響灌注質量。腹腔鏡下置管可以充分利用 Trocar 操作孔，安置灌注管，安置部位和方向與開腹手術相同。此種置管方式可以連續使用多次，無需每次穿刺，下方 2 根灌注管為注水管，灌滿后在壓力作用下由出水管引出，盡最大限度使灌注液充滿腹腔保證每個部位與化療液體充分接觸，提高治療效果。但缺點是由于帶管時間長增加了術后腹腔感染機會，就目前筆者單位胃癌術后行 HIPEC 治療患者尚未發現腹腔感染的病例。
4.4 術中聯合術后 HIPEC 治療
有研究[31]表明，術中聯合術后 HIPEC 治療的患者 3 年生存率顯著優于單純術中 HIPEC 患者（71.1% 比 50.0%，P<0.05）。但是，術中聯合術后 HIPEC 治療的優勢尚需要大規模臨床試驗去證實。
5 HIPEC 在進展期胃癌應用中仍需探索的問題
5.1 進展期胃癌 HIPEC 灌注時機選擇
目前針對胃癌 HIPEC 灌注時機的選擇問題仍存在較大爭議，各單位多是以自身 HIPEC 治療經驗進行時機選擇，目前尚無統一的規定和標準。但是根據現有報道，術后 HIPEC 應在術后盡早進行，一是可以早期預防腹膜種植結節的形成，二是避免患者術后帶管時間過長導致堵管，進而影響整個治療計劃。若進展期胃癌患者一旦形成腹膜種植結節，單純 HIPEC 治療可能不會充分發揮物理沖洗、化療和熱療的協同效應，影響治療效果。建議術后早期行預防性 HIPEC 治療，若患者耐受，術后第 1 天就可以考慮開始進行 HIPEC 治療。但是，如何更加科學規范地進行灌注時機選擇需要未來更多臨床研究去探索和證實。
5.2 進展期胃癌 HIPEC 治療的藥物選擇
HIPEC 的化療藥物選擇除需要考慮藥物敏感性外還需兼顧藥物對腹膜穿透力、腹膜吸收能力等藥物本身特性[32-33]，可以用單藥亦可聯合用藥。胃癌 HIPEC 治療常用藥物包括紫杉醇、5-Fu、鉑類（奧沙利鉑、順鉑 DPP 和卡鉑）、絲裂霉素（MMC）、雷替曲塞（TS 類）等[34-37]。目前，胃癌 HIPEC 治療的藥物選擇尚無明確定論和統一規范，只是根據現有臨床研究和部分中心的用藥經驗進行藥物選擇。筆者單位胃癌術后預防性 HIPEC 治療常規行 2 次，使用紫杉醇，總量為 175 mg/m2，以生理鹽水為灌注液分 2 次灌注；或奧沙利鉑，總量 130 mg/m2，以 5% 葡萄糖液 1 000～1 500 mL+滅菌注射用水 3 000 mL 為灌注液，分 2 次進行灌注。胃癌治療性熱灌注化療行 5 次，前 3 次使用紫杉醇，總量為 180 mg/m2，以生理鹽水為灌注液分 3 次灌注，后面 2 次不加藥僅行熱灌注。
5.3 進展期胃癌 HIPEC 灌注時長和頻次的選擇
目前，就胃癌 HIPEC 治療的溫度控制、持續時間、灌注次數和灌注持續時間至今尚無統一定論。HIPEC 的治療次數若過少，雖然患者耐受性會更好，但是可能導致治療不徹底，增加腹膜復發轉移的風險；若治療次數過多可能導致患者不耐受，增加并發癥風險，導致過度治療甚至無效治療。灌注次數的選擇應該遵循精準化、個體化的原則，每例患者胃癌病期不同、耐受性不同，因此如何制定精準的個體化治療方案，尚需進一步探索。灌注持續時間目前報道較多的是 60～90 min，這是基于癌細胞可能在 43 ℃ 高溫下 1 h 內被殺滅的理論基礎，但是在這個時間段內可殺滅腹腔內所有的 FCC，或者這個時間段能殺滅大概多少比例的癌細胞，目前也無定論。因此，對爭議問題通過開展進展期胃癌 HIPEC 治療相關臨床研究論證，是今后 HIPEC 在臨床更廣泛應用的前提和基礎。
5.4 進展期胃癌 HIPEC 治療的獲益人群尚需進一步探索
HIPEC 在進展期胃癌中的臨床應用逐漸廣泛，國外有研究肯定 D2 根治術后預防性 HIPEC 治療在胃癌中的價值，但是至今尚無指南或共識對胃癌 HIPEC 適應人群進行規定[10]，部分單位也存在胃癌 HIPEC 治療患者指征過寬的現象，大部分開展胃癌 HIPEC 治療的中心多還是一種經驗性治療，缺少循證醫學證據。就預防性 HIPEC 而言（CIS+HIPEC），目前普遍觀點是針對 T4 期的胃癌患者，應該及時進行術后 HIPEC 治療。但是，針對 T3 期、淋巴結腫大的患者 HIEPEC 是否仍然給患者帶來獲益，目前尚未可知。就治療性 HIPEC 而言目前爭議更大，何種患者適合行 CRS+HIPEC 目前也沒有明確報道，根據腹膜轉移指數（PCI）評分進行分層是目前臨床常用的方法[12,21]，但是也有報道[12]指出不同 PCI 患者行 CRS+HIPEC 與單純 HIPEC 治療的遠期效果并無差異。CRS 由于大面積的腹膜創面可能為術后 FCC 定植、轉移提供良好“土壤”，增加術后復發風險，且術后短期內出血風險也較大。因此，建議治療性 HIPEC 在合并腹膜轉移的胃癌患者中可能會給患者帶來生存獲益，是否需同時行 CRS 手術有待進一步臨床研究進行探索。
6 小結與展望
HIPEC 在胃癌中的治療已有 30 余年的歷史，通過其協同化療、熱療和灌注治療的優勢且安全可行，可在早期有效清除或殺滅腹腔潛在 FCC，其在胃癌腹膜轉移的預防和治療效果也已經被眾多臨床研究所肯定，在臨床中逐漸得到重視和推廣。但目前胃癌 HIPEC 開展仍缺乏統一標準，不同單位之間在技術參數配置、HIPEC 操作和患者篩選方面存在差異，且在灌注化療藥物選擇、灌注時間、溫度控制等尚無統一規范。近年來，隨著醫療條件的改善和灌注設備的不斷改進，熱灌注的操作更加方便、溫度控制更加精確，其安全性和治療效果進一步得到保障。越來越多的 RCT 研究也將會為 HIPEC 在胃癌中的應用提供更多的臨床證據支撐和理論指導，HIPEC 在進展期胃癌中臨床應用前景廣闊，有望作為胃癌綜合治療的常規組成部分之一。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡建昆負責文章設計、構思和修改；劉凱負責文獻收集和文章撰寫。
胃癌是一種常見的惡性腫瘤，其腫瘤相關致死率在所有惡性腫瘤中列第 3 位[1-2]。在我國，近 80% 病例處于進展期，因而導致我國胃癌總體生存率不高[2-4]。現階段，以外科手術切除輔以圍手術期輔助放化療治療仍是胃癌的主要治療方式，但仍有近 70% 患者會出現胃癌術后復發轉移，其中腹膜轉移是胃癌一種常見的復發轉移方式[5-7]。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）通過將化療藥物直接注入腹腔同時發揮高溫和化療效應殺滅腹腔內潛在癌細胞，從而達到有效預防胃癌腹膜轉移的目的[8]。前期眾多研究也表明，HIPEC 在預防胃癌腹膜轉移，提高胃癌患者生存率方面存在顯著優勢，HIPEC 也在胃癌的臨床治療中得到進一步應用[9-12]。筆者將針對腹腔熱灌注化療在進展期胃癌中的臨床應用現狀進行述評。
1 HIPEC 在進展期胃癌治療中的應用價值
胃癌的遠處轉移方式除常見的血行轉移、淋巴結轉移和局部浸潤轉移途徑外，腹膜種植轉移也是胃癌常見的遠處轉移方式[9-11]。胃癌合并腹膜種植轉移患者預后極差且較難早期發現，近年來，由于腹腔鏡探查技術的推廣和應用，更多的胃癌合并腹膜種植轉移的患者被發現。筆者單位數據表明，術前 CT 檢查提示腫瘤分期在 T4 期的患者發生腹膜種植轉移比例達 20%[13]。此外，有研究[14-17]指出，胃癌患者術后出現腹膜種植轉移復發的比例高達 35%～50%，是胃癌術后最常見的復發方式。由于術后腹腔內殘存的游離癌細胞（FCC）和微小癌病灶脫落至腹腔成為后續發生腹膜種植轉移的“種子”，而損傷的腹膜漿膜面、裸露出的間皮下結締組織、網膜和腸系膜成為供游離癌細胞轉移生長的“土壤”，從而形成胃癌術后腹膜轉移的先決條件和基礎。因此，如何有效清除術后腹腔 FCC 和微小病灶成為預防術后腹膜轉移發生、提高胃癌根治切除率和術后生存率的關鍵。
HIPEC 對腹膜種植轉移具有良好的預防和治療作用，針對進展期胃癌行根治性手術的患者，若術中未見明確腹膜種植轉移，術后予以預防性的 HIPEC 治療即腫瘤根治術（curative intent surgery，CIS）+HIPEC，以期在高溫和化療藥物共同作用下有效地殺滅腹腔內 FCC 和亞臨床的微小病灶，從而阻斷腹膜種植轉移的發生途徑，達到預防目的。針對術中探查發現明確腹膜轉移的胃癌患者，術后予以治療性的熱灌注化療，可以達到減瘤的目的，可在一定程度上提高患者的術后生存率。Beeharry 等[10]研究表明，與僅行胃癌 D2 根治性手術患者相比，術后行預防性 HIPEC 治療可顯著改善患者 3 年無病生存率（65% 比 93%，P=0.005），并顯著降低術后腹膜轉移復發的發生率（3% 比 23%，P<0.001）。來自一項國內的 meta 分析納入 16 項 RCT 研究的結果[18]顯示，胃癌根治術后行 HIPEC 化療可以顯著改善患者 1 年、3 年、5 年和 9 年期的預后（P<0.001），而且顯著降低術后腫瘤復發風險（P<0.001），該研究還證實術后 HIPEC 治療并不增加術后吻合口漏和胃腸穿孔的風險。這表明對符合指征的進展期胃癌患者術后行預防性 HIPEC 治療是安全可行的，且可以顯著降低術后腫瘤復發率，給患者帶來顯著的生存獲益。但也有研究[19]指出，胃腸腫瘤行 HIPEC 治療需要嚴格的納入排除標準和患者篩選，且 HIPEC 治療獲益少而增加圍手術期費用。
對于術前通過影像學評估、腹腔鏡探查等明確有腹膜種植轉移的晚期胃癌患者，通過 HIPEC 治療加輔助化療可改善患者腹膜轉移情況即胃癌腹膜轉移的轉化治療（conversion + HIPEC），以清除或縮小種植結節，進而改變腫瘤生物學特性，抑制或阻斷癌性腹水生成，為患者提供轉化治療的機會。筆者所在單位該治療模式下也有腹膜轉移明顯好轉甚至轉陰的病例，但是長期的生存結果尚有待于進一步隨訪觀察。對于顯著腹膜種植轉移患者，有單位采用腫瘤減滅術（CRS）+HIPEC 治療模式。有研究[20]表明，CRS+HIPEC 治療模式可以顯著改善患者 5 年總體生存率（19.87% 比 6.43%，P=0.005）和 5 年無復發生存率（19.87% 比 6.43%，P=0.005），降低術后腫瘤復發率（17.05% 比 3.76%，P=0.001），且并不增加相關并發癥發生率；也有研究[12]表明，CRS+HIPEC 在臨床中須謹慎進行患者適應證的篩選，以避免過度治療。因此，對于一般情況良好，腫瘤負荷不高，不同時合并其他遠處轉移因素的患者，CRS+HIPEC 是安全可行且可能給患者帶來遠期生存獲益的治療手段之一。
2 HIPEC 的作用機制
HIPEC 將大量的灌注液（4～6 L）與胃癌化療藥物進行有效混合，并加熱維持恒溫在腹膜腔內循環作用一定的時間，利用熱療、化療協同和大量灌注液清洗可以有效地殺滅腹腔 FCC 和微小癌病灶，達到對胃癌腹膜種植轉移預防和治療的目的。其主要理論基礎是：① 熱療對癌細胞的直接細胞毒性作用；② 提升化療藥物的細胞毒性作用；③ 利用化療藥物腹膜內給藥的藥物代謝動力學優勢。HIPEC 治療將以上三種機制進行整合、協同進而更好地發揮抗腫瘤效應，獲得更好的抗腫瘤效果。
2.1 HIPEC 的熱療效應
研究[21]表明正常人體組組可以耐受 47 ℃ 高溫 1 h，而癌細胞對高溫更加敏感，會在 43 ℃ 持續作用 1 h 就會出現不可逆的損傷，這也為 HIPEC 通過高溫熱療殺死癌細胞提供了前提條件。此外，HIPEC 熱療存在多種綜合協同效應，包括組織水平抑制血管再生、導致癌組織血管血栓形成進而導致癌細胞變性壞死，在細胞層面可以破壞癌細胞自身穩定性，使溶酶體激活殺死 S 期和 M 期細胞、破壞細胞漿和細胞核，在分子層面可以使癌細胞發生膜蛋白變性，干擾蛋白質、DNA 和 RNA 的合成[22-23]。此外，熱療效應可以通過激活熱休克蛋白，誘發自身免疫系統產生一定的抗癌作用[24]。
2.2 HIPEC 的熱療與化療的協同效應
HIPEC 熱療還可以增加癌細胞對化療藥物的敏感性，加強化療藥物的細胞毒性作用，這是由于癌細胞的細胞膜通透性較強，有利于化療藥物的滲透和吸收[25]。HIPEC 過程中腹腔內化療藥濃度顯著高于靜脈化療藥物濃度，有的可達幾十到幾百倍以上；此外，高溫降低了藥物排泄率，也在一定程度上增加了化療藥物作用濃度，高濃度的化療藥物對腹腔內 FCC 和微小癌病灶的殺傷作用更強，且由于血-腹膜屏障存在，高濃度的化療藥不會入血，保證了 HIPEC 的安全性[26-27]。
2.3 HIPEC 腹腔灌注的液體對細胞的物理殺傷效應
HIPEC 治療過程中液體沖刷和液體流動產生的剪切力可直接殺死癌細胞，同時也可使癌細胞發生失巢凋亡[28]。
3 HIPEC 在進展期胃癌中應用的適應證和禁忌證
發揮 HIPEC 在進展期胃癌中的治療價值，關鍵取決于臨床中對可能受益人群的篩選，雖然 HIPEC 治療安全可行、改善患者預后，但也可能會帶來嚴重并發癥，因此嚴格掌握 HIPEC 臨床治療的適應證和禁忌證是保證 HIPEC 在治療進展期胃癌安全有效的重點，根據筆者單位經驗，現將胃癌 HIPEC 的適應證和禁忌證總結如下。
3.1 進展期胃癌 HIPEC 適應證
進展期胃癌 HIPEC 適應證包括：① 胃癌侵及漿膜層、侵出漿膜層、累及周圍網膜、被膜或鄰近器官，伴或不伴有腹腔內明顯腫大淋巴結，行胃癌手術切除者；② 術中胃癌 T 分期為 T3 且伴有腹腔內存在明顯腫大淋巴結，行胃癌手術切除患者；③ 腹腔鏡探查證實腹腔內存在散在腹膜種植轉移灶且不合并其他遠處轉移因素；④ 胃癌術后腹腔復發轉移的患者；⑤ 術中腹腔內脫落細胞學檢查陽性，證實腹腔內存在 FCC 的患者。
3.2 進展期胃癌 HIPEC 禁忌證
進展期胃癌 HIPEC 禁忌證包括：① 年齡大于 75 歲；② 患者伴有嚴重合并癥，尤其包括呼吸、循環和神經系統疾病，合并肝腎功能障礙和泌尿系統疾病；③ 患者合并腹腔轉移外的其他遠處轉移因素（如肝轉移、肺轉移、骨轉移等）；④ 嚴重營養不良患者，白蛋白水平≤20 g/L；⑤ 白細胞重度低下；⑥ 發熱，體溫在 38.5 ℃ 以上的患者；⑦ 腹腔有炎癥的患者；⑧ 患者合并嚴重凝血功能障礙；⑨ 腹腔內廣泛粘連的患者；⑩ 合并完全性腸梗阻的患者；?合并大量腹水或終末期惡液質患者。
4 進展期胃癌 HIPEC 的時機選擇
4.1 術前 HIPEC 治療
進展期胃癌的術前 HIPEC，主要適用于術前行腹腔鏡探查證實患者合并腹膜種植轉移和（或）腹腔脫落細胞學檢查陽性的患者，術前可通過 HIPEC 或腹腔化療聯合術前化療以期達到殺滅腹腔脫落細胞和清除腹膜轉移病灶的目的，為患者提供臨床轉化的機會。
4.2 術中 HIPEC 治療
進展期胃癌術中 HIPEC 治療的最大優勢在于可以及時有效地殺滅因為手術操作引起的脫落癌細胞，及時預防和阻斷微小癌病灶的發生、發展，降低術后腹腔轉移復發率[29]。此外，術中 HIPEC 操作方便，且在可視條件下進行以避免損傷腸管，且可以根據腹腔灌注情況及時調整，最大限度保證灌注到所有角落、間隙。術中行 HIPEC 還可以有效避免術后早期粘連的影響。但是，術中 HIPEC 也導致手術和麻醉時間延長，增加了術后肺部感染等并發癥發生的風險，術中 HIPEC 在開放過程中進行，控溫較困難，容易影響術中灌注效果[30]。
4.3 術后 HIPEC 治療
術后 HIPEC 優勢在于術后早期預防腹膜種植轉移的發生，由于原發腫瘤移除后，M0 期細胞轉入增殖期，此是轉移腫瘤生長迅速的階段，加之患者術后應激狀態，免疫力低下，術后早期也是腫瘤復發轉移的高風險期，且此時腫瘤負荷較小，及時的 HIPEC 治療可以獲得較好的效果[7]。建議在胃癌術后第 1 天和第 3 天進行 2 次 HIPEC，以早期預防和控制轉移復發。術后 HIPEC 治療需留置熱灌注套管，置管方式主要有兩種：開腹手術置管和腹腔鏡直視下置管。筆者單位的經驗通常安置 4 根灌注管，取腋前線水平置管，2 根入水管分別置于對側髂窩上方，2 根出水管右側置于肝右葉表面膈肌下方，左側置于結腸脾曲上方，管道均從對側腹壁戳孔引出。置管時須將管道置于腸管和系膜表面，盡量避開吻合口和手術創面以免術后灌注液沖洗導致吻合口漏和創面出血；安置脾曲灌注管時須避開脾臟，以避免對其造成沖擊。術后在患者情況允許條件下應盡早進行 HIPEC，以防時間延長引起管道堵塞，進而影響灌注質量。腹腔鏡下置管可以充分利用 Trocar 操作孔，安置灌注管，安置部位和方向與開腹手術相同。此種置管方式可以連續使用多次，無需每次穿刺，下方 2 根灌注管為注水管，灌滿后在壓力作用下由出水管引出，盡最大限度使灌注液充滿腹腔保證每個部位與化療液體充分接觸，提高治療效果。但缺點是由于帶管時間長增加了術后腹腔感染機會，就目前筆者單位胃癌術后行 HIPEC 治療患者尚未發現腹腔感染的病例。
4.4 術中聯合術后 HIPEC 治療
有研究[31]表明，術中聯合術后 HIPEC 治療的患者 3 年生存率顯著優于單純術中 HIPEC 患者（71.1% 比 50.0%，P<0.05）。但是，術中聯合術后 HIPEC 治療的優勢尚需要大規模臨床試驗去證實。
5 HIPEC 在進展期胃癌應用中仍需探索的問題
5.1 進展期胃癌 HIPEC 灌注時機選擇
目前針對胃癌 HIPEC 灌注時機的選擇問題仍存在較大爭議，各單位多是以自身 HIPEC 治療經驗進行時機選擇，目前尚無統一的規定和標準。但是根據現有報道，術后 HIPEC 應在術后盡早進行，一是可以早期預防腹膜種植結節的形成，二是避免患者術后帶管時間過長導致堵管，進而影響整個治療計劃。若進展期胃癌患者一旦形成腹膜種植結節，單純 HIPEC 治療可能不會充分發揮物理沖洗、化療和熱療的協同效應，影響治療效果。建議術后早期行預防性 HIPEC 治療，若患者耐受，術后第 1 天就可以考慮開始進行 HIPEC 治療。但是，如何更加科學規范地進行灌注時機選擇需要未來更多臨床研究去探索和證實。
5.2 進展期胃癌 HIPEC 治療的藥物選擇
HIPEC 的化療藥物選擇除需要考慮藥物敏感性外還需兼顧藥物對腹膜穿透力、腹膜吸收能力等藥物本身特性[32-33]，可以用單藥亦可聯合用藥。胃癌 HIPEC 治療常用藥物包括紫杉醇、5-Fu、鉑類（奧沙利鉑、順鉑 DPP 和卡鉑）、絲裂霉素（MMC）、雷替曲塞（TS 類）等[34-37]。目前，胃癌 HIPEC 治療的藥物選擇尚無明確定論和統一規范，只是根據現有臨床研究和部分中心的用藥經驗進行藥物選擇。筆者單位胃癌術后預防性 HIPEC 治療常規行 2 次，使用紫杉醇，總量為 175 mg/m2，以生理鹽水為灌注液分 2 次灌注；或奧沙利鉑，總量 130 mg/m2，以 5% 葡萄糖液 1 000～1 500 mL+滅菌注射用水 3 000 mL 為灌注液，分 2 次進行灌注。胃癌治療性熱灌注化療行 5 次，前 3 次使用紫杉醇，總量為 180 mg/m2，以生理鹽水為灌注液分 3 次灌注，后面 2 次不加藥僅行熱灌注。
5.3 進展期胃癌 HIPEC 灌注時長和頻次的選擇
目前，就胃癌 HIPEC 治療的溫度控制、持續時間、灌注次數和灌注持續時間至今尚無統一定論。HIPEC 的治療次數若過少，雖然患者耐受性會更好，但是可能導致治療不徹底，增加腹膜復發轉移的風險；若治療次數過多可能導致患者不耐受，增加并發癥風險，導致過度治療甚至無效治療。灌注次數的選擇應該遵循精準化、個體化的原則，每例患者胃癌病期不同、耐受性不同，因此如何制定精準的個體化治療方案，尚需進一步探索。灌注持續時間目前報道較多的是 60～90 min，這是基于癌細胞可能在 43 ℃ 高溫下 1 h 內被殺滅的理論基礎，但是在這個時間段內可殺滅腹腔內所有的 FCC，或者這個時間段能殺滅大概多少比例的癌細胞，目前也無定論。因此，對爭議問題通過開展進展期胃癌 HIPEC 治療相關臨床研究論證，是今后 HIPEC 在臨床更廣泛應用的前提和基礎。
5.4 進展期胃癌 HIPEC 治療的獲益人群尚需進一步探索
HIPEC 在進展期胃癌中的臨床應用逐漸廣泛，國外有研究肯定 D2 根治術后預防性 HIPEC 治療在胃癌中的價值，但是至今尚無指南或共識對胃癌 HIPEC 適應人群進行規定[10]，部分單位也存在胃癌 HIPEC 治療患者指征過寬的現象，大部分開展胃癌 HIPEC 治療的中心多還是一種經驗性治療，缺少循證醫學證據。就預防性 HIPEC 而言（CIS+HIPEC），目前普遍觀點是針對 T4 期的胃癌患者，應該及時進行術后 HIPEC 治療。但是，針對 T3 期、淋巴結腫大的患者 HIEPEC 是否仍然給患者帶來獲益，目前尚未可知。就治療性 HIPEC 而言目前爭議更大，何種患者適合行 CRS+HIPEC 目前也沒有明確報道，根據腹膜轉移指數（PCI）評分進行分層是目前臨床常用的方法[12,21]，但是也有報道[12]指出不同 PCI 患者行 CRS+HIPEC 與單純 HIPEC 治療的遠期效果并無差異。CRS 由于大面積的腹膜創面可能為術后 FCC 定植、轉移提供良好“土壤”，增加術后復發風險，且術后短期內出血風險也較大。因此，建議治療性 HIPEC 在合并腹膜轉移的胃癌患者中可能會給患者帶來生存獲益，是否需同時行 CRS 手術有待進一步臨床研究進行探索。
6 小結與展望
HIPEC 在胃癌中的治療已有 30 余年的歷史，通過其協同化療、熱療和灌注治療的優勢且安全可行，可在早期有效清除或殺滅腹腔潛在 FCC，其在胃癌腹膜轉移的預防和治療效果也已經被眾多臨床研究所肯定，在臨床中逐漸得到重視和推廣。但目前胃癌 HIPEC 開展仍缺乏統一標準，不同單位之間在技術參數配置、HIPEC 操作和患者篩選方面存在差異，且在灌注化療藥物選擇、灌注時間、溫度控制等尚無統一規范。近年來，隨著醫療條件的改善和灌注設備的不斷改進，熱灌注的操作更加方便、溫度控制更加精確，其安全性和治療效果進一步得到保障。越來越多的 RCT 研究也將會為 HIPEC 在胃癌中的應用提供更多的臨床證據支撐和理論指導，HIPEC 在進展期胃癌中臨床應用前景廣闊，有望作為胃癌綜合治療的常規組成部分之一。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡建昆負責文章設計、構思和修改；劉凱負責文獻收集和文章撰寫。