引用本文： 李國立. 胃癌外科治療的歷程與動靜脈結合的術前化療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(8): 927-930. doi: 10.7507/1007-9424.202007045 復制
胃癌在我國的發病率較高，目前在我國惡性腫瘤的發病率中居第 2 位，死亡率居第 3 位[1]，我國每年新發胃癌的病例數約占全球發病總數的 45%。根據中國胃腸腫瘤外科聯盟的統計數據，2014–2018 年期間全國 30 個省市的 103 家胃腸外科中心共收治胃癌 165 742 例，其中早期胃癌占 20.03%，局部進展期胃癌占 70.59%，晚期者占 9.38%。該統計結果為外科收治的病例，尚未將直接接受藥物治療的晚期胃癌計算在內，同時在全國各基層醫院進展期胃癌病例所占比例會更高，因此在我國進展期胃癌仍占絕大多數。怎樣提高進展期胃癌的療效是我們臨床上最該重視、不能回避的問題，以手術為主的綜合治療愈顯重要。
1 進展期胃癌的外科治療
手術是治療胃癌最基本的方法，1877 年 8 月維也納著名外科醫生 Billroth 派其助手 Miculicz 等去英國學習先進的抗菌技術，同時帶領另一部分助手進行胃切除的動物實驗。在進行了充分準備后于 1881 年 1 月 29 日在氯仿麻醉下為一 43 歲女性患者成功地切除了胃竇癌，開辟了外科手術治療胃癌的先河，但 4 個月后患者即死亡，尸檢發現其死因為胃癌局部復發。此后胃切除術就成為當時治療胃癌的主要方法，臨床研究的主要問題是胃切除的安全性與消化道重建的合理性。但在臨床實踐中人們逐漸發現，胃切除術治療胃癌的療效并不理想，因其治療目標只是切除胃癌原發灶，并未對淋巴結轉移這一胃癌常見的轉移方式進行積極的治療，就如 Billroth 的第 1 例胃癌手術一樣極易復發。于是，20 世紀初臨床上就開始探索胃癌的淋巴結清掃，當時西歐的一些外科醫生也獲得了一些初步的、有益的經驗。此時的日本胃癌發病率較高，正迫切地尋求有效治療的方法，于是在接受西歐先進經驗的基礎上，開始深入、細致地研究胃癌根治術，即在足夠胃切除的基礎上進行淋巴結清掃。此時胃癌臨床研究的主要目標就是淋巴結轉移的規律與清掃的范圍及方法，《胃癌處理規約》（以下簡稱《規約》）就是這一探索的理論基礎。《規約》實際上就是建立規則，約束、規范胃癌治療過程中外科、病理等相關人員按照統一規則記錄相應的重要數據，以總結淋巴結轉移規律并探索合理的淋巴結清掃范圍。外科醫生詳細記錄臨床上能夠掌握的胃癌相關數據，如部位、大小、分化程度等特征，并在術后嚴格按照《規約》標記、送檢各組淋巴結，病理醫生則嚴格觀察、報告相關各組淋巴結的轉移情況。兩相對照，獲得了臨床上能掌握的胃癌特征與轉移陽性淋巴結的分布情況。總結大量胃癌手術病例的相關數據，就可以通過臨床上能夠掌握的宏觀資料推斷出轉移陽性淋巴結的分布規律，即淋巴結轉移規律，指導臨床進行合理的淋巴結清掃。《規約》的修訂則是根據臨床實踐中應用的情況及時總結成熟的結果，糾正所存在的錯誤，同時對臨床上發現的新問題作進一步探索，需要探索的問題也揭示著此后胃癌外科的發展目標。所以《規約》既是各種治療方式的重要依據，也是胃癌外科發展的“風向標”，其間蘊含著對未來胃癌外科治療發展方向的認識[2]。
20 世紀 70 年代，日本胃癌普查的體制尚不完善，早期胃癌比例還不高，淋巴結清掃效果顯現，局部進展不甚嚴重的胃癌被有效治療以后，那些難治愈的因素就倍顯突出，包括局部浸潤、轉移嚴重者，及伴有遠處轉移者等。為此，一些極限性手術應運而生，包括把淋巴結清掃到極限的腹主動脈周圍淋巴結清掃術，針對胃后壁癌漿膜浸潤陽性病例潛在的網膜囊內播種灶進行左上腹臟器全切除術等。與此相對應，1985 年的第 11 版《規約》也成為其歷史上最詳細、復雜的版本。其一是細致化，把以往版本中已經確定的部分淋巴結分組進一步分為亞組，以進一步探索淋巴結轉移規律的細節；另一個方面是擴大化，在已標記過 16 組淋巴結的基礎上繼續把與胃癌轉移相關的鄰近臟器所屬淋巴結進行標記，以探索擴大清掃或聯合臟器切除的意義。如胰頭前與胰腺下方的 No.17 和 No.18[3]，與食管及縱隔相關的 No.110、No.111 等[3]，表明胃癌的轉移與手術可能涉及到這些相關區域。《規約》探索的擴大化也表明日本學者們欲竭手術之所能盡圖最佳之效。然而，多年的臨床實踐卻發現，這些擴大手術并未取得最初期望的療效，尤其是有關腹主動脈淋巴結清掃的 JCOG9501 研究[4]等結果出現以后，人們更加明確，手術治療進展期胃癌的效果幾乎達到了極限，手術范圍的無限擴大難以進一步獲取療效的相應提高。因此 2010 年的第 14 版《規約》修訂出現了驚人的變化，規定以轉移淋巴結個數進行臨床分期[5]，與 TNM 分期同步。淋巴結分組僅在個別部位繼續進行細致化探索，以適應日本早期胃癌為主的現狀，探索早期胃癌更合理的手術范圍，降低不必要的創傷。D2 手術為胃癌手術的基本模式，D2 手術以外淋巴結分組的擴大化業已停止或廢棄，表明對胃癌擴大手術范圍的探索已經結束。《規約》所做的以淋巴結轉移規律為主的探索已逐漸接近尾聲，人類為探索胃癌手術的合理模式所作的各種努力已告一段落。
在以進展期胃癌為主的我國，面臨著與日本 20 世紀 70 年代類似的難題，即怎樣治療局部進展嚴重或伴有遠處轉移的胃癌。MAGIC 試驗、FNCLCC 試驗、FLOT 試驗等一系列的臨床研究結果不斷地在提示我們，對于進展期胃癌，以手術為主的綜合治療比單純手術的效果更好。
2 進展期胃癌動靜脈結合的術前化療
胃癌非手術治療的效果尚不理想，在肺癌、結直腸癌等治療領域起著舉足輕重作用的分子靶向藥物、免疫治療等都難以在胃癌治療中發揮同等的、令人滿意的作用[6-7]。胃癌的非手術治療方法中化療的臨床應用時間最久，經驗也最為成熟。因腺癌對化療的敏感性不高，所以提倡聯合用藥。其理論基礎是把不同作用機制或作用于不同細胞增殖周期的藥物相聯合以圖其協同作用，且毒性作用不能互相疊加，實質上是將化療藥物的種類進行優化組合以提高療效。在當年，盡管療效仍有限，卻明顯優于單藥治療，所以當今臨床上胃癌的常用化療方案多為聯合用藥。化療藥物大致可以分為時間依賴性與濃度依賴性藥物，前者對腫瘤的療效與藥物作用時間有關，作用時間越久越好，與濃度提高的關系不大，適合靜脈緩慢滴注或口服；后者則與藥物濃度密切相關，療效隨著濃度的升高而呈對數級增加。“表阿霉素”與“奧沙利鉑”都屬于濃度依賴性藥物，從臨床應用過程中的一些意外情況可以觀察到其劇烈作用：圖 1a 所示為靜脈推注“表阿霉素”時不慎，使部分藥物滲漏于皮下組織，局部高濃度的藥物導致皮下組織壞死；圖 1b 所示為靜脈滴注“奧沙利鉑”時不慎出現類似意外，造成手臂局部嚴重腫脹。這些意外現象都說明濃度依賴性藥物在局部達到較高濃度時，其局部作用相當劇烈，足以使正常組織腫脹或潰爛。但濃度依賴性藥物以靜脈給藥途徑應用于人體時受到極大的限制，藥物在全身呈均勻分布，其濃度帶來的毒副作用不能超過人體敏感臟器的承受限度，如骨髓、腎臟、心臟等。故臨床上只能以靜脈推注或限定給藥時間等方式盡可能地提高其濃度，因而治療部位所能達到的藥物濃度就很有限，其作用難以得到充分發揮。若通過動脈介入的方法將其直接注射到治療所需部位，使其在局部形成高濃度，治療部位也像“表阿霉素”意外地滲漏到皮下可以導致局部潰爛一樣，使其藥理作用得到充分地發揮。動靜脈結合的術前化療的理論基礎就是根據化療藥物的作用特點，靜脈緩慢滴注時間依賴性藥物（或口服卡培他濱、替吉奧等藥物）以維持其作用時間，經動脈局部注射濃度依賴性藥物（奧沙利鉑、表阿霉素等）以提高其局部濃度，通過動、靜脈不同的給藥途徑充分地發揮兩類藥物的藥理作用。實質上是在聯合用藥的基礎上，把給藥途徑進一步優化組合以提高療效。在筆者治療過的病例中，仔細觀察切除的標本確實發現很多局部潰爛嚴重的現象，如圖 1c 所示為胃上部癌，經胃左動脈注射藥物后，給藥范圍內的胃壁潰爛，癌居其中央；圖 1d 所示為胃下部癌，經網膜右動脈注射藥物后，給藥范圍內的胃壁瘢痕化，癌居其中央，而給藥范圍外的胃黏膜卻是正常的。
圖1
示濃度依賴性藥物臨床應用過程中的一些意外情況及動靜脈結合術前化療的效果
a：表阿霉素滲漏致皮下組織潰爛（白箭）；b：奧沙利鉑滲漏導致右前臂腫脹；c：經胃左動脈注藥后，給藥范圍內組織潰爛；d：經胃網膜右動脈注藥后，給藥范圍內的胃壁瘢痕化
筆者自 2002 年 12 月開始在臨床上探索動靜脈結合的術前化療方法，2005 年初次總結其療效為 78%[8]，而其后的多次臨床總結有效率均在 75%～85% 之間[9-12]，療效高，且較穩定。2016 年總結局部晚期胃癌（T3-4N1-3M0）根治切除率達 75% 左右，術后 1 年和 3 年生存率分別為 84.5% 和 40%，平均生存時間為 30 個月[12]。
3 動靜脈結合術前化療的特點
近年來全身給藥+腹腔化療的“雙通道”模式又引熱議，傳統的靜脈給藥途徑治療胃癌的腹膜播種效果很不理想，于是臨床上不得不改變給藥模式，在全身給藥的前提下重視局部給藥，實施腹腔化療，強化局部治療。傳統給藥途徑治療局部進展期胃癌的療效也不甚理想，只是與腹膜播種相比還有些許療效，臨床上對改變給藥途徑的模式就不像治療腹膜播種那樣迫切，臨床上也未予足夠重視。筆者所在單位的動靜脈結合術前化療除了強化局部治療，還根據藥物的作用特點將給藥途徑優化組合，充分地發揮其作用。而且從解剖學來分析，在經動脈介入方法局部注射給藥后，給藥范圍內的所有原發灶、轉移灶，以及癌栓等亞臨床病灶都會受到高濃度藥物的劇烈作用，此后部分藥物經相應的靜脈系統回流，進入門靜脈，恰是胃癌血行轉移的途徑；也有部分藥物經淋巴途徑回流，又恰是胃癌淋巴轉移的途徑。因此，該方法對伴有 No.16（腹主動脈周圍淋巴結）轉移者，療效也很高。筆者觀察的結果：對 No.16 的有效率為 76.1%，而對原發灶的有效率為 80.4%（P<0.05）[13]。No.16 位于淋巴回流的遠端，距離動脈注藥部位越遠，藥物濃度也遞減，療效也隨之降低，這是局部注射濃度依賴性藥物作用的必然結果。
動靜脈結合術前化療不同于動脈介入灌注化療，后者的臨床應用較早，該方法只注重給藥途徑的改變，并未注意所給藥物的種類與作用機制，早年經常有將時間依賴性藥物也經動脈介入灌注的報道，其作用有限。動靜脈結合術前化療選擇藥物的原則應以傳統途徑化療的 NCCN 或 CSCO 指南為基礎，但因給藥途徑的特點，不一定完全遵從上述指南。就如奧沙利鉑在全身給藥方案中為一線用藥，但在腹腔化療時卻很少選用，因其中的草酸對腹膜刺激性較強。動靜脈結合術前化療很少選用紫杉醇，因局部注射后難控制其過敏反應。在全身給藥方案中不太被重視的“表阿霉素”卻是動脈局部注射的常用藥物，因其引起的局部作用較為劇烈。當今，抗癌藥物快速發展，靜脈滴注 5-Fu 多已被口服“替吉奧”“卡培他濱”等所代替，以什么名稱替代“動靜脈結合術前化療”，既能反映其給藥方法和機理，又能簡明扼要地說明其內涵，尚有待于進一步思考。
4 SVOSA 臨床試驗
為獲得更確切的循證醫學依據，筆者所在科室從 2014 年 9 月開始即進行多中心隨機對照臨床試驗，按當時 AJCC 第 7 版的分期方法，將臨床診斷為ⅢB 和ⅢC 期的局部晚期胃癌患者隨機分為全身給藥組與動靜脈結合給藥組，分別進行術前化療。前者采取臨床上常用的 SOX 方案（靜脈滴注奧沙利鉑 200 mg、第 1 天，口服 S1 2 周、休息 1 周；每3 周為 1 個療程），后者在口服 S1 的前提下，經動脈介入局部注射 EEOX（表阿霉素 30 mg、足葉乙甙 80 mg 和奧沙利鉑 150 mg，每 3 周為 1 個療程），且根據胃癌所在的部位給藥，胃中、上部癌主要經胃左動脈給藥，胃下部癌主要經網膜右動脈給藥。2 組病例均進行 3 個療程的術前化療后再接受 D2 或 D2+手術，術后都以 SOX 方案進行輔助化療 3 個療程以上。比較 2 組病例術前化療的有效率、R0 手術切除率、1 年生存率、2 年生存率等。該臨床試驗主要研究術前化療是以口服 S1 聯合靜脈給藥（SV）好？還是（Or）結合動脈局部給藥（SA）更好？所以命名為 SVOSA 研究。至 2018 年底 SVOSA 研究病例入組已經結束，對療效的總結顯示：SV（全身給藥）組的有效率為 47.9%，與以往文獻報道的以 SOX 方案進行術前化療的效果相仿[14]，說明該研究對化療療效的評價是比較準確的。而用同一評價標準，同步進行評價的 SA（動靜脈結合給藥）組的有效率則為 78.3%，說明動靜脈結合的給藥方法確實使術前化療有效率得到大幅度的提高。該研究的隨訪目標為術后 2 年，隨著研究的深入，期待著動靜脈結合術前化療較高的有效率能夠給局部晚期胃癌患者帶來生存上的獲益，SVOSA 研究將在動靜脈結合給藥的術前化療模式方面得出一個較為完整的結論。
我國胃癌多發，以進展期胃癌為主，目前對進展期胃癌的治療又深陷“困境”：手術治療的效果幾近極限，常規途徑的化療又無絕對理想的化療藥物與方案，因其高度的異質性，分子靶向藥物和免疫治療也很難發揮重要作用。動靜脈結合的術前化療利用現有的化療藥物，在聯合用藥的基礎上將給藥途徑進行優化組合，達到了進一步提高療效的目的，值得臨床重視并進一步探索。
胃癌在我國的發病率較高，目前在我國惡性腫瘤的發病率中居第 2 位，死亡率居第 3 位[1]，我國每年新發胃癌的病例數約占全球發病總數的 45%。根據中國胃腸腫瘤外科聯盟的統計數據，2014–2018 年期間全國 30 個省市的 103 家胃腸外科中心共收治胃癌 165 742 例，其中早期胃癌占 20.03%，局部進展期胃癌占 70.59%，晚期者占 9.38%。該統計結果為外科收治的病例，尚未將直接接受藥物治療的晚期胃癌計算在內，同時在全國各基層醫院進展期胃癌病例所占比例會更高，因此在我國進展期胃癌仍占絕大多數。怎樣提高進展期胃癌的療效是我們臨床上最該重視、不能回避的問題，以手術為主的綜合治療愈顯重要。
1 進展期胃癌的外科治療
手術是治療胃癌最基本的方法，1877 年 8 月維也納著名外科醫生 Billroth 派其助手 Miculicz 等去英國學習先進的抗菌技術，同時帶領另一部分助手進行胃切除的動物實驗。在進行了充分準備后于 1881 年 1 月 29 日在氯仿麻醉下為一 43 歲女性患者成功地切除了胃竇癌，開辟了外科手術治療胃癌的先河，但 4 個月后患者即死亡，尸檢發現其死因為胃癌局部復發。此后胃切除術就成為當時治療胃癌的主要方法，臨床研究的主要問題是胃切除的安全性與消化道重建的合理性。但在臨床實踐中人們逐漸發現，胃切除術治療胃癌的療效并不理想，因其治療目標只是切除胃癌原發灶，并未對淋巴結轉移這一胃癌常見的轉移方式進行積極的治療，就如 Billroth 的第 1 例胃癌手術一樣極易復發。于是，20 世紀初臨床上就開始探索胃癌的淋巴結清掃，當時西歐的一些外科醫生也獲得了一些初步的、有益的經驗。此時的日本胃癌發病率較高，正迫切地尋求有效治療的方法，于是在接受西歐先進經驗的基礎上，開始深入、細致地研究胃癌根治術，即在足夠胃切除的基礎上進行淋巴結清掃。此時胃癌臨床研究的主要目標就是淋巴結轉移的規律與清掃的范圍及方法，《胃癌處理規約》（以下簡稱《規約》）就是這一探索的理論基礎。《規約》實際上就是建立規則，約束、規范胃癌治療過程中外科、病理等相關人員按照統一規則記錄相應的重要數據，以總結淋巴結轉移規律并探索合理的淋巴結清掃范圍。外科醫生詳細記錄臨床上能夠掌握的胃癌相關數據，如部位、大小、分化程度等特征，并在術后嚴格按照《規約》標記、送檢各組淋巴結，病理醫生則嚴格觀察、報告相關各組淋巴結的轉移情況。兩相對照，獲得了臨床上能掌握的胃癌特征與轉移陽性淋巴結的分布情況。總結大量胃癌手術病例的相關數據，就可以通過臨床上能夠掌握的宏觀資料推斷出轉移陽性淋巴結的分布規律，即淋巴結轉移規律，指導臨床進行合理的淋巴結清掃。《規約》的修訂則是根據臨床實踐中應用的情況及時總結成熟的結果，糾正所存在的錯誤，同時對臨床上發現的新問題作進一步探索，需要探索的問題也揭示著此后胃癌外科的發展目標。所以《規約》既是各種治療方式的重要依據，也是胃癌外科發展的“風向標”，其間蘊含著對未來胃癌外科治療發展方向的認識[2]。
20 世紀 70 年代，日本胃癌普查的體制尚不完善，早期胃癌比例還不高，淋巴結清掃效果顯現，局部進展不甚嚴重的胃癌被有效治療以后，那些難治愈的因素就倍顯突出，包括局部浸潤、轉移嚴重者，及伴有遠處轉移者等。為此，一些極限性手術應運而生，包括把淋巴結清掃到極限的腹主動脈周圍淋巴結清掃術，針對胃后壁癌漿膜浸潤陽性病例潛在的網膜囊內播種灶進行左上腹臟器全切除術等。與此相對應，1985 年的第 11 版《規約》也成為其歷史上最詳細、復雜的版本。其一是細致化，把以往版本中已經確定的部分淋巴結分組進一步分為亞組，以進一步探索淋巴結轉移規律的細節；另一個方面是擴大化，在已標記過 16 組淋巴結的基礎上繼續把與胃癌轉移相關的鄰近臟器所屬淋巴結進行標記，以探索擴大清掃或聯合臟器切除的意義。如胰頭前與胰腺下方的 No.17 和 No.18[3]，與食管及縱隔相關的 No.110、No.111 等[3]，表明胃癌的轉移與手術可能涉及到這些相關區域。《規約》探索的擴大化也表明日本學者們欲竭手術之所能盡圖最佳之效。然而，多年的臨床實踐卻發現，這些擴大手術并未取得最初期望的療效，尤其是有關腹主動脈淋巴結清掃的 JCOG9501 研究[4]等結果出現以后，人們更加明確，手術治療進展期胃癌的效果幾乎達到了極限，手術范圍的無限擴大難以進一步獲取療效的相應提高。因此 2010 年的第 14 版《規約》修訂出現了驚人的變化，規定以轉移淋巴結個數進行臨床分期[5]，與 TNM 分期同步。淋巴結分組僅在個別部位繼續進行細致化探索，以適應日本早期胃癌為主的現狀，探索早期胃癌更合理的手術范圍，降低不必要的創傷。D2 手術為胃癌手術的基本模式，D2 手術以外淋巴結分組的擴大化業已停止或廢棄，表明對胃癌擴大手術范圍的探索已經結束。《規約》所做的以淋巴結轉移規律為主的探索已逐漸接近尾聲，人類為探索胃癌手術的合理模式所作的各種努力已告一段落。
在以進展期胃癌為主的我國，面臨著與日本 20 世紀 70 年代類似的難題，即怎樣治療局部進展嚴重或伴有遠處轉移的胃癌。MAGIC 試驗、FNCLCC 試驗、FLOT 試驗等一系列的臨床研究結果不斷地在提示我們，對于進展期胃癌，以手術為主的綜合治療比單純手術的效果更好。
2 進展期胃癌動靜脈結合的術前化療
胃癌非手術治療的效果尚不理想，在肺癌、結直腸癌等治療領域起著舉足輕重作用的分子靶向藥物、免疫治療等都難以在胃癌治療中發揮同等的、令人滿意的作用[6-7]。胃癌的非手術治療方法中化療的臨床應用時間最久，經驗也最為成熟。因腺癌對化療的敏感性不高，所以提倡聯合用藥。其理論基礎是把不同作用機制或作用于不同細胞增殖周期的藥物相聯合以圖其協同作用，且毒性作用不能互相疊加，實質上是將化療藥物的種類進行優化組合以提高療效。在當年，盡管療效仍有限，卻明顯優于單藥治療，所以當今臨床上胃癌的常用化療方案多為聯合用藥。化療藥物大致可以分為時間依賴性與濃度依賴性藥物，前者對腫瘤的療效與藥物作用時間有關，作用時間越久越好，與濃度提高的關系不大，適合靜脈緩慢滴注或口服；后者則與藥物濃度密切相關，療效隨著濃度的升高而呈對數級增加。“表阿霉素”與“奧沙利鉑”都屬于濃度依賴性藥物，從臨床應用過程中的一些意外情況可以觀察到其劇烈作用：圖 1a 所示為靜脈推注“表阿霉素”時不慎，使部分藥物滲漏于皮下組織，局部高濃度的藥物導致皮下組織壞死；圖 1b 所示為靜脈滴注“奧沙利鉑”時不慎出現類似意外，造成手臂局部嚴重腫脹。這些意外現象都說明濃度依賴性藥物在局部達到較高濃度時，其局部作用相當劇烈，足以使正常組織腫脹或潰爛。但濃度依賴性藥物以靜脈給藥途徑應用于人體時受到極大的限制，藥物在全身呈均勻分布，其濃度帶來的毒副作用不能超過人體敏感臟器的承受限度，如骨髓、腎臟、心臟等。故臨床上只能以靜脈推注或限定給藥時間等方式盡可能地提高其濃度，因而治療部位所能達到的藥物濃度就很有限，其作用難以得到充分發揮。若通過動脈介入的方法將其直接注射到治療所需部位，使其在局部形成高濃度，治療部位也像“表阿霉素”意外地滲漏到皮下可以導致局部潰爛一樣，使其藥理作用得到充分地發揮。動靜脈結合的術前化療的理論基礎就是根據化療藥物的作用特點，靜脈緩慢滴注時間依賴性藥物（或口服卡培他濱、替吉奧等藥物）以維持其作用時間，經動脈局部注射濃度依賴性藥物（奧沙利鉑、表阿霉素等）以提高其局部濃度，通過動、靜脈不同的給藥途徑充分地發揮兩類藥物的藥理作用。實質上是在聯合用藥的基礎上，把給藥途徑進一步優化組合以提高療效。在筆者治療過的病例中，仔細觀察切除的標本確實發現很多局部潰爛嚴重的現象，如圖 1c 所示為胃上部癌，經胃左動脈注射藥物后，給藥范圍內的胃壁潰爛，癌居其中央；圖 1d 所示為胃下部癌，經網膜右動脈注射藥物后，給藥范圍內的胃壁瘢痕化，癌居其中央，而給藥范圍外的胃黏膜卻是正常的。
圖1
示濃度依賴性藥物臨床應用過程中的一些意外情況及動靜脈結合術前化療的效果
a：表阿霉素滲漏致皮下組織潰爛（白箭）；b：奧沙利鉑滲漏導致右前臂腫脹；c：經胃左動脈注藥后，給藥范圍內組織潰爛；d：經胃網膜右動脈注藥后，給藥范圍內的胃壁瘢痕化
筆者自 2002 年 12 月開始在臨床上探索動靜脈結合的術前化療方法，2005 年初次總結其療效為 78%[8]，而其后的多次臨床總結有效率均在 75%～85% 之間[9-12]，療效高，且較穩定。2016 年總結局部晚期胃癌（T3-4N1-3M0）根治切除率達 75% 左右，術后 1 年和 3 年生存率分別為 84.5% 和 40%，平均生存時間為 30 個月[12]。
3 動靜脈結合術前化療的特點
近年來全身給藥+腹腔化療的“雙通道”模式又引熱議，傳統的靜脈給藥途徑治療胃癌的腹膜播種效果很不理想，于是臨床上不得不改變給藥模式，在全身給藥的前提下重視局部給藥，實施腹腔化療，強化局部治療。傳統給藥途徑治療局部進展期胃癌的療效也不甚理想，只是與腹膜播種相比還有些許療效，臨床上對改變給藥途徑的模式就不像治療腹膜播種那樣迫切，臨床上也未予足夠重視。筆者所在單位的動靜脈結合術前化療除了強化局部治療，還根據藥物的作用特點將給藥途徑優化組合，充分地發揮其作用。而且從解剖學來分析，在經動脈介入方法局部注射給藥后，給藥范圍內的所有原發灶、轉移灶，以及癌栓等亞臨床病灶都會受到高濃度藥物的劇烈作用，此后部分藥物經相應的靜脈系統回流，進入門靜脈，恰是胃癌血行轉移的途徑；也有部分藥物經淋巴途徑回流，又恰是胃癌淋巴轉移的途徑。因此，該方法對伴有 No.16（腹主動脈周圍淋巴結）轉移者，療效也很高。筆者觀察的結果：對 No.16 的有效率為 76.1%，而對原發灶的有效率為 80.4%（P<0.05）[13]。No.16 位于淋巴回流的遠端，距離動脈注藥部位越遠，藥物濃度也遞減，療效也隨之降低，這是局部注射濃度依賴性藥物作用的必然結果。
動靜脈結合術前化療不同于動脈介入灌注化療，后者的臨床應用較早，該方法只注重給藥途徑的改變，并未注意所給藥物的種類與作用機制，早年經常有將時間依賴性藥物也經動脈介入灌注的報道，其作用有限。動靜脈結合術前化療選擇藥物的原則應以傳統途徑化療的 NCCN 或 CSCO 指南為基礎，但因給藥途徑的特點，不一定完全遵從上述指南。就如奧沙利鉑在全身給藥方案中為一線用藥，但在腹腔化療時卻很少選用，因其中的草酸對腹膜刺激性較強。動靜脈結合術前化療很少選用紫杉醇，因局部注射后難控制其過敏反應。在全身給藥方案中不太被重視的“表阿霉素”卻是動脈局部注射的常用藥物，因其引起的局部作用較為劇烈。當今，抗癌藥物快速發展，靜脈滴注 5-Fu 多已被口服“替吉奧”“卡培他濱”等所代替，以什么名稱替代“動靜脈結合術前化療”，既能反映其給藥方法和機理，又能簡明扼要地說明其內涵，尚有待于進一步思考。
4 SVOSA 臨床試驗
為獲得更確切的循證醫學依據，筆者所在科室從 2014 年 9 月開始即進行多中心隨機對照臨床試驗，按當時 AJCC 第 7 版的分期方法，將臨床診斷為ⅢB 和ⅢC 期的局部晚期胃癌患者隨機分為全身給藥組與動靜脈結合給藥組，分別進行術前化療。前者采取臨床上常用的 SOX 方案（靜脈滴注奧沙利鉑 200 mg、第 1 天，口服 S1 2 周、休息 1 周；每3 周為 1 個療程），后者在口服 S1 的前提下，經動脈介入局部注射 EEOX（表阿霉素 30 mg、足葉乙甙 80 mg 和奧沙利鉑 150 mg，每 3 周為 1 個療程），且根據胃癌所在的部位給藥，胃中、上部癌主要經胃左動脈給藥，胃下部癌主要經網膜右動脈給藥。2 組病例均進行 3 個療程的術前化療后再接受 D2 或 D2+手術，術后都以 SOX 方案進行輔助化療 3 個療程以上。比較 2 組病例術前化療的有效率、R0 手術切除率、1 年生存率、2 年生存率等。該臨床試驗主要研究術前化療是以口服 S1 聯合靜脈給藥（SV）好？還是（Or）結合動脈局部給藥（SA）更好？所以命名為 SVOSA 研究。至 2018 年底 SVOSA 研究病例入組已經結束，對療效的總結顯示：SV（全身給藥）組的有效率為 47.9%，與以往文獻報道的以 SOX 方案進行術前化療的效果相仿[14]，說明該研究對化療療效的評價是比較準確的。而用同一評價標準，同步進行評價的 SA（動靜脈結合給藥）組的有效率則為 78.3%，說明動靜脈結合的給藥方法確實使術前化療有效率得到大幅度的提高。該研究的隨訪目標為術后 2 年，隨著研究的深入，期待著動靜脈結合術前化療較高的有效率能夠給局部晚期胃癌患者帶來生存上的獲益，SVOSA 研究將在動靜脈結合給藥的術前化療模式方面得出一個較為完整的結論。
我國胃癌多發，以進展期胃癌為主，目前對進展期胃癌的治療又深陷“困境”：手術治療的效果幾近極限，常規途徑的化療又無絕對理想的化療藥物與方案，因其高度的異質性，分子靶向藥物和免疫治療也很難發揮重要作用。動靜脈結合的術前化療利用現有的化療藥物，在聯合用藥的基礎上將給藥途徑進行優化組合，達到了進一步提高療效的目的，值得臨床重視并進一步探索。
