引用本文： 王立英, 雷建勇, 王藝超, 李志輝. 甲狀腺內胸腺癌伴頸側區淋巴結轉移2 例 MDT 討論. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(3): 364-368. doi: 10.7507/1007-9424.202007029 復制
甲狀腺內胸腺癌（intrathyroid thymic carcinoma，ITTC）是一種及其罕見的甲狀腺腫瘤[1]，也稱為甲狀腺顯示胸腺樣分化癌（carcinoma showing thymus like differentiation，CASTLE），因其組織學特點與未分化癌和鱗狀細胞癌非常相似，所以術前極易誤診；并且因其發病率低，目前尚無統一的治療方案。筆者所在醫院（以下簡稱我院）自 2019 年 7 月收治 2 例 ITTC 患者，通過多學科團隊（MDT）討論，采用多種診治方式，現將診治經過介紹如下。
1 病例 1
1.1 臨床資料
1.1.1 病史簡介
患者，男，38 歲，因“聲音嘶啞 1+個月”入院。入院前 1+個月患者飲酒后出現聲音嘶啞，無多食易激、多汗怕熱、吞咽、呼吸困難等癥狀。
1.1.2 查體
頸部皮膚無紅腫、破潰，局部無血管曲張，甲狀腺未捫及包塊，頸部未捫及腫大淋巴結，氣管居中，聲音嘶啞。
1.1.3 實驗室檢查
甲狀腺球蛋白 0.12 μg/L，抗甲狀腺球蛋白抗體 344.9 U/mL，抗甲狀腺過氧化物酶抗體 177.3 U/mL。甲狀腺及甲狀旁腺功能、血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、輸血前檢查、癌胚抗原等均無異常。
1.1.4 影像學檢查
① 甲狀腺超聲造影檢查顯示：甲狀腺右葉中下份可見一 2.6 cm×1.5 cm×2.4 cm 大低回聲實性結節，侵及后被膜，右頸Ⅱ～Ⅴ區淋巴結腫大，左頸Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ區淋巴結腫大（圖 1a）。② 頸胸部增強 CT 檢查顯示：甲狀腺右葉占位性病變，與氣管、食管右后壁分界不清，雙側頸部血管間隙多發小淋巴結。雙肺未見明顯異常（圖 1b）。③ 纖維喉鏡檢查見右側聲帶固定不動，左側聲帶運動正常。④ SPECT 全身骨顯像掃描未見骨轉移征象（圖 1c）；全身 PET-CT 未見其他腫瘤病灶，考慮為甲狀腺原發腫瘤。
圖1
示 病例 1 治療前影像學檢查結果
a：術前甲狀腺超聲示右葉中下份可見一低回聲實性結節，侵及后被膜（黑箭）；b：術前頸部 CT 示甲狀腺右葉占位性病變，與氣管及食管右后壁分界不清（黑箭）；c：術前 SPECT 全身骨顯像掃描未見骨轉移征象
1.1.5 病理學檢查
外院穿刺病理學檢查結果提示：甲狀腺組織內癌浸潤；免疫組化結果示：CK5/6（+）、CK7（–）、P63（+）、Ki67（20%）、TG（–）、CgA（–）、Syn（–）、甲狀腺轉錄因子-1 ［TTF-1，（–）］、盒配對基因 8 ［PAX-8，（–）］、CD44V6（+），查見鱗狀細胞癌。我院會診穿刺病理學檢查示：查見腫瘤浸潤，結合外院免疫組化結果（P63+，CK5/6+），提示需要首先考慮鱗狀細胞癌，鑒別診斷包括胸腺腫瘤，若有條件可行 CD5、CD117、CD20、CD3 和 TdT 免疫組化檢測。
1.2 MDT 討論
1.2.1 生物治療醫學科醫生
我院生物治療醫學科馬學磊副教授：根據患者病理結果，目前首先考慮甲狀腺鱗癌，但不能排除胸腺來源腫瘤，甲狀腺鱗癌發病罕見，惡性程度高，中位生存期短，目前尚無 PD-1 使用證據，治療上主要以手術為主，術后可加用化療（紫衫+卡鉑）、放療，嘗試改善患者預后。
1.2.2 頭頸部腫瘤科醫生
我院頭頸部腫瘤科羅勇副教授：根據患者癥狀、體征及病理結果，目前考慮鱗狀細胞癌，由于甲狀腺組織中無鱗狀細胞，所以甲狀腺組織中鱗狀細胞的來源尚不確定，有學者認為其可能來源于胚胎殘留（甲狀舌管、胸腺上皮和支氣管體），或者源于甲狀腺細胞受外界因素（甲狀腺炎癥、腺瘤、甲狀腺癌）的刺激。鱗狀細胞癌對放療、化療均不敏感，目前有報道稱廣泛切除+后續的局部放療可有效地延長生存時間。術后可行基因檢測，根據檢測結果指導下一步可否行靶向治療。
1.2.3 放射科醫生
我院放射科劉曦嬌教授：患者頸部增強 CT 見甲狀腺右側葉結節，伸入同側氣管食管溝，與椎前肌分界不清，伴右側喉返神經麻痹征象。氣管旁可見腫大淋巴結。腫瘤與周圍氣管、食管及血管分界不清。手術將腫瘤與周圍組織分離難度大，可能損傷周圍氣管、食管和血管，建議外科醫生做好重建準備。
1.2.4 甲狀腺外科醫生
我院甲狀腺外科李志輝教授：患者目前初步診斷為甲狀腺鱗狀細胞癌，具體病理類型需待術后病理結果。根據影像學檢查顯示，腫瘤與周圍氣管、食管、血管及肌肉分界不清，并且患者出現右側喉返神經麻痹現象。胸部 CT 及全身骨顯像未見遠處轉移及其他腫瘤病灶。目前手術是最佳治療方式，擬行“甲狀腺全切+雙側中央區淋巴結清掃+雙頸側區功能性淋巴結清掃+術中喉返神經探查監測術+必要時行氣管、食管或血管重建修補術”，術中準備切緣冰凍活檢，以保證腫瘤全部切除。根據術后詳細病理結果制定下一步治療方案。
1.3 圍手術期處理
術前評估：胸部 CT、心電圖、甲狀腺功能、甲狀旁腺功能、肝腎功能、電解質、凝血功能、腫瘤標志物等均未見異常，無手術禁忌，可行手術治療。術前合血，備懸浮紅細胞 4 U 待用；術晨禁食、水，術前 0.5 h 及術中 3 h 予以抗生素預防感染；麻醉后置尿管。術后予持續心電監護、吸氧、補液、預防感染等治療；密切觀察患者生命體征、引流液顏色和引流量，及時復查血常規、肝功能、電解質、甲狀旁腺功能等實驗室指標。
1.4 治療情況及結果
入院后第 11 天患者在全麻下行手術治療。患者取平臥位，全麻成功后消毒鋪巾，取胸骨切跡上方頸前弧形切口，行 “甲狀腺全切+雙側中央區淋巴結清掃+雙頸側區功能性淋巴結清掃+食管壁修補術+術中喉返神經探查監測術” 。術中見：甲狀腺右葉下份查見大小約 2.5 cm×2.3 cm×1.8 cm 包塊，質硬，邊界不清楚、形態不規則，侵犯并包繞右側喉返神經（從甲狀腺下極至入喉處約 5 cm）及侵及食管右側壁，喉前、氣管前及雙側中央區見 13 枚腫大淋巴結，直徑約 0.5～1.0 cm，雙頸Ⅱ～Ⅵ區可見 46 枚腫大淋巴結，部分質硬，直徑約 0.5～2.0 cm。右上甲狀旁腺、右下甲狀旁腺及左上甲狀旁腺 均為 A1 型，血供良好，予以原位保留。術中留置 1 根血漿引流管，順利結束手術。術后第 1 天復查甲狀旁腺功能良好：PTH 0.58 pmol/L，血鈣（CA）1.97 mmol/L。術后第 5 天拔除頸部血漿引流管后出院，聲嘶較入院前無改變，無口周麻木，四肢抽搐等不適。術后第 8 天出現手術切口感染，給予更換敷料及抗感染治療 7 d，傷口愈合良好。
1.5 病理診斷
術后病理學檢查結果示：甲狀腺右葉惡性腫瘤，淋巴結： “右 3aLN” （1/9）、 “右 5bLN” （1/2）、 “6a+6bLN” （1/7）及右甲狀腺旁查見淋巴結（2/4），且均見腫瘤轉移。免疫組化示：腫瘤細胞呈 PCK（+）、CK5/6（+）、P63（+）、CD5（+）、CD117（+）、P16（灶+）、CD20（–）、CD3（-）、TTF-1（–）、PAX-8（–）、EBER1/2-ISH（–），支持 ITTC 診斷。
1.6 隨訪情況
患者最終診斷為 ITTC。因患者為吉林省人士，出院后回吉林當地醫院進行后續治療，筆者所在科室通過電話隨訪。術后第 84 天開始于外院行放療，至今完成放療 28 次（具體方案不詳）。近期復查頸部彩超未見復發征象，目前患者未訴特殊不適，已生存 185 d。
2 病例 2
2.1 臨床資料
2.1.1 病史簡介
患者，男，75 歲，因“發現右頸部包塊 9+個月，ITTC 放療后 7 個月”入院。現入院評估是否可行手術治療。
2.1.2 查體
右頸部皮膚可見色素沉著伴部分色素缺失，局部無血管曲張，無皮膚破潰。右頸部捫及約 6 cm×5 cm 大包塊，質硬，邊界不清，與周圍組織粘連，活動度差。頸部未捫及腫大淋巴結，氣管稍左偏，聲音嘶啞。
2.1.3 實驗室檢查
甲狀腺球蛋白 9.79 μg/L，抗甲狀腺球蛋白抗體 12.69 U/mL，抗甲狀腺過氧化物酶抗體 33.14 U/mL。甲狀腺功能、甲狀旁腺功能、血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、輸血前檢查、癌胚抗原等均無異常。
2.1.4 影像學檢查
① 甲狀腺超聲造影檢查：右側葉及峽部查見一約 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm 結節，右側頸部（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區）查見數個腫大淋巴結，最大約 1.2 cm×1.0 cm×1.8 cm。② 頸部增強 CT：甲狀腺右葉及峽部區可一長徑約 4.6 cm 的混雜密度腫塊影，其內前方見一大小約 2.0 cm×1.4 cm 稍低密度結節，增強呈混雜強化，腫塊穿破包膜，包埋右側頸總動脈，與氣管、食管、甲狀軟骨等鄰近結構分界不清，累及喉部右側壁，右側聲帶增厚、隆起，聲門處喉腔變窄，右側梨狀隱窩受累。腫塊下緣伸入上縱隔內。右側頸動脈鞘周圍及上縱隔多個腫大淋巴結。③ 喉鏡檢查顯示：右側聲帶固定不動，左側聲帶運動正常。
2.1.5 病理結果
甲狀腺右葉細針穿刺細胞學檢查示：查見少量低分化癌；免疫組化結果：異形上皮團巢表達 PCK（+）、P63（+）、CK5/6（+）、CK19（+）、CD117（+）、CD5（+）、TdT（–）、TG（–）、CgA（–）、Syn（散在少量+）、TTF-1（–）、CEA（–）、Ki-67（MiB-1，+，約占 55%）、EBER1/2-ISH（–）。結合免疫組化表型提示為 ITTC。
2.2 MDT 討論
2.2.1 放射科醫生
我院放射科劉曦嬌教授：患者放療后，甲狀腺腫塊及淋巴結縮小，但占位仍明顯，腫塊與食管和氣管關系密切，頭臂干疑有侵犯。腫瘤侵犯范圍廣，完整切除腫瘤難度較大。
2.2.2 血管外科醫生
我院血管外科熊飛副教授：患者腫塊侵及血管，可能需行人工血管置換；患者腫瘤與頭臂干及主動脈弓關系密切，手術范圍大，風險高，術后并發癥及人工血管感染風險高；包塊似與食管及咽后壁關系密切，需要向家屬交代手術相關風險。
2.2.3 頭頸部腫瘤科醫生
我院頭頸部腫瘤科李梅教授：患者目前診斷明確，之前對放化療敏感，但進一步放化療是否敏感尚不確定，若患者不行手術治療，可考慮繼續進行放化療。
2.2.4 耳鼻喉頭頸外科醫生
我院耳鼻喉頭頸外科陳飛教授：患者再次行放化療效果可能不佳，但目前腫瘤侵犯血管，需行血管置換，后續并發癥多，患者術后若因手術創面大，可能需行轉皮瓣手術。
2.2.5 甲狀腺外科醫生
我院甲狀腺外科李志輝教授：患者目前診斷明確，存在手術指征，但手術難度極大，需詳細評估手術風險及獲益。向患者及患者家屬詳細交代圍手術期風險，綜合多科會診意見，目前完整切除包塊難度大，若患者及家屬能夠接受手術風險，則考慮按計劃實施手術。
2.3 治療流程
入院前 9+個月患者發現右頸部包塊，大小約 10 cm×10 cm，遂就診于我院，甲狀腺彩超檢查顯示（2019-06-25）：甲狀腺右側葉及峽部查見大小約 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 結節，包塊累及被膜及周圍組織，包裹右側頸總動脈。右側頸部（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 區）可見數個低回聲腫大淋巴結，最大約 4.4 cm×2.5 cm×1.8 cm。頸部血管三維重建增強掃描示（2019-06-26）：腫塊包埋右側頸總動脈，與氣管、食管、甲狀軟骨、帶狀肌等鄰近組織分界不清。穿刺活檢結果為 ITTC，遂自 2019 年 7 月開始于我院腫瘤科接受化療（紫衫醇 2 次），無適型調強放射治療（IMRT）30 次（5 次/周，10 min/次），放療后口服靶向藥物安羅替尼 1 周，因副反應停藥，改口服參一膠囊至今。經放化療后患者頸部腫塊從 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 縮小至 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm，淋巴結從 4.4 cm×2.5 cm×1.8 cm 縮小至 1.2 cm×1.0 cm×1.8 cm（圖 2a-2c）。遂入院行手術評估，經 MDT 討論并與患者家屬溝通后決定暫不手術，繼續行保守治療，待腫瘤進一步縮小后再次評估是否手術治療。
圖2
示病例 2 放化療前后的影像學檢查結果
a：治療前頸部 CT 檢查見甲狀腺有一 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 大腫瘤（白箭）；b：治療后 2 個月頸部 CT 示腫瘤有縮小（白箭）；c：治療后 7 個月頸部 CT 檢查見腫瘤縮小至 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm（白箭）
2.4 隨訪情況
筆者所在科室通過電話隨訪，目前患者飲食、睡眠尚可，繼續行內科保守治療，口服參一膠囊 10 mg、2 次/d，出院 4 個月，尚未進行復查。隨訪至今患者無不適反應，已經生存 390 d。
3 討論與小結
ITTC 是一種極其罕見的甲狀腺腫瘤[1]，也稱為 CASTLE。在亞洲尤其是中國及日本人群中多見，患病男女比例為 1∶1.22，發病年齡為（48.8±12.8）歲 （25～79 歲）[2]，ITTC/CASTLE 的組織多源于異位胸腺組織或鰓囊殘留組織[3]。臨床表現多為逐漸長大的頸部包塊，主要累及甲狀腺下極[4]，多為單側腺葉，可侵及甲狀腺周圍組織，腫塊較大時可出現呼吸困難、吞咽困難等癥狀，有些患者還會表現聲音嘶啞、咳嗽、頸部疼痛等[5]。超聲圖像通常顯示為實性低回聲或極低回聲，邊界不清，內部回聲不均勻，可見多發線樣高回聲，無明顯鈣化及囊變[6-7]。主要病理學特征：腫瘤呈膨脹性生長，腫瘤組織呈分葉狀、島狀排列，間質常有明顯的纖維結締組織分隔，癌細胞巢周圍常可見小淋巴細胞及漿細胞浸潤，細胞呈梭形或卵圓形，細胞界限欠清，泡狀核，染色質細膩，可見核仁[8-10]。甲狀腺細針穿刺活檢（FNAB）對于 ITTC/CASTLE 的正確診斷率僅為 1.5%[11]，確診主要依賴于腫瘤組織的免疫組化檢查[8, 12]。ITTC/CASTLE 因為非起源于甲狀腺組織，所以 TG、TTF1、降鈣素等甲狀腺上皮相關免疫標志物呈陰性。胸腺腫瘤相關標志物 CD5[13]及 CD117 是其最重要的免疫組化標志，CD5 診斷敏感度約為 82.4%，特異度高達 100%[14]。其他免疫組化標志物包括葡萄糖轉運蛋白-1（+），P63（+），KIT（+），P53（+），bcl-2（+），mcl-1（+），S100A9（+），CEA（+），鈣結合蛋白（+），Ki-67（20%）[15-16]。
ITTC/CASTLE 的組織學特征與未分化癌和鱗狀細胞癌相似，所以鑒別起來比較困難。第 1 例患者術前便被診斷為原發性甲狀腺鱗癌（primary squamous carcinoma of thyroid，PSSCT），PSSCT 是一種甲狀腺高度惡性腫瘤，發病率約 0.14%，男女發病比例為 1∶1.4，進展快，預后差，中青年患者的中位生存期僅 14 個月[17]。組織病理學診斷需要有角質或細胞間橋結構的顯微表現[18]，但 FNAC 的確診率不足 1/3[19]，故最終確診同 ITTC 相似，都依賴術后腫瘤組織的免疫組化檢測。PSSCT 與 ITTC/CASTLE 免疫組化最重要的鑒別點就是 PSSCT 不表達 CD5[20]，并且 PSSCT 中 TG 和 TTF 可呈陽性[21]，同時 PAX8[22]、CK7/19 等也有助于 PSSCT 的診斷。
目前對于 ITTC/CASTLE 的主要治療方式為手術完整切除腫瘤[23-24]。Gao 等[11]對 89 例 ITTC/CASTLE 患者進行生存分析發現，中位生存時間為 13 年，5 年和 10 年腫瘤特異生存率（CSS）分別為 90% 和 82%，淋巴結轉移和腺外侵犯是影響患者預后的獨立因素，術后放射治療能夠有效延長患者生存時間，并且推薦所有患者都應該行頸部淋巴結清掃。目前，化療主要應用于局部晚期無法切除或發生遠處轉移的 ITTC/CASTLE 患者。Hanamura 等[25]曾報道 1 例對順鉑、阿霉素、長春新堿和環磷酰胺、卡鉑和紫杉醇反應良好的 ITTC/CASTLE 肺轉移患者。但并不是所有患者都可以從化療中獲益[5]，因此化療在治療中的效應尚不清楚。筆者所報道的第 1 例患者病灶位于甲狀腺右葉下份，并且侵犯甲狀腺周圍組織，伴左右頸側區共 5 枚淋巴結轉移，這些均是不良預后的危險因素，因此術后積極安排放療等后續治療，有助于改善患者預后。第 2 例患者接受了化療、放療及靶向治療的綜合治療，其腫瘤對放療比較敏感，放療后腫瘤和淋巴結均縮小，這可為日后能夠完整切除腫瘤提供機會，同時也為術前新輔助治療提供更多的證據。
術前 MDT 討論不僅加深了對罕見疾病 ITTC 的認識，更重要的是為患者提供了個體化的治療方案并取得較好療效。通過多個學科共同協作，共同治療難治晚期甲狀腺癌，不僅是甲狀腺癌精準治療和規范治療的重要保障，更對于延長甲狀腺癌患者術后生存時間和提高生活質量具有重要意義。
重要聲明
利益沖突聲明：作者聲明本文不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明：王立英負責資料收集并撰寫初稿；雷建勇和王藝超負責文稿的修改；李志輝負責資料和文稿的審核。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的審批 ［批文編號：2020 年審（4）號］。
甲狀腺內胸腺癌（intrathyroid thymic carcinoma，ITTC）是一種及其罕見的甲狀腺腫瘤[1]，也稱為甲狀腺顯示胸腺樣分化癌（carcinoma showing thymus like differentiation，CASTLE），因其組織學特點與未分化癌和鱗狀細胞癌非常相似，所以術前極易誤診；并且因其發病率低，目前尚無統一的治療方案。筆者所在醫院（以下簡稱我院）自 2019 年 7 月收治 2 例 ITTC 患者，通過多學科團隊（MDT）討論，采用多種診治方式，現將診治經過介紹如下。
1 病例 1
1.1 臨床資料
1.1.1 病史簡介
患者，男，38 歲，因“聲音嘶啞 1+個月”入院。入院前 1+個月患者飲酒后出現聲音嘶啞，無多食易激、多汗怕熱、吞咽、呼吸困難等癥狀。
1.1.2 查體
頸部皮膚無紅腫、破潰，局部無血管曲張，甲狀腺未捫及包塊，頸部未捫及腫大淋巴結，氣管居中，聲音嘶啞。
1.1.3 實驗室檢查
甲狀腺球蛋白 0.12 μg/L，抗甲狀腺球蛋白抗體 344.9 U/mL，抗甲狀腺過氧化物酶抗體 177.3 U/mL。甲狀腺及甲狀旁腺功能、血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、輸血前檢查、癌胚抗原等均無異常。
1.1.4 影像學檢查
① 甲狀腺超聲造影檢查顯示：甲狀腺右葉中下份可見一 2.6 cm×1.5 cm×2.4 cm 大低回聲實性結節，侵及后被膜，右頸Ⅱ～Ⅴ區淋巴結腫大，左頸Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ區淋巴結腫大（圖 1a）。② 頸胸部增強 CT 檢查顯示：甲狀腺右葉占位性病變，與氣管、食管右后壁分界不清，雙側頸部血管間隙多發小淋巴結。雙肺未見明顯異常（圖 1b）。③ 纖維喉鏡檢查見右側聲帶固定不動，左側聲帶運動正常。④ SPECT 全身骨顯像掃描未見骨轉移征象（圖 1c）；全身 PET-CT 未見其他腫瘤病灶，考慮為甲狀腺原發腫瘤。
圖1
示 病例 1 治療前影像學檢查結果
a：術前甲狀腺超聲示右葉中下份可見一低回聲實性結節，侵及后被膜（黑箭）；b：術前頸部 CT 示甲狀腺右葉占位性病變，與氣管及食管右后壁分界不清（黑箭）；c：術前 SPECT 全身骨顯像掃描未見骨轉移征象
1.1.5 病理學檢查
外院穿刺病理學檢查結果提示：甲狀腺組織內癌浸潤；免疫組化結果示：CK5/6（+）、CK7（–）、P63（+）、Ki67（20%）、TG（–）、CgA（–）、Syn（–）、甲狀腺轉錄因子-1 ［TTF-1，（–）］、盒配對基因 8 ［PAX-8，（–）］、CD44V6（+），查見鱗狀細胞癌。我院會診穿刺病理學檢查示：查見腫瘤浸潤，結合外院免疫組化結果（P63+，CK5/6+），提示需要首先考慮鱗狀細胞癌，鑒別診斷包括胸腺腫瘤，若有條件可行 CD5、CD117、CD20、CD3 和 TdT 免疫組化檢測。
1.2 MDT 討論
1.2.1 生物治療醫學科醫生
我院生物治療醫學科馬學磊副教授：根據患者病理結果，目前首先考慮甲狀腺鱗癌，但不能排除胸腺來源腫瘤，甲狀腺鱗癌發病罕見，惡性程度高，中位生存期短，目前尚無 PD-1 使用證據，治療上主要以手術為主，術后可加用化療（紫衫+卡鉑）、放療，嘗試改善患者預后。
1.2.2 頭頸部腫瘤科醫生
我院頭頸部腫瘤科羅勇副教授：根據患者癥狀、體征及病理結果，目前考慮鱗狀細胞癌，由于甲狀腺組織中無鱗狀細胞，所以甲狀腺組織中鱗狀細胞的來源尚不確定，有學者認為其可能來源于胚胎殘留（甲狀舌管、胸腺上皮和支氣管體），或者源于甲狀腺細胞受外界因素（甲狀腺炎癥、腺瘤、甲狀腺癌）的刺激。鱗狀細胞癌對放療、化療均不敏感，目前有報道稱廣泛切除+后續的局部放療可有效地延長生存時間。術后可行基因檢測，根據檢測結果指導下一步可否行靶向治療。
1.2.3 放射科醫生
我院放射科劉曦嬌教授：患者頸部增強 CT 見甲狀腺右側葉結節，伸入同側氣管食管溝，與椎前肌分界不清，伴右側喉返神經麻痹征象。氣管旁可見腫大淋巴結。腫瘤與周圍氣管、食管及血管分界不清。手術將腫瘤與周圍組織分離難度大，可能損傷周圍氣管、食管和血管，建議外科醫生做好重建準備。
1.2.4 甲狀腺外科醫生
我院甲狀腺外科李志輝教授：患者目前初步診斷為甲狀腺鱗狀細胞癌，具體病理類型需待術后病理結果。根據影像學檢查顯示，腫瘤與周圍氣管、食管、血管及肌肉分界不清，并且患者出現右側喉返神經麻痹現象。胸部 CT 及全身骨顯像未見遠處轉移及其他腫瘤病灶。目前手術是最佳治療方式，擬行“甲狀腺全切+雙側中央區淋巴結清掃+雙頸側區功能性淋巴結清掃+術中喉返神經探查監測術+必要時行氣管、食管或血管重建修補術”，術中準備切緣冰凍活檢，以保證腫瘤全部切除。根據術后詳細病理結果制定下一步治療方案。
1.3 圍手術期處理
術前評估：胸部 CT、心電圖、甲狀腺功能、甲狀旁腺功能、肝腎功能、電解質、凝血功能、腫瘤標志物等均未見異常，無手術禁忌，可行手術治療。術前合血，備懸浮紅細胞 4 U 待用；術晨禁食、水，術前 0.5 h 及術中 3 h 予以抗生素預防感染；麻醉后置尿管。術后予持續心電監護、吸氧、補液、預防感染等治療；密切觀察患者生命體征、引流液顏色和引流量，及時復查血常規、肝功能、電解質、甲狀旁腺功能等實驗室指標。
1.4 治療情況及結果
入院后第 11 天患者在全麻下行手術治療。患者取平臥位，全麻成功后消毒鋪巾，取胸骨切跡上方頸前弧形切口，行 “甲狀腺全切+雙側中央區淋巴結清掃+雙頸側區功能性淋巴結清掃+食管壁修補術+術中喉返神經探查監測術” 。術中見：甲狀腺右葉下份查見大小約 2.5 cm×2.3 cm×1.8 cm 包塊，質硬，邊界不清楚、形態不規則，侵犯并包繞右側喉返神經（從甲狀腺下極至入喉處約 5 cm）及侵及食管右側壁，喉前、氣管前及雙側中央區見 13 枚腫大淋巴結，直徑約 0.5～1.0 cm，雙頸Ⅱ～Ⅵ區可見 46 枚腫大淋巴結，部分質硬，直徑約 0.5～2.0 cm。右上甲狀旁腺、右下甲狀旁腺及左上甲狀旁腺 均為 A1 型，血供良好，予以原位保留。術中留置 1 根血漿引流管，順利結束手術。術后第 1 天復查甲狀旁腺功能良好：PTH 0.58 pmol/L，血鈣（CA）1.97 mmol/L。術后第 5 天拔除頸部血漿引流管后出院，聲嘶較入院前無改變，無口周麻木，四肢抽搐等不適。術后第 8 天出現手術切口感染，給予更換敷料及抗感染治療 7 d，傷口愈合良好。
1.5 病理診斷
術后病理學檢查結果示：甲狀腺右葉惡性腫瘤，淋巴結： “右 3aLN” （1/9）、 “右 5bLN” （1/2）、 “6a+6bLN” （1/7）及右甲狀腺旁查見淋巴結（2/4），且均見腫瘤轉移。免疫組化示：腫瘤細胞呈 PCK（+）、CK5/6（+）、P63（+）、CD5（+）、CD117（+）、P16（灶+）、CD20（–）、CD3（-）、TTF-1（–）、PAX-8（–）、EBER1/2-ISH（–），支持 ITTC 診斷。
1.6 隨訪情況
患者最終診斷為 ITTC。因患者為吉林省人士，出院后回吉林當地醫院進行后續治療，筆者所在科室通過電話隨訪。術后第 84 天開始于外院行放療，至今完成放療 28 次（具體方案不詳）。近期復查頸部彩超未見復發征象，目前患者未訴特殊不適，已生存 185 d。
2 病例 2
2.1 臨床資料
2.1.1 病史簡介
患者，男，75 歲，因“發現右頸部包塊 9+個月，ITTC 放療后 7 個月”入院。現入院評估是否可行手術治療。
2.1.2 查體
右頸部皮膚可見色素沉著伴部分色素缺失，局部無血管曲張，無皮膚破潰。右頸部捫及約 6 cm×5 cm 大包塊，質硬，邊界不清，與周圍組織粘連，活動度差。頸部未捫及腫大淋巴結，氣管稍左偏，聲音嘶啞。
2.1.3 實驗室檢查
甲狀腺球蛋白 9.79 μg/L，抗甲狀腺球蛋白抗體 12.69 U/mL，抗甲狀腺過氧化物酶抗體 33.14 U/mL。甲狀腺功能、甲狀旁腺功能、血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、輸血前檢查、癌胚抗原等均無異常。
2.1.4 影像學檢查
① 甲狀腺超聲造影檢查：右側葉及峽部查見一約 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm 結節，右側頸部（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區）查見數個腫大淋巴結，最大約 1.2 cm×1.0 cm×1.8 cm。② 頸部增強 CT：甲狀腺右葉及峽部區可一長徑約 4.6 cm 的混雜密度腫塊影，其內前方見一大小約 2.0 cm×1.4 cm 稍低密度結節，增強呈混雜強化，腫塊穿破包膜，包埋右側頸總動脈，與氣管、食管、甲狀軟骨等鄰近結構分界不清，累及喉部右側壁，右側聲帶增厚、隆起，聲門處喉腔變窄，右側梨狀隱窩受累。腫塊下緣伸入上縱隔內。右側頸動脈鞘周圍及上縱隔多個腫大淋巴結。③ 喉鏡檢查顯示：右側聲帶固定不動，左側聲帶運動正常。
2.1.5 病理結果
甲狀腺右葉細針穿刺細胞學檢查示：查見少量低分化癌；免疫組化結果：異形上皮團巢表達 PCK（+）、P63（+）、CK5/6（+）、CK19（+）、CD117（+）、CD5（+）、TdT（–）、TG（–）、CgA（–）、Syn（散在少量+）、TTF-1（–）、CEA（–）、Ki-67（MiB-1，+，約占 55%）、EBER1/2-ISH（–）。結合免疫組化表型提示為 ITTC。
2.2 MDT 討論
2.2.1 放射科醫生
我院放射科劉曦嬌教授：患者放療后，甲狀腺腫塊及淋巴結縮小，但占位仍明顯，腫塊與食管和氣管關系密切，頭臂干疑有侵犯。腫瘤侵犯范圍廣，完整切除腫瘤難度較大。
2.2.2 血管外科醫生
我院血管外科熊飛副教授：患者腫塊侵及血管，可能需行人工血管置換；患者腫瘤與頭臂干及主動脈弓關系密切，手術范圍大，風險高，術后并發癥及人工血管感染風險高；包塊似與食管及咽后壁關系密切，需要向家屬交代手術相關風險。
2.2.3 頭頸部腫瘤科醫生
我院頭頸部腫瘤科李梅教授：患者目前診斷明確，之前對放化療敏感，但進一步放化療是否敏感尚不確定，若患者不行手術治療，可考慮繼續進行放化療。
2.2.4 耳鼻喉頭頸外科醫生
我院耳鼻喉頭頸外科陳飛教授：患者再次行放化療效果可能不佳，但目前腫瘤侵犯血管，需行血管置換，后續并發癥多，患者術后若因手術創面大，可能需行轉皮瓣手術。
2.2.5 甲狀腺外科醫生
我院甲狀腺外科李志輝教授：患者目前診斷明確，存在手術指征，但手術難度極大，需詳細評估手術風險及獲益。向患者及患者家屬詳細交代圍手術期風險，綜合多科會診意見，目前完整切除包塊難度大，若患者及家屬能夠接受手術風險，則考慮按計劃實施手術。
2.3 治療流程
入院前 9+個月患者發現右頸部包塊，大小約 10 cm×10 cm，遂就診于我院，甲狀腺彩超檢查顯示（2019-06-25）：甲狀腺右側葉及峽部查見大小約 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 結節，包塊累及被膜及周圍組織，包裹右側頸總動脈。右側頸部（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 區）可見數個低回聲腫大淋巴結，最大約 4.4 cm×2.5 cm×1.8 cm。頸部血管三維重建增強掃描示（2019-06-26）：腫塊包埋右側頸總動脈，與氣管、食管、甲狀軟骨、帶狀肌等鄰近組織分界不清。穿刺活檢結果為 ITTC，遂自 2019 年 7 月開始于我院腫瘤科接受化療（紫衫醇 2 次），無適型調強放射治療（IMRT）30 次（5 次/周，10 min/次），放療后口服靶向藥物安羅替尼 1 周，因副反應停藥，改口服參一膠囊至今。經放化療后患者頸部腫塊從 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 縮小至 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm，淋巴結從 4.4 cm×2.5 cm×1.8 cm 縮小至 1.2 cm×1.0 cm×1.8 cm（圖 2a-2c）。遂入院行手術評估，經 MDT 討論并與患者家屬溝通后決定暫不手術，繼續行保守治療，待腫瘤進一步縮小后再次評估是否手術治療。
圖2
示病例 2 放化療前后的影像學檢查結果
a：治療前頸部 CT 檢查見甲狀腺有一 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 大腫瘤（白箭）；b：治療后 2 個月頸部 CT 示腫瘤有縮小（白箭）；c：治療后 7 個月頸部 CT 檢查見腫瘤縮小至 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm（白箭）
2.4 隨訪情況
筆者所在科室通過電話隨訪，目前患者飲食、睡眠尚可，繼續行內科保守治療，口服參一膠囊 10 mg、2 次/d，出院 4 個月，尚未進行復查。隨訪至今患者無不適反應，已經生存 390 d。
3 討論與小結
ITTC 是一種極其罕見的甲狀腺腫瘤[1]，也稱為 CASTLE。在亞洲尤其是中國及日本人群中多見，患病男女比例為 1∶1.22，發病年齡為（48.8±12.8）歲 （25～79 歲）[2]，ITTC/CASTLE 的組織多源于異位胸腺組織或鰓囊殘留組織[3]。臨床表現多為逐漸長大的頸部包塊，主要累及甲狀腺下極[4]，多為單側腺葉，可侵及甲狀腺周圍組織，腫塊較大時可出現呼吸困難、吞咽困難等癥狀，有些患者還會表現聲音嘶啞、咳嗽、頸部疼痛等[5]。超聲圖像通常顯示為實性低回聲或極低回聲，邊界不清，內部回聲不均勻，可見多發線樣高回聲，無明顯鈣化及囊變[6-7]。主要病理學特征：腫瘤呈膨脹性生長，腫瘤組織呈分葉狀、島狀排列，間質常有明顯的纖維結締組織分隔，癌細胞巢周圍常可見小淋巴細胞及漿細胞浸潤，細胞呈梭形或卵圓形，細胞界限欠清，泡狀核，染色質細膩，可見核仁[8-10]。甲狀腺細針穿刺活檢（FNAB）對于 ITTC/CASTLE 的正確診斷率僅為 1.5%[11]，確診主要依賴于腫瘤組織的免疫組化檢查[8, 12]。ITTC/CASTLE 因為非起源于甲狀腺組織，所以 TG、TTF1、降鈣素等甲狀腺上皮相關免疫標志物呈陰性。胸腺腫瘤相關標志物 CD5[13]及 CD117 是其最重要的免疫組化標志，CD5 診斷敏感度約為 82.4%，特異度高達 100%[14]。其他免疫組化標志物包括葡萄糖轉運蛋白-1（+），P63（+），KIT（+），P53（+），bcl-2（+），mcl-1（+），S100A9（+），CEA（+），鈣結合蛋白（+），Ki-67（20%）[15-16]。
ITTC/CASTLE 的組織學特征與未分化癌和鱗狀細胞癌相似，所以鑒別起來比較困難。第 1 例患者術前便被診斷為原發性甲狀腺鱗癌（primary squamous carcinoma of thyroid，PSSCT），PSSCT 是一種甲狀腺高度惡性腫瘤，發病率約 0.14%，男女發病比例為 1∶1.4，進展快，預后差，中青年患者的中位生存期僅 14 個月[17]。組織病理學診斷需要有角質或細胞間橋結構的顯微表現[18]，但 FNAC 的確診率不足 1/3[19]，故最終確診同 ITTC 相似，都依賴術后腫瘤組織的免疫組化檢測。PSSCT 與 ITTC/CASTLE 免疫組化最重要的鑒別點就是 PSSCT 不表達 CD5[20]，并且 PSSCT 中 TG 和 TTF 可呈陽性[21]，同時 PAX8[22]、CK7/19 等也有助于 PSSCT 的診斷。
目前對于 ITTC/CASTLE 的主要治療方式為手術完整切除腫瘤[23-24]。Gao 等[11]對 89 例 ITTC/CASTLE 患者進行生存分析發現，中位生存時間為 13 年，5 年和 10 年腫瘤特異生存率（CSS）分別為 90% 和 82%，淋巴結轉移和腺外侵犯是影響患者預后的獨立因素，術后放射治療能夠有效延長患者生存時間，并且推薦所有患者都應該行頸部淋巴結清掃。目前，化療主要應用于局部晚期無法切除或發生遠處轉移的 ITTC/CASTLE 患者。Hanamura 等[25]曾報道 1 例對順鉑、阿霉素、長春新堿和環磷酰胺、卡鉑和紫杉醇反應良好的 ITTC/CASTLE 肺轉移患者。但并不是所有患者都可以從化療中獲益[5]，因此化療在治療中的效應尚不清楚。筆者所報道的第 1 例患者病灶位于甲狀腺右葉下份，并且侵犯甲狀腺周圍組織，伴左右頸側區共 5 枚淋巴結轉移，這些均是不良預后的危險因素，因此術后積極安排放療等后續治療，有助于改善患者預后。第 2 例患者接受了化療、放療及靶向治療的綜合治療，其腫瘤對放療比較敏感，放療后腫瘤和淋巴結均縮小，這可為日后能夠完整切除腫瘤提供機會，同時也為術前新輔助治療提供更多的證據。
術前 MDT 討論不僅加深了對罕見疾病 ITTC 的認識，更重要的是為患者提供了個體化的治療方案并取得較好療效。通過多個學科共同協作，共同治療難治晚期甲狀腺癌，不僅是甲狀腺癌精準治療和規范治療的重要保障，更對于延長甲狀腺癌患者術后生存時間和提高生活質量具有重要意義。
重要聲明
利益沖突聲明：作者聲明本文不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明：王立英負責資料收集并撰寫初稿；雷建勇和王藝超負責文稿的修改；李志輝負責資料和文稿的審核。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的審批 ［批文編號：2020 年審（4）號］。
